GASTRICHIP: D2 reseksjon og hyper intraperitoneal kjemoterapi i lokalavansert magekreft: en randomisert og multisenter fase III study

GASTRICHIP: D2 reseksjon og hyper intraperitoneal kjemoterapi i lokalavansert magekreft: en randomisert og multisenter fase III studie
Abstract
Bakgrunn
I Europa forblir magekreft diagnostisert på avansert stadium (serøse og /eller spredning til lymfeknuter). Til tross for kurativ ledelse kombinerer perioperativ systemisk kjemoterapi og gastrektomi med D1-D2 lymfeknute disseksjon, 5-års overlevelse av T3 og /eller N + pasienter forblir under 30%. Mer enn 50% av tilbakefall er peritoneal og /eller lokoregionalt. Bruken av adjuvant hyper intraperitoneal kjemoterapi som eliminerer frie kreftceller som kan slippes ut i bukhulen under gastrektomi og hindrer peritoneal karsinomatose tilbakefall, ble omfattende evaluert av flere randomiserte studier gjennomført i Asia. To meta-analyse rapportert at adjuvant hyper intraperitoneal kjemoterapi reduserer peritoneal tilbakefall og bedrer total overlevelse betydelig. Som det tidligere ble gjort for evaluering av utvidelsen av lymfeknute disseksjon, virker det veldig viktig å validere på europeiske eller kaukasiske pasienter resultatene observert i studier utført i Asia.
Metoder /design
GASTRICHIP er en prospektiv, åpen, randomisert multisenter fase III klinisk studie med to armer som tar sikte på å evaluere effektene av hyper intraperitoneal kjemoterapi med oksaliplatin på pasienter med magekreft som involverer serosa og /eller spredning til lymfeknuter og /eller med positiv cytologi ved peritoneal vasking, behandlet med perioperativ systemisk kjemoterapi og D1-D2 kurativ gastrektomi. Peroperativt, på slutten av kurativ kirurgi, pasienter vil bli randomisert etter preoperativt skriftlig tillatelse er gitt for deltakelse. Primære endepunktet vil være total overlevelse fra dato for operasjonen til datoen for død eller til slutten av oppfølgings (5 år). Sekundært endepunkt vil være 3- og 5-års gjentakelse overlevelse, åsted for tilbakefall, sykelighet og livskvalitet. En hjelpe studien vil sammenligne forekomsten av positiv peritoneal cytologi pre- og post-gastrektomi i to armer av studien, og vurdere dens innvirkning på 5-års overlevelse. Antall pasienter som skal randomisert ble beregnet til å være 306.
Trial registreringsnummer
EudraCT Nummer: 2012-005748-12, ClinicalTrials.gov identifikator. NCT01882933
nøkkelord
Gastric adenokarsinom hyper intraperitoneal kjemoterapi Oxaliplatin peritoneal karsinomatose Bakgrunn
magen er den fjerde vanligste fordøyelses kreft [1], den andre hovedårsaken til død av kreft i verden [2], og den femte vanligste kreftformen i Europa [3].
Surgery
kirurgi er fortsatt den kurativ behandling av valget for magekreft. Den består av en radikal delsum eller total gastrektomi med D1 eller D2 lymfeknutetoalett. En logisk og rimelig alternativ (ekspert konsensus) er derfor å gjennomføre D1 disseksjon assosiert med pedicle disseksjon (vanlig leverpulsåren, venstre mage arterie og proksimale miltarterien). Denne utvidelsen tilsvarer D2 disseksjon for antrum kreft. Når denne type disseksjon uten splenektomi eller pancreactectomy blir utført i et kreft av kroppen eller det øvre tredjedel av magesekken er det vanligvis betegnet D1.5 disseksjon. Utvide lymfeknute disseksjon fortsatt kontroversielt. To randomiserte studier og en meta-analyse har vist ingen nytte av D2 disseksjon, selv om en betydelig fordel ble observert i en undergruppe av pasienter med lymfeknutemetastase [4-6]. Flere nylig, to godt utformet, éngruppestudier [7, 8] viste at en modifisert form av D2 disseksjon eller D1.5 disseksjon, uten splenektomi eller pancreatectomy (som øker postoperativ morbiditet og mortalitet) har bedre resultater i form for å overleve enn D1 disseksjon, med akseptable nivåer av sykelighet og dødelighet.
Neoadjuvant, adjuvans og perioperative behandlinger
Systemisk perioperativ kjemoterapi er anbefalt for kurativ behandling av magekreft i Europa siden publiseringen av MAGIC [9] og Fédération Française des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) - Fédération Française de Chirurgie Digestive (FFCD) [10] prøvelser. Disse studiene er inkludert 503 og 224 pasientene, ble diagnostisert med et gastrisk adenokarsinom eller adenokarsinom i den cardia behandles med kirurgi knyttet til, eller ikke, med to eller tre preoperative, og tre postoperative sykluser med systemisk kjemoterapi (ECF eller 5-fluorouracil (5-FU ) cisplatin). Den 5-års overlevelse var 36% og 38% henholdsvis i den eksperimentelle armen, sammenlignet med 23% og 24% i kontrollgruppen (kirurgi alene). Den postoperative kjemoterapi var ikke alltid mulig: bare 40% av pasientene fulgt den postoperative behandlingsregime i MAGIC prøving og 50% i FNCLCC-FFCD rettssaken
Adjuvant kjemoterapi-strålebehandling ble vist å være effektiv i en fase III-studie av. MacDonald et al. [11] Dette testet kjemoterapi (Fufa: 5-FU /folinsyre) før og etter cellegift eller strålebehandling (Fufa + 45 Gy) og demonstrert sin effekt i form av median overlevelse (36 vs
27 måneder). To tredjedeler av pasientene inkluderer var på etapper T3 eller T4 og 85% hadde lymfeknutepositiv. Den viktigste kritikken av denne studien er at i 54% av tilfellene lymfeknute disseksjon var D0. For mange eksperter, begrenser dette derfor anvendelsen av adjuvant kjemoterapi-strålebehandling etter reseksjon. Dette chemo-stråling kan betraktes som et alternativ for enkelte pasienter i god allmenn og ernæringsmessige helse med lymfeknute invasjonen har gjennomgått tilstrekkelig lymfeknutetoalett. En retrospektiv studie antydet at å erstatte Fufa med forenklet LV5FU2 (Leucovorin /5-FU) reduserer toksisitet [12]. En annen ikke-randomisert komparativ studie vurderes postoperativ kjemoterapi-strålebehandling for pasienter som har gjennomgått D2 disseksjon av over 85%, og rapporterte en fordel av dette adjuvant behandling for etapper IIIA, IIIB og IV [13]., En fersk meta-analyse av 17 randomiserte studier som inkluderte totalt 3,838 pasienter rapporterte en fordel i form av total overlevelse fra å bruke systemisk postoperativ kjemoterapi 5-FU vs
kirurgi alene [HR 0,83 (95% CI 0,74 til 0,94)] [14].
peritoneal tilbakefall
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP har den høyeste frekvensen av peritoneal tilbakefall av alle fordøyelses kreft. Etter kurativ kirurgi, den viktigste årsaken til mislykket behandling er peritoneal tilbakefall som ifølge litteraturen, forekommer i 40-60% av tilfellene, til tross for omfattende kirurgi inkludert D2 lymfeknute disseksjon [15, 16].
Flere faktorer gunstige peritoneal tilbakefall er identifisert: invasjon av serosa (T3, T4 svulster) [17, 18], påvisning av frie kreftceller i peritoneal vaskevæsken [19, 20], invasjon av lymfeknutene [21], og signetring celler adenokarsinom [22].
Begrunnelsen for hyper intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC)
strykprosent for kurativ kirurgisk behandling for pasienter med magekreft skyldes hovedsakelig peritoneal tilbakefall. Det ville derfor synes hensiktsmessig å tilby forebyggende behandling for å redusere risikoen for peritoneal tilbakefall hos risikopasienter og dermed redusere strykprosent. Den HIPEC teknikken brukes i økende grad i kurativ behandling av primær og fordøyelses peritoneal karsinomatose, i samarbeid med cytoreduserende kirurgi [23-25]. Det anbefales for behandling av pseudomyxoma peritonei og peritoneal mesothelioma [25, 26], og det blir nå vurdert i Frankrike for bruk i kurativ og forebyggende behandling av tykktarms og eggstokkreft karsinomatose i flere fase III studier finansiert av den franske kliniske forskningsprosjekter finansieringsprogram (PHRC): PRODIGE 7 /ACCORD 15/0608 (ClinicalTrials.gov antall NCT00769405, ProphyloCHIP (ClinicalTrials.gov nummer. NCT01226394), CHIPOR (ClinicalTrials.gov antall NCT01376752)
intraperitoneal kjemoterapi har fordelen av å sette intraperitoneal tumor vev (som ved begynnelsen av veksten er små eller ikke-vaskulariserte) og frie kreftceller i direkte kontakt med høye konsentrasjoner av cytotoksiske midler, noe som begrenser den systemiske konsentrasjoner og derved risiko for toksisitet. den cytotoksiske effekten av oppvarming til 42,5 ° C har blitt demonstrert in vitro product: [27], og det har også blitt vist at hypertermi øker effektiviteten av visse molekyler (mitomycin C, cisplatin, oksaliplatin), enten ved å øke deres cytotoksisitet, eller ved å øke deres penetrering inn i tumorvevet [ ,,,0],28, 29].
Resultater for HIPEC brukt som en helbredende og forebyggende behandling for magekreft
for mage karsinomatose, foreningen av komplett cytoreduserende kirurgi (CCS) og HIPEC er den eneste terapeutiske strategi for å oppnå langsiktig overlevelse . En retrospektiv studie av 159 pasienter med mage karsinomatose behandlet med CCS og HIPEC, rapporterte en 5-års overlevelse på 23%. Disse utvidede overlevelse ble oppnådd i strengt utvalgte pasienter med lokal, resectable karsinomatose [30]. En fersk randomisert fase III studien viste fordel for HIPEC (cisplatin og mitomycin C) i forbindelse med CCS. Median overlevelse var 11 måneder i CCS + HIPEC gruppen sammenlignet med 6,5 måneder i gruppen som fikk CCS alene (p = 0,046) [31]. Fordelen med HIPEC var større hos pasienter med synkron karsinomatose.
Flere asiatiske forfattere har rapportert en potensiell nytte av å bruke intraperitoneal kjemoterapi med eller uten hypertermi, som et supplement til kurativ kirurgi, i fravær av karsinomatose [32-34].
Fujimoto et al. [35] rekruttert 141 pasienter og viste at HIPEC betydelig redusert forekomsten av peritoneal tilbakefall (p < 0,001), og økt overlevelse (p = 0,03) med ingen postoperative bivirkninger. Yonemura et al. [36] randomiserte 139 pasienter til 3 våpen: kirurgi alene, kirurgi med HIPEC og intraperitoneal kjemoterapi uten hypertermi. Den 5-års overlevelse var 61% i HIPEC gruppen i motsetning til 43% og 42% i de to andre gruppene. I 2001 Kim og Bae [37] publiserte resultatene av en kontrollert studie på 103 pasienter med magekreft med invasjon av serøse hinnen, som gjennomgikk kirurgisk reseksjon alene eller sammen med HIPEC. Den 5-års overlevelse var signifikant høyere i forsøksgruppen når stadium IV pasienter ble ekskludert (p = 0,0379). De vanligste typene av tilbakefall var lokoregionalt i HIPEC gruppen og peritoneal i kontrollgruppen. Yan et al. [38] publisert en meta-analyse som viste også at bruk HIPEC som en adjuvant behandling vesentlig forbedret overlevelse hos pasienter med magekreft (HR = 0,60, KI 95% = 0,43 til 0,83; p = 0,002). Denne meta-analysen antydet at intraperitoneal kjemoterapi levert intraoperativt med hypertermi var en mer effektiv tilnærming enn den forsinkede regime. Flere nylig, en annen meta-analyse viste også den potensielle nytten av å bruke HIPEC for pasienter med avansert magekreft i en adjuvant [39]. Fordelen med å bruke HIPEC som en adjuvant behandling for avansert magekreft har blitt rapportert i flere randomiserte studier og en meta-analyse [38]. Men disse studiene inkluderte pasienter som var nesten utelukkende av asiatisk opprinnelse. Det har blitt formelt vist at asiatiske og kaukasiske mage kreft skiller seg i form av epidemiologi, diagnostikk, behandling og prognose. På temaet lymfeknute disseksjon for eksempel, har flere randomiserte studier i Asia og Japan validert D2 disseksjon. I Europa ble to randomiserte studier utført for å vurdere nytten av D2 disseksjon og konklusjonene fra disse studiene avviker fra de asiatiske studier [8, 40].
Gitt at kurativ behandling svikt i vestlige land er hovedsakelig på grunn av peritoneal gjentakelse og at en meta-analyse består nesten utelukkende av asiatiske studier antyder fordel for HIPEC som en adjuvant behandling, vil en europeisk studie på en kaukasiske befolkningen ser ut til å være berettiget.
Metoder /design
Protocol oversikt
GASTRICHIP er en prospektiv, åpen, randomisert multisenter fase III klinisk studie forsøkte å evaluere effektene av HIPEC med oksaliplatin på pasienter med magekreft som involverer serosa og /eller spredning til lymfeknuter og /eller med positiv cytologi ved peritoneal vasking, behandlet av D1-D2 kurativ gastrektomi (Figur 1 - Flytskjema studien). Pasientene vil bli randomisert i et 1: 1 forhold til: Arm A: kurativ gastrektomi med D1-D2 lymfeknute disseksjon + HIPEC med oksaliplatin versus Arm B: kurativ gastrektomi med D1-D2 lymfeknute disseksjon uten HIPEC. Figur 1 GASTRICHIP studie flytskjema.
Tiltak utfall og vurderinger
Primær utfallet
Total overlevelse vil bli målt fra datoen for operasjonen til datoen for død eller til slutten av oppfølgings (5 år).
Sekundære utfall
Effekt (3 år og 5 års tilbakefall-fri overlevelse) og lokalisering av tilbakefall, sykelighet og livskvalitet On Main inklusjonskriteriene
Pasienter 18 <.; alder ≤ 75 år gammel med Karnofsky indeks ≥ 70% med histologisk dokumentert resectable T3 eller T4 adenokarsinom i ventrikkel som en kurativ gastrektomi er planlagt, med invasjonen i serosa og /eller lymfeknutemetastase (bestemt ut fra data innhentet av endoskopisk ultralyd og brystet, buk og bekken computertomografi (CT) scan) og /eller positiv peritoneal cytologi (samplet under preoperativ laparoskopi) og /eller perforert adenokarsinom i ventrikkel og /eller Siewert III adenokarsinom i Cardia som en gastrektomi med eksklusive mage laparotomi er planlagt [41 . Eksklusjonskriterier kriterier~~POS=HEADCOMP]
følgende kriterier vil utelukke pasienter: tidligere ondartede svulster med påviselige tegn til tilbakefall, mage stubbe adenokarsinom, tilstedeværelse av komorbiditet, særlig alvorlige kroniske sykdommer eller organsvikt, graviditet eller amming, kontraindikasjon til noe narkotika finnes i kjemoterapi, livstruende toksisitet før operasjonen, fjernmetastaser (lever, lunge. eggstokkene, etc.), tumorinfiltrasjon av hodet eller kroppen i bukspyttkjertelen, pasienter som et adenokarsinom i Cardia Siewert I eller II, eksistensen av eventuelle makroskopiske peritoneal implantater, pasienter med klinisk signifikant ascites (> 500 cc) Selv om cytologi er negativ for kreftceller, i fravær av andre ikke-maligne årsakene til ascites.
Slump
på tidspunktet for gastrektomi, dersom pasienten har gitt informert, skriftlig samtykke og oppfyller inklusjonskriteriene, vil han være peroperativt randomisert ved hjelp av en interaktiv Web respons system. Randomisering vil bli balansert og stratifisert ved å undersøke center; på grunn av senterets innflytelse i de fleste studier som evaluerte HIPEC, og ved tilstedeværelse eller fravær av signetring celler, basert på resultatene av de preoperative biopsier grunn av den nylige demonstrasjon av dens spesielle prognose og dens relative chemoresistance.
behandlinger
Perioperativ behandling
Alle validerte perioperative behandlinger av magekreft vil bli autorisert. For pasienter som får neoadjuvant kjemoterapi, vil kirurgi være planlagt 2 til 4 uker etter siste løpet av systemisk kjemoterapi.
Pre- og post-kirurgi kjemoterapi administreres til en pasient må være den samme, bortsett fra i tilfelle av toksisitet, eller progresjon.
Pre-terapeutisk arbeid opp
Pasienter kvalifisert for studiet vil bli sett i klinikker etter utforskende laparoskopi å sjekke inklusjons- og eksklusjonskriterier. Pasienten vil bli pålagt å gi skriftlig informert samtykke til å delta i denne kliniske studien før noen ikke rutinemessig screening tester eller evalueringer er gjennomført. Pasienter kvalifisert for studiet vil bli sett i klinikker etter utforskende laparoskopi å sjekke inklusjons- og eksklusjonskriterier. Følgende vurderinger skal utføres: Performance Status, øvre tarmendoskopi, endoskopisk ultralyd, Thoraco-Mage-Pelvic CT scan, PET Scan (valgfritt), laboratorietester: serum CEA, CA19.9 og CA72.4 (valgfritt); hemoglobin, leukocytter, nøytrofile, blodplater, glykemi, ASAT, ALAT, LDH, total bilirubin, alkalin fosfatase, serum albumin, total protein, plasma APTT, PT og INR; kreatininclearance og serumkreatinin. Staging videolaparoscopy av bukhulen og peritoneal cytologi testing vil bli utført etter samme fremgangsmåte som under gastrektomi. Pasienter med makroskopisk peritoneal karsinomatose ikke synlig i løpet av de preoperative morfologiske undersøkelser vil bli ekskludert fra studien.
Preoperativ utredning
Pasienter bør revurderes innen 21 dager før kirurgi. Følgende vurderinger skal utføres: Performance Status, Thoraco-Mage-Pelvic CT scan, PET Scan (valgfritt), laboratorieundersøkelser: serum CEA, CA19.9 og CA72.4 (valgfritt); hemoglobin, leukocytter, nøytrofile, blodplater, glykemi, ASAT, ALAT, LDH, total bilirubin, alkalin fosfatase, serum albumin, total protein, plasma APTT, PT og INR; kreatininclearance og serumkreatinin, livskvalitet vurdering (QLQ-C30 og QLQ-STO 22).
Pasienter med bevis for metastatisk sykdom vil bli ekskludert fra studien.
Kirurgisk teknikk
Ved åpningen av magen , kirurgisk undersøkelser vil bli utført for å sammenligne data innsamlet ved preoperativ videolaparoscopy med dagens operative funn der effektene som kommer fra preoperativ kjemoterapi, nemlig downstaging så langt som T parameter er opptatt av, tilstedeværelsen av serøse engasjement og dens omfang, fravær av fjernt . metastaser og gjennomførbarheten av en D1-D2 reseksjon med kurativ hensikt
peritoneal vask blir deretter utført: buk vil skylles med 200 ml 0,9% NaCl-løsning (fysiologisk saltvann), til venstre i det peritoneale hulrom i 2 minutter og deretter all væske vil bli aspirert fra de fire abdominopelvic kvadranter [venstre øvre kvadrant (Lūq) - øvre høyre kvadrant (RUQ) - Venstre nedre kvadrant (LLQ) - høyre nedre kvadrant (RLQ)]. Alle samles væske vil bli sendt til den tilsvarende lab, hvor eksemplarer for vanlige cytologisk analyse, celleblokker og immunhistokjemi (hjelpe cytologisk undersøkelse) vil bli sendt til Centre de Biologie et de Pathologie Est -. Hospices Civils de Lyon
alle pasientene vil gjennomgå en D1-D2 gastrektomi, utført i henhold til japansk retningslinjer, og de europeiske anbefalingene for bevaring av milt og bukspyttkjertel [42]: lymphadenectomy vil bestå i fjerning av nodal grupper 2 til 9 som spesifisert av JGCRS; gruppe 1 vil bli lagt til når total gastrektomi er utført og gruppe 12 i distale kreft. Ex vivo
separasjon av lymfeknute grupper i individuelle beholdere før de kirurgiske prøven er sendt til patologen anbefales. Ved slutten av den gastrektomi fremgangsmåte peritoneal vasking vil bli gjentatt med den samme fremgangsmåte.
Etter randomisering, de pasienter som ble behandlet i den eksperimentelle Arm motta intravenøs 5-FU 400 mg /m 2 + kalsium levofolinate 10 mg /m 2) som systemisk kjemoterapi induksjons for HIPEC 15 min før HIPEC startet. På slutten av prosedyren pasientene i den eksperimentelle Arm vil gjennomgå HIPEC.
HIPEC teknikker
HIPEC kan utføres ved åpen eller lukket abdomen teknikk. Med den åpne buken teknikken, etter reseksjon D2 er fullstendig, blir innstrømningen kateter plassert i den gastriske reseksjon sengen. Sluk er plassert gjennom egne knivstikk i mage flankene og plassert mellom leveren og undersiden av høyre hemidiaphragm bak milten og i bekkenet. Antall avløp som brukes er overlatt til kirurgens skjønn og i henhold til spesifikasjonene for HIPEC krets som brukes. En av de to temperaturfølere vil bli sikret i nærheten av spissen av kateteret innstrømning og den andre i bekkenet. Ved hjelp av en monofilament-sutur løpende, blir huden kanter festet til Thompson selvholde retraktoren, og en plastkappen er inkludert i disse suturer for å skape et åpent rom under. En rift i plastdekselet er laget for å gi kirurgen hånd tilgang til magen og bekkenet. Under perfusjon alle de anatomiske strukturer i bukhulen blir jevnt utsatt for varme og til kjemoterapi. En rull pumpe tvinger kjemoterapi løsning (oksaliplatin 250 mg /m 2 med 2 liter G5% /m 2) inn i magen gjennom tilsig kateteret og trekker den ut gjennom avløp. En varmeveksler holder intraperitoneal fluidet ved 42 ° -43 ° C. Etter intraoperativ perfusjon er ferdig (30 minutter), er magen lukket og avløp er igjen på plass i den postoperative perioden frem til utskrivning fra bukhulen avtar. Med Lukket magen teknikk, er kirurgi avsluttet med anastomose og avløp posisjonering som i Åpne teknikk, bukveggen sys. Ekstern manuell risting av magen vil bli utført for optimalisering av kjemoterapi distribusjon. De anastomoser vil bli bygget enten før eller etter HIPEC administrasjon.
Oppfølging
Etter HIPEC, vil pasienter bli værende i Intensive Care Unit så lenge det er nødvendig (det vil bli holdt seg på den perioperative lagets skjønn, avhengig av pasientens behov og postoperativ klinisk fremgang). De vil bli evaluert med klinisk undersøkelse daglig. Hver dag den første uken, og hver tredje dag etterpå, vil laboratorie eksamener gjennomføres for å vurdere hematologisk, nyre- og leverfunksjon. Lokoregionalt giftighet og systemisk toksisitet vil bli vurdert i henhold til Common Terminologi Kriterier for bivirkninger (CTC-AE V4.0) fra National Cancer Institute.
Når en tidlig postoperativ oppfølging fire uker etter gastrektomi, besøk av oppfølging -up er basert på datoen for operasjonen hver 3. måned for de første 2 årene etter kirurgisk prosedyre, og to ganger i året for de siste 3 årene. For alle pasienter klinisk oppfølging med alle hendelser og endepunkter vil bli samlet inn og analysert i løpet av 5 år fra deres inkludering (unntatt pasienter døde, mistet oppfølging eller uttrykt sin vegring).
Kriterier for tidlig seponering av pasientens studien deltakelse
Pasienter kan trekkes fra studien i følgende tilfeller: død, sykdomsutvikling, initiering av alternativ anti-neoplastisk terapi, giftighet, samtidig sykdom, non compliance (inkludert tap av pasienten til å følge opp), frivillig avgang unnlatelse av å oppfylle kriteriene.
prematur lukking av studien
Studer deltakelse av private områder eller hele studiet kan avsluttes for tidlig, hvis du er i den oppfatning av sponsor, det er nok rimelig grunn. Enhver undersøker som ønsker å avslutte hans /hennes deltakelse i studien må umiddelbart informere sponsor i skrivingen av denne beslutningen. . Skriftlig melding dokumentere årsaken til studiet avslutning vil bli gitt til etterforsker ved å avslutte festen
Eksempler på forhold som kan berettige oppsigelse inkluderer: unnlatelse av å gå inn pasienter på et akseptabelt hastighet, manglende overholdelse av protokollkrav, utilstrekkelig komplett og /eller evaluerbare data, frekvens og /eller uventet strengheten av toksisitet, uakseptabel toksisitet. Hver fatal hendelse som finner sted i løpet av den 60. postoperative dager skal umiddelbart meldes til sponsor og til Data and Safety Monitoring Board (DSMB) medlemmer. Den DSMB vil bli utstyrt med beskrivelsen av de fatale hendelsene for å avgjøre om dødsfallet har å bli betraktet som en giftig en
Den statistiske stoppe reglene er følgende:. For hver giftig kritisk hendelse i HIPEC arm, en analyse som sammenligner det totale antall pasienter tatt med til det antall pasienter som tilfredsstiller maksimale toksiske kritisk hendelse kriterier vil bli utført for å bestemme om studien bør stoppes. Denne analysen vil bli realisert med Kramar sekvensiell metoden [43] som implementert i R-pakken [44]. Denne analysen vil bli utført ved bruk av følgende parametere: maksimal akseptabel prosent av toksiske dødsfall er fastsatt til 10% [global a ved 10%, og gamma ved 4 (dvs. høyt a-nivå ved begynnelsen av forsøket)], tatt i betraktning at den første giftige kritisk hendelse ikke vil bli tatt hensyn til.
Utvalgsstørrelse størrelse~~POS=HEADCOMP beregning og statistiske hensyn
Denne studien er utformet som en randomisert fase III for å sammenligne fem-års overlevelse hos pasienter med avansert magekreft randomisert til hyper intraperitoneal kjemoterapi administrering versus at pasienter randomisert til kontrollarmen
den hypotese er de følgende: a. 5-års overlevelse i kontrollgruppen på omkring 30% [9, 10]; 5-års overlevelse i intervensjonsgruppen på ca 45% (dvs. en HR på 0,67) [45]; maksimalt oppfølgingstid på 5 år; en alfa på 5%, tosidig. Med denne hypotesen og for å ha en 80% effekt, vil en totalt 306 pasienter må bli randomisert. Siden 5% av pasientene forventes å ekskludert under operasjonen (peritoneal karsinomatose), vil totalt 322 pasienter skal inkluderes.
Effektivitet analyse vil bli utført på intention to treat populasjonen, definert som alle pasienter inkludert. En annen analyse vil bli gjennomført på "behandlet" befolkning, fastsatt i henhold til behandlings faktisk administrert (per protokoll
analyse). Total overlevelse vil bli målt fra dato for operasjonen opp til dødsdato, uavhengig av årsak, eller til slutten av oppfølgings (5 år). Kaplan-Meier-metoden bli brukt for å estimere overlevelseskurver. Median overlevelse vil også bli gitt og forskjeller mellom de to gruppene vurdert ved hjelp av en logrank test. Denne analysen vil da bli bekreftet ved hjelp av en Cox regresjonsanalyse det tas hensyn til sentrum effekt (skrøpelighet Cox-modellen). Betingelsene for bruk av Cox regresjonsanalyse vil bli sjekket.
En mellom analyse av toksisitet vil bli realisert minst hver sjette måned eller hver 50 pasienter randomisert fra starten av pasientenes rekruttering. Antallet av alvorlige bivirkninger og bivirkninger av alvorlig (grad III-IV) med sin ansvarlighet vil bli beskrevet.
Hjelpe studie, En cytologisk hjelpe Studien vil bli utført. Formålet med denne eksplorerende studie er å sammenligne forekomsten av positiv peritoneal cytologi før og etter gastrektomi i de to armene av studien (Am A og Arm B), og for å vurdere dens innvirkning på 5-års overlevelse. En standardisert prosedyre for peroperative peritoneal cytologisk prøvetaking ble tidligere godkjent under en stor, fransk, multisenter prospektiv studie (EVOCAPE 2, PHRC 2001 Funding), og vil bli fulgt for pre- og post-gastrektomi sampling [46]. Prøver vil bli delt opp i 2 alikvoter. Etter sedimentasjon over natten ved romtemperatur, vil materialet bli sentrifugert ved 1500 RPM i 5-10 minutter. Cellepelleten vil bli aspirert, utflytende på Superfrost PLUS glass slide og dessicated (2 lysbilder) eller festes med metanol (en ekstra). Flekker vil bli beiset med MGG i en Hematek 2000 (Bayer ©) automat, og med Papanicolaou. For hvert tilfelle, vil de resterende cellen pellet sendes til celleblokk teknikk (Shandon Cytoblock Kit®) for haematoxylin og eosin kontroll og immunhistokjemi. Immunhistokjemi utført på celleblokker ved hjelp av minst CEA (monoklonale og polyklonale) og cytokeratin 20, cytokin-lignende høy mobilitet Gruppe Box 1 (HMGB1) [47] vil også bli vurdert. Positive prøver vil bli definert ved tilstedeværelsen av enten tridimensional klynger av maligne celler, eller ved nærvær av entydige isolerte maligne celler. Tilstedeværelsen av celle og atom atypias (celle baller ikke mesothelial opprinnelse, epitelceller med økt N /C-forhold, forstørrede kjerner, uregelmessige atom grenser, og fremtredende nukleoli) vil bli ansett som nødvendig for den positive morfologisk diagnose, som tidligere rapportert [46 ]. I tillegg vil tilfeller med CEA- og /eller CK20-reaktivt epitelceller vurderes positivt, uansett morfologisk aspekt. Negative prøver vil bli definert av fravær av maligne celler etter konvensjonelle flekker og immunhistokjemi (ingen CEA og /eller CK20 immunoreaktivitet). Peritoneal prøver tatt før og etter operasjonen vil bli fiksert med 1/3 carbowax (20% polyetylen-glykol 1500 i 50% etanol) og sendes så raskt som mulig til laboratoriet i 100 til 500 ml ampuller, i henhold til mengden av væske. Celler vil bli tillatt å sedimentere over natten ved romtemperatur. Den nedre del av fluidet vil da bli suget av og behandlet som tidligere beskrevet (se laboratoriet. Teknikk) for tilgrising, celleblokker og immunhistokjemi.
Antallet pre- og post-gastrektomi positive cytologies vil bli beregnet. Prosentandelen av pre- og post-gastrektomi positive cytologies vil bli sammenlignet ved hjelp Mcnemar test. En Cox regresjonsmodell vil bli brukt til å vurdere effekten av peritoneal cytologi på 5-års overlevelse. Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet.

• Karakterisering av adenokarsinom cellelinjer etablert fra CEA424 /SV40 T antigen-transgene mus med eller uten menneskelig CEAtransgene
• Lineage analyse av tidlige og avanserte rørformede adenokarsinomer i magen: kontinuerlig eller diskontinuerlig