Prognostisk betydelse för Cdx2 immunhistokemisk uttryck i magcancer: en meta-analys av publicerade litteraturer

Prognostisk betydelse för Cdx2 immunhistokemisk uttryck i magcancer: en meta-analys av publicerade litteratur Bild Sammanfattning
Cdx2 är en homeobox domäninnehållande transkriptionsfaktor som är viktiga för utvecklingen och differentieringen av tarmceller, och fungerade som en potentiell biomarkör för tumörprogression hos intestinal typ magsäckscancer tidigt. Men dess prognostiska värde och betydelse i magsäckscancer förblir kontroversiell. En metaanalys baserad på publicerade studier utfördes för att få en korrekt bedömning av sambandet mellan förekomsten av Cdx2-positiva i kliniska prover och kliniskt utfall. Totalt 13 berättigade retrospektiva kohortstudier med 1513 patienter ingick. Cdx2-positiva fall var signifikant associerade med högre hane-till-hona förhållande (RR = 1,27, 95% CI: 1,17-1,38, P < 0,00001 fast effekt), lägre (I + II) kliniska stadiet (RR = 1,63, 95 % CI: 1,42-1,87, P < 0,00001 fast effekt), bättre histologisk differentiering (RR = 1,54, 95% CI: 1,34-1,76, P Hotel < 0,00001 fast effekt), och lägre vaskulär invasion ( RR = 1,23, 95% CI: 1,08-1,41, P
= 0,002 fast effekt) och lymfkörtel metastas (RR = 1,52, 95% CI: 1,33-1,73, P Hotel < 0,00001 fast effekt) , liksom högre 5-års överlevnad (HR = 2,22, 95% CI: 1,78-2,75, P Hotel < 0,00001 fast effekt). Emellertid var närvaron av Cdx2 inte förknippas med tumörstorlek. Sammanfattningsvis är Cdx2 en prognostisk faktor vid gastrisk cancer, som fungerar som en markör av bra resultat i patienter med magcancer. Ytterligare kliniska studier behövs för att bekräfta den roll som Cdx2 i klinisk praxis.
Nyckelord
Magcancer Cdx2 Prognos Meta-analys Relativ risk Introduktion
Trots nedgången i dess förekomst under de senaste decennierna förblir magcancer den andra och fjärde vanligaste orsaken till cancerrelaterad död hos män respektive kvinnor [1]. Patienter med magsäckscancer har utmärkt överlevnad om det inte finns någon regional lymfkörtel engagemang [2]. Tyvärr är det svårt att få diagnosen i ett tidigt skede magcancer. Som ett resultat finns det ett stort intresse i att finna en prognostisk markör för denna potentiellt härdbar grupp av patienter.
Transkriptionsfaktorn Cdx2 är en medlem av den kaudala relaterade homeobox-genfamiljen, som spelar en viktig roll vid proliferation och differentiering av intestinala epitelceller, och är involverat i utvecklingen och utvecklingen av magcancer [3, 4]. Ett antal rapporter tyder på att Cdx2 uttryck är ett utmärkande drag av human magcancer och fungerade som en potentiell biomarkör för tumörprogression i början av magsäckscancer [5-8]. Men förhållandet mellan Cdx2 uttryck och kliniskt patologiska funktioner förblir kontroversiell. Hittills flera studier har visat att Cdx2-positiva uttryck i magcancer var signifikant korrelerad med bättre differentiering och lägre lymfkörtel metastas [9-11]. Emellertid Xiao och kollegor visade att det inte fanns association mellan Cdx2 expression och lymfkörtel metastas av gastrisk karcinom [12]. Den begränsade tillgången på prov kan resultera i variationer i den kliniska betydelsen av resultaten. Således var detta metaanalys genomfördes för att fastställa sambandet mellan Cdx2 och gemensamma kliniskt patologiska egenskaper hos magcancer samt 5-års överlevnad, och att överväga betydelsen av Cdx2 uttryck i förutsägelsen av utfall i magcancer.
metoder
litteratur sökstrategi Review, en datoriserad litteratursökning på Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, CNKI (kinesiska nationella kunskapsinfrastrukturen Database), Wangfang (Databas för kinesiska ministeriet för vetenskap & Technology), och CBM (China Biological Medicine databas) utfördes från tidigast möjliga datum till 30 juli 2012 (CNKI, Wangfang och CBM databas är de tre kinesiska medicinska databaser). De söktermer ingår "magcancer" ELLER "gastric carcinoma" ELLER "cancer i magen" eller "magen tumörer" OCH "Cdx2" ELLER "svans typ homeobox 2". Sökandet var begränsad i studier på människa. Titlar och sammanfattningar av alla citat sållades oberoende av två granskare (Wang XT och Kong FB). Vi ansåg inte sammanfattningar eller opublicerade rapporter. Om mer än en artikel publicerades av samma författare använder samma fallserier, valde vi att studera där de flesta individer undersöktes.
Integration och uteslutningskriterier
att vara berättigad till denna översyn försök haft att göra med magcancer bara att mäta Cdx2 uttryck i primärtumör (inte i metastatisk vävnad eller vävnad intill tumören), för att utvärdera korrelationen mellan Cdx2 uttryck och patienters kliniskt patologiska egenskaper eller 5-års överlevnad, och publiceras som en fullständiga papper på engelska eller kinesiska språket litteraturen.
Vi granskade sammanfattningar av alla citat och hämtade studier. För att ingå i metaanalysen, identifierade artiklar måste lämna information om: (a) tumörer kontrolleras av patologisk undersökning; (B) metoder för att bestämma Cdx2 uttryck och tilldela uttryck status genom immunohistokemi (IHC); (C) ingen preoperativ strålbehandling och /eller kemoterapi ges till patienterna; (D) utvärdering av sambandet mellan Cdx2 uttryck och prognostiska faktorer för magcancer; (E) införande av tillräckliga data för att möjliggöra en uppskattning av en relativ risk (RR) med en 95% konfidensintervall (95% CI); (F) granskad och publicerad originalartiklar. Huvudsakliga skälen för uteslutning av studierna var: (a) Cdx2 uttryck inte utvärderats av IHC; (B) ingen kontroll; (C) duplicera; (D) inga användbara data rapporterats; (E) celler eller djur experiment; (F) för insändare för betyg, och artiklar som publicerats i en bok.
Datainsamling och kvalitetsbedömning
Prover klassificeras som positiva om åtminstone 5% av tumörcellerna färgades i kontinuerliga skalor eller åtminstone måttlig färgning i kvalitativa skalor. Ovanstående cutoff användes av de flesta studier [11, 13-17]. När olika definitioner användes vi kontaktade de primära utredarna, och när data med denna cutoff inte var möjligt att hämta vi accepterade cutoff som var närmast denna 5% cutoff nivå.
Dessutom fanns det två typer av definitionen av Cdx2 positiva uttryckt patienter i IHC. Den första av dem var att definiera färgning av kärn eller cytoplasmiska eller både som positivt, som används av de flesta utredarna. Den andra metoden att definiera nukleära och cytoplasmisk färgning som positiv separat i IHC undersökning, som användes endast i 3 studier. Vi gjorde ett försök att kontakta alla primära författare av studier via e-post att standardisera sina uppgifter i enlighet med metaanalysen definitioner när det är möjligt. I den aktuella studien har endast kärnfärgning ses som positiv [18-20].
Alla data extraherades oberoende av 2 granskare (Wang XT och Kong FB) enligt de fördefinierade urvalskriterier. Följande data extraherades: utgivningsår, första författarens efternamn, antal fall och kontroller, och antalet olika kliniska och patologiska parametrar
Statistisk analys
Resultaten uttrycktes med risk ratio (RR) för dikotoma data. och 95% konfidensintervall (CI) räknades [21]. P Hotel < 0,05 krävdes för den totala RR att vara statistiskt signifikant. Den mellan studie heterogenitet bedömdes med hjälp av I 2 och χ
2 åtgärder. Den sammanslagna statistisk analys beräknades med fasta effekter modellen, men en slumpmässig effekt modell utfördes när P
värdet på heterogenitet testet var < 0,1. Uppgifterna om den prediktiva förmåga Cdx2 uttryck för 5-års överlevnad kombinerades över studier med fasta och slumpmässiga modeller effekt för syntes av hazard ratio (HR). HR av 5-års överlevnad beräknades från de rapporterade uppgifterna direkt efter antal händelser inom 5 år efter operationen användes eller data läsning från Kaplan-Meier överlevnadskurvan. Tratt tomten undersöktes för att undersöka möjligheten att publikationsbias [21-23]
Kaplan-Meier kurvor lästes av engauge Digitizer version 2.11. (Fri programvara som hämtas från http:. //Source netto). Dataanalys utfördes med hjälp av metaanalys programvara Review manager (RevMan) v5.0.17 (Köpenhamn: Nordiska Cochrane Centre, Cochrane Collaboration, 2008; http: //. Cc-ims net /revman /nedladdning Resultat
).
Godtagbara studier
Såsom visas i figur 1, vår första sökning gav 412 studier. Enligt inklusionskriterierna och uteslutning, 13 papper [9, 11, 13-16, 24-30] rekryterades i vår metaanalys. Endast fyra studier rapporterade associationen mellan Cdx2 och 5-års överlevnad [9, 15, 16, 26]. Studier utfördes i Japan, Kina, Korea, Turkiet och Tyskland. Tabell 1 visar studie egenskaper för de ingående studierna. Figur 1 Flödesschema för vår metaanalys.
Tabell 1 Studie egenskaper för de ingående studierna
Autor (året land)
Totalt antal patienter
Medianålder (intervall)
Man: Kvinna
tillräcklighet metoder antikropps
igensättning av Cdx2 utvärdering
Cdx2 positiv
Cdx2 negativ
Cdx2 positiv
Cdx2 negativ
Ge [34]
59
107
52,2
37:22
51:56
Ja
Ja
(2008-porslin) katalog (32-72) Review Okayama [14]
55
80
63,4
46: 9
45:35
Ja
Ja
(2009-Japan) Review (31-87) Review Kim [5]
150
109
57,8
114 : 36
61:48
Ja
Ja
(2006- Korea) Review Roessler [15]
109
81
61,1
57:52
33:48
Ja
Ja
(2005-Tyskland) Review Fan [16]
40
69
59
33: 7
42 : 27
Ja
Ja
(2005-kina) Review (29-82) katalog Bai [17]
36
55
62,78
28: 8
43:12
Ja
Ja
(2007-kina) Review (19-87) Review Zhang [27]
57
52
62,43
Oklart
Oklart
Ja
Ja
(2009-Japan) Review Zhou [28]
49
81
52
40: 9
49:32
Ja
Otydlig
(2006-porslin) katalog (34-73) Review Hu [29]
27
25
57
Oklart
Oklart
Ja
Oklart
(2009-kina) Review (35-78) Review Liu [30]
25
25
53,2
20: 5
18: 7
Ja
Ja
(2007 Kina) Review (38-74) Review Oz [26]
37
33
64,62
Oklart
Oklart
Ja
Ja
(2011-Turkiet) Review (26-80) Review Qin [12]
41
44
61,75
30:11
30:14
Ja
Ja
(2012 Kina) Review (20-87) Review Chu [31]
30
37
61
23: 7
26:11
Ja
Ja
(2011-kina) Review (35-87) Review Korrelation av Cdx2 med kliniskt patologiska parametrar
förmodade Cdx2 inte förknippas med tumörstorlek (poolade RR = 0,95, 95% CI: 0,73-1,24, P = 0,71 random-effekt) (Figur 2B). Emellertid Cdx2 uttryck i magsäckscancer förknippas med biologiskt aggressiva fenotyper såsom kön (poolade RR = 1,27, 95% CI: 1,17-1,38, P < 0,00001 fast effekt), kliniska stadiet (poolade RR = 1,63, 95% CI: 1,42-1,87, P < 0,00001 fast effekt), tumördifferentieringen (poolade RR = 1,54, 95% CI: 1,34-1,76, P < 0,00001 fast effekt), vaskulär invasion (poolade RR = 1,23, 95% CI: 1.08- 1,41, P = 0,002 fast effekt) och lymfkörtel metastas (poolade RR = 1,52, 95% CI: 1,33-1,73, P < 0,00001 fast effekt). Med andra ord förekomsten av Cdx2-positiva uttryck var signifikant högre hos män än hos kvinnor, påtagligt högre i brunnen och måttligt skriver magcancer än dåligt differentierad typ och betydligt lägre i karcinom i etapper III + IV än i fas I + II (Figur 2A, 2C-D). Ökad Cdx2 uttryck korrelerade med en lägre andel av vaskulär invasion och lymfkörtel metastas (Figur 2E-F). Figur 2 Forest tomt på RR bedömdes för association mellan Cdx2 och kliniska patologiska funktioner, såsom kön (A), tumörstorlek (B), kliniska stadiet (C), differentiering (D), vaskulär invasion (E), och lymfkörtel metastas (F).
Inverkan av Cdx2 på 5-års överlevnad av patienter med magcancer
De olika data som samlats in från tidigare studier om effekterna av Cdx2 på 5-års överlevnad möjliggjorde en kvantitativ sammanställning av resultaten överlevnad. Den poolade HR av fyra studier innehållande 475 patienter analyserades med användning av de metoder som beskrivs ovan. Närvaron av Cdx2-positiva var signifikant associerad med högre 5-års överlevnad. Den sammanslagna HR av den samlade effekten var 2,22 (95% CI: 1,78-2,75, P < 0,00001) i den fasta effekter modell (Figur 3). Figur 3 Forest tomt på HR för 5-års överlevnad bland inkluderade studierna. Det visar den kombinerade HR som beräknas genom en fast-effektläge, och det visar att Cdx2 kan fungera som prognostiska faktorer på 5-års överlevnad i mag cancerpatienter.
Publikationsbias
publikationsbias bedömdes med hjälp av inverterad tratt tomt tillvägagångssätt rekommenderas för metaanalyser [31]. Vi genomförde tratt tomter för alla jämförelser, och inspekterade sin asymmetri visuellt. Formerna av tratten tomter visade att en låg potential för publikationsbias (Figur 4). Vidare använde vi ett inflytande analys för att utvärdera inverkan av enda studie på summeringseffekten. Metaanalysen inte domineras av någon enskild studie, och ta bort alla studier vid en tidpunkt gjorde ingen skillnad. Figur 4 Tratt tomt på studier av Cdx2 positivitet i magcancer.
Diskussion
Gastric cancer är en markant heterogen sjukdom i histologiska har och biologiska tecken, särskilt i de avancerade stadier [32]. Ett antal kliniska studier som avslöjar dess biologiska beteende och prognos kan vara betydligt annorlunda hos patienter på samma stadium och med samma histologiska typ eller differentiering kvaliteter [33-35]. Därför är det viktigt att hitta en biomarkör för att ange de biologiska tecken och förutsäga resultatet av patienter med magsäckscancer.
Eftersom deras ursprungliga identifiering i Drosophila
,
den kaudala relaterade homologer (Cdx1 och Cdx2) har varit kända för att vara inblandade i regleringen av proliferation och differentiering av intestinala epitelceller [36]. Cdx2 bands till Cdx1 promotorregionen i tarm metaplasi och den normala tarmen, och uppreglerade den transkriptionella aktiviteten av Cdx1 genen i den humana gastriska karcinom [37]. Således Cdx2, som en medlem av denna genfamilj, är avgörande för CDX-beroende program. Hos vuxna, föreslår strukturella och funktionella överuttryck av Cdx2 i tumörer, jämfört med normal slemhinna som Cdx2 skulle kunna spela en central roll i utvecklingen av intestinal metaplasi [17]. Innebörden av Cdx2 i tarm metaplasi har visats i tarm metaplasi i magen där Cdx2 var ektopiskt överuttryckt, vilket tyder på att det skulle kunna spela en viktig roll under intestinal metaplasi bildning i magen [17]. Intestinal metaplasi har visat sig vara en föregångare av intestinal-typ magcancer. Långsiktig intestinal metaplasi inducerad magcancer i Cdx2-transgen mus mage och inga signifikanta förändringar noterades i vildtyp kull [38]. Tumören var incidensen 100% vid 100 veckor efter födelsen [39]. Man kan dra slutsatsen att Cdx2 uttryck var en föregångare till magsäckscancer och fungerade som en pålitlig tumörmarkör i magcancer.
Huruvida Cdx2-positiva uttryck kan betraktas som en prognostisk faktor för gastric cancerpatienter är fortfarande i tvist för närvarande tid. Flera forskare rapporterade att Cdx2 reducerade cellförökningshastigheter, och Cdx2-positivt uttryck minskade vid djupet av tumörinvasion och att avancera stadium av magcancer [9, 14, 40]. De angav att Cdx2 var en oberoende prognostisk indikator för magcancer. Emellertid andra studier visade att ingen signifikant korrelation kunde fastställas mellan Cdx2 och kliniskt patologiska parametrar såsom tumoe storlek, invasion och metastas av lymfkörteln i magcancer [12, 15, 24]. Dessa forskningar föreslog att Cdx2 inte påverkade utvecklingen av human magcancer. Vår tidigare studie visade också att både uppreglering och nedreglering av Cdx2 kunde undertrycka human magcancer progression [4, 41]. Dessa motstridiga resultat sannolikt på grund av små provstorleken av studien. Meta-analys utvecklades ursprungligen för att kombinera resultaten från randomiserade kontrollerade spår, och nyligen denna metod har använts framgångsrikt för identifiering av prognostiska indikatorer hos patienter med maligna sjukdomar [42-44].
Denna meta-analys är den första studien att systematiskt uppskatta Cdx2 uttryck och dess relation med patienternas kliniskt patologiska egenskaper och 5-års överlevnad. Statistiskt signifikant uppnåddes när antingen alla patienter rekryterades eller endast patienter som fick radikal kirurgi inkluderades i analysen. Denna forskning är potentiellt viktig för prognostiska skäl och behandlande syfte, förutom att förbättra överlevnaden av magcancer. Identifiering av prognostiska faktorer gör att definitionen av högriskpatientgrupper för vilka specifik behandling kan vara nödvändig. Närvaron av både betydande och icke-betydande studier som behandlar vikten av Cdx2 i magcancer gjorde det nödvändigt att hitta en kvantitativ sammanställning av resultaten överlevnad. De aktuella resultaten indikerar att Cdx2 överuttryck, som detekteras genom immunhistokemi, var signifikant associerade med kön, kliniskt stadium, differentiering, vaskulär invasion och lymfkörtel metastas, samt 5-års överlevnad. I den aktuella studien var Cdx2 uttryck ökade i magcancer med manligt kön. Roessler et al
. visade att patienternas kön var inte relaterad till Cdx2 uttryck, men endast ett litet antal patienter inkluderades i denna studie [14]. Det finns några rapporter om att tarm-typ cancer är proportionellt vanligare hos män [45, 46] och det faktum att Cdx2 förknippas med differentierad magkarcinom [47-49] kan bidra till att förklara våra resultat. Vi observerade också en korrelation mellan Cdx2 positivitet med lägre (I + II) klinisk fas, bättre histologisk differentiering och lägre vaskulär invasion och lymfkörtel metastas. patienter magsäckscancer Cdx2-posititive visas också högre 5-års överlevnad än Cdx2-negativa. Även om det inte fanns en signifikant korrelation mellan Cdx2 uttryck och tumörstorlek, upptäckte vi en trend för mindre tumörstorlek (< 5 cm) för att vara associerade med Cdx2-positiv. Anledningen till detta resultat kan vara för samll provstorleken som ingår i metaanalysen. Vi behöver fortfarande fler patienter och studier som bevis för att bekräfta eller vederlägga våra resultat i framtiden.
Intressant nog har vissa studier undersökt Cdx2 i magcancer använda andra än immunhistokemi metoder (omvänd transkription-PCR, immunofluorescens eller Western blöt) . Dock hade endast en av dessa studier utförs korrelationen mellan Cdx2 och kliniskt patologiska drag av RT-PCR. Resultaten visade att Cdx2-positiva uttryck hade en signifikant korrelation med kliniskt stadium och lymfkörtel metastas (data visas ej). Även om resultat som erhållits med olika metoder är inte utbytbara, dessa resultat är i linje med vår metaanalys.
Vissa begränsningar i nuvarande metaanalys måste påpekas. Först av allt, var endast publicerade studier som ingår i metaanalysen. Därför kan publikationsbias ha inträffat, även om användningen av en statistisk metod inte visade det [50]. Vi försökte hämta alla relevanta uppgifter som inte var tillgängliga från publicerade rapporter, men det är oundvikligt att vissa uppgifter fortfarande kan saknas. Information som saknas kan bero på "negativ" eller mer konservativ sammanslutning av Cdx2 med kliniskt patologiska parametrar eller 5-års överlevnad som kan minska betydelsen av Cdx2 uttryck som en prediktor för av utfall i magcancer. För det andra, i prognostiska faktorer metaanalyser, variationen i definitioner, utfall, mätningar och experimentell process kan bidra till mellan studie heterogenitet [51]. I detta papper, försökte vi att optimera standardisering, men några kvarvarande variabilitet i definitioner var oundviklig. Även om slut uppskattningar av syntesen av studier med den standardiserade cutoff inte skiljer sig väsentligt från de övergripande resultaten i den totala studiepopulationen, slutsatser måste dras med försiktighet [51, 52]. För det tredje, även om Cdx2 uttryck är förknippat med tidigare skede av sjukdomen, är det omöjligt att göra en scen justerade analysen, eftersom det inte finns tillräckliga datas i denna metaanalys. Vi fann emellertid trender för blygsamma korrelationer av Cdx2 positivitet med högre 5-års överlevnad oavsett klinisk fas. Även då, kan det vara svårt att komma fram till robusta slutsatser. För det fjärde är Age en viktig riskfaktor för magcancer. Eftersom dåligt sammanhängande cancer kan inträffade i ung ålder och symptom baserad diagnos, och differentierad cancer kan vara vanligare i ålders patienter kan en eventuell confounding eller selektionsfel efter ålder inte uteslutas. Slutligen, tillgängliga data inte bedöma om Cdx2 kan påverka svaret på specifika terapeutiska regimer. Därför minimeras vi förspänningen genom att bekräfta ett detaljerat protokoll före initiering av studien, genom att utföra en noggrant söka efter publicerade studier, och genom att använda explicita metoder för studier val, datautvinning och dataanalys.
Sammanfattningsvis vår meta- analys tyder på att Cdx2 uttryck kan vara en bra prognostisk faktor för överlevnad hos patienter med magcancer, om de upptäcks av immun. Men på grund av heterogeniteter av de ingående studier och förspänning metaanalys, våra slutsatser måste tolkas med försiktighet. För att bli en användbar prognostisk faktor på nivån för enskilda patienten och inom ramen för målsökande terapi av dessa resultat måste bekräftas av en adekvat utformade prospektiv studie, och större kliniska prövningar med allmänt accepterade bedömningsmetoder är nödvändiga för att fastställa den exakta prognostisk betydelse för Cdx2 i gastric cancerpatienter.
Notes
Xiao-Tong Wang, Wei-Yuan Wei, Fan-Biao Kong, Chao Lian bidragit lika för detta arbete.
förklaringar
Tack
detta arbete har finansierats med bidrag från Natural Science Foundation i Kina, nr 81060201 och nr 81060277; Högre School Specialized Research Foundation för forskarutbildningen i Kina, nr 20114503110002; den forskar Science Foundation i Kina, nr 201003342; och Natural Science Foundation i Guangxi, nr 2011GXNSFA018273.
Författarnas ursprungliga inlämnade handlingarna Images of Nedan finns länkar till författarnas ursprungliga inlämnade filer för bilder. 13046_2012_621_MOESM1_ESM.tiff Författaroriginalfilen för figur 1 13046_2012_621_MOESM2_ESM.tiff Författaroriginalfilen för figur 2 13046_2012_621_MOESM3_ESM.tiff Författaroriginalfilen för figur 3 13046_2012_621_MOESM4_ESM.tiff Författaroriginalfilen för figur 4 13046_2012_621_MOESM5_ESM.tiff Författaroriginalfilen för figur 5 13046_2012_621_MOESM6_ESM.tiff författar~~POS=TRUNC för figur 6 13046_2012_621_MOESM7_ESM.tiff författar~~POS=TRUNC för figur 7 13046_2012_621_MOESM8_ESM.tiff författar~~POS=TRUNC för figur 8 konkurrerande intressen
författarna har förklarat att inga konkurrerande intressen finns.
författare " bidrag
FBK, CL, WYW och WL bidrar till förvärv av data och tolkning av data; XTW utfört statistisk analys och utarbetade manuskript; YBX conceived av studien och deltagit i designen av studien; QX var inblandad i experimentell design, samordna experimenten och manuskript beredning. Alla författare har läst och godkänt den slutliga versionen av manuscrpt. XTW, FBK, CL, WYW och WL bidragit lika för den här artikeln.

• Effekt av Flabellaria paniculata Cav. extrakt på magsår i rats
• De Chek 2 genmutationer och risken för Gastric cancer