significado prognóstico da expressão imunohistoquímica Cdx2 no câncer gástrico: uma meta-análise de publicada literatures

significado prognóstico da expressão imunohistoquímica Cdx2 no câncer gástrico: uma meta-análise de literaturas publicadas arte abstracta
Cdx2 é um fator de transcrição homeobox de domínio contendo que é importante para o desenvolvimento e diferenciação das células intestinais, e serviu como um biomarcador potencial de progressão tumoral no cancro gástrico do tipo intestinal precoce. No entanto, seu valor prognóstico e importância no câncer gástrico permanecem controversos. Uma meta-análise baseada em estudos publicados foi realizada para obter uma avaliação precisa da associação entre a presença de Cdx2-positivas em amostras clínicas e evolução clínica. Um total de 13 elegíveis estudos de coorte retrospectivo com 1513 pacientes foram incluídos. casos Cdx2-positivas foram significativamente associados com maior macho-à-fêmea proporção (RR = 1,27, 95% CI: 1,17-1,38, P < 0,00001 de efeito fixo), inferior (I + II) estágio clínico (RR = 1,63, 95 % CI: 1,42-1,87, P < 0,00001 de efeito fixo), melhor diferenciação histológica (RR = 1,54, 95% CI: 1,34-1,76, P Art < 0,00001 fixo-efeito), e menor taxa de invasão vascular ( RR = 1,23, 95% CI: 1,08-1,41, P = 0,002
de efeito fixo) e metástases em linfonodos (RR = 1,52, 95% CI: 1,33-1,73, P Art < 0,00001 de efeito fixo) , bem como maior taxa de sobrevida em 5 anos (HR = 2,22, 95% CI: 1,78-2,75, P Art < 0,00001 de efeito fixo). No entanto, a presença de Cdx2 não foi associado com o tamanho do tumor. Em resumo, Cdx2 é um factor de prognóstico no cancro gástrico, que actua como um marcador de bom prognóstico em doentes com cancro gástrico. Mais estudos clínicos são necessários para confirmar o papel de Cdx2 na prática clínica.
Palavras-chave
gástrica câncer Cdx2 Prognosis Meta-análise Introdução O risco relativo
Apesar do declínio de sua incidência nas últimas décadas, vestígios de câncer gástrico a segunda ea quarta principal causa de morte relacionada ao câncer em homens e mulheres, respectivamente [1]. Pacientes com câncer gástrico têm excelente sobrevivência, se não há envolvimento linfonodos regionais [2]. Infelizmente, o cancro gástrico é difícil de ser diagnosticados numa fase precoce. Como resultado, existe um grande interesse em encontrar um marcador de prognóstico para este grupo de pacientes potencialmente curável.
O factor de transcrição Cdx2 é um membro da família do gene-related homeobox caudal, que desempenha um papel importante na proliferação e diferenciação de células epiteliais intestinais, e está envolvida no desenvolvimento e progressão do cancro gástrico [3, 4]. Um certo número de relatórios sugerem que a expressão Cdx2 é um traço característico de cancro gástrico humano e serviu como um biomarcador potencial de progressão tumoral no carcinoma gástrico precoce [5-8]. No entanto, a relação entre a expressão Cdx2 e características clínico-patológicas permanece controverso. Até agora, vários estudos têm demonstrado que a expressão Cdx2 positivo no câncer gástrico foi significativamente correlacionada com melhor diferenciação e menor taxa de metástase ganglionar [9-11]. No entanto, Xiao e colegas mostraram que não houve associação entre a expressão Cdx2 e metástases em linfonodos do carcinoma gástrico [12]. A disponibilidade limitada de amostras pode resultar em variações do significado clínico dos resultados. Assim, esta meta-análise foi realizada para determinar a associação entre Cdx2 e características clínico-patológicas comuns de câncer gástrico, bem como taxa de sobrevida em 5 anos, e considerar o significado da expressão Cdx2 na previsão de desfecho no câncer gástrico.
métodos
estratégia de busca literatura
Uma pesquisa computadorizada literatura sobre Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, CNKI (chinês Knowledge Nacional de Infra-estrutura de banco de dados), Wangfang (Banco de dados de Ministério chinês da Ciência & Tecnologia) e CBM (China Medicina Biológica Banco de Dados) foi realizada a partir da primeira data possível até 30 de Julho de 2012 (CNKI, Wangfang e CBM de banco de dados são os três principais bancos de dados médicos chineses). Os termos de pesquisa incluíram "câncer gástrico" OR "carcinoma gástrico" OR "carcinoma do estômago" OR "neoplasias de estômago" E "Cdx2" ou "tipo caudal homeobox 2". A pesquisa foi limitada em estudos em seres humanos. Títulos e resumos de todas as citações foram rastreados de forma independente por dois revisores (Wang XT e Kong FB). Nós não considerar resumos ou relatórios não publicados. Se mais de um artigo foi publicado pelo mesmo autor usando a mesma série de casos, foi selecionado o estudo em que a maioria dos indivíduos foram investigados.
Critérios de inclusão e exclusão
Para ser elegível para esta revisão, os ensaios tiveram de lidar com câncer gástrico somente, para medir a expressão Cdx2 no tumor primário (não em tecido metastático ou no tecido adjacente ao tumor), para avaliar a correlação de expressão Cdx2 e as características clinicopatológicas dos pacientes ou a taxa de sobrevida em 5 anos, e que será publicado como um artigo completo em Inglês ou literatura em língua chinesa.
Revimos resumos de todas as citações e estudos recuperados. Para inclusão na meta-análise, os artigos identificados têm de fornecer informações sobre: ​​(a) tumores verificados por exame patológico; (B) os métodos usados ​​para determinar a expressão Cdx2 e atribuir status de expressão por imuno-histoquímica (IHQ); (C) não pré-operatório radioterapia e /ou quimioterapia administrada aos doentes; (D) avaliação da associação entre a expressão Cdx2 e fatores prognósticos do câncer gástrico; (E) inclusão de dados suficientes para permitir uma estimativa de um risco relativo (RR) com intervalo de confiança de 95% (IC 95%); (F) e publicado artigos originais revisados. As principais razões para exclusão dos estudos foram: (a) expressão Cdx2 não foi avaliada por IHC; (B) nenhum controle; (C) duplicar; (D) dados não utilizáveis ​​relatados; (E) células ou animais de experimentação; (F) cartas ao editor, comentários e artigos publicados em um livro.
Aquisição de dados e avaliação da qualidade
amostras foram classificadas como positivo se pelo menos 5% das células tumorais foram coradas em escalas contínuas ou pelo menos coloração moderada em escalas qualitativas. O ponto de corte acima foi utilizado pela maioria dos estudos [11, 13-17]. Quando foram utilizadas diferentes definições entramos em contato com os investigadores principais, e quando os dados com este corte não fosse possível recuperar aceitamos o corte que era o mais próximo a este nível de corte de 5%.
Além disso, havia dois tipos de definição do pacientes positivos expressa Cdx2 em IHC. O primeiro deles era definição de coloração nuclear ou citoplásmico ou ambas como positivas, que foi utilizado pela maioria dos investigadores. O segundo método foi definindo uma coloração nuclear e citoplasmática como positivo separadamente no IHC exame, o qual foi utilizado apenas em 3 estudos. Fizemos um esforço para entrar em contato com todos os autores principais dos estudos por e-mail para padronizar seus dados de acordo com as definições de meta-análise, sempre que possível. No presente estudo, apenas coloração nuclear foi considerada como positiva [18-20].
Todos os dados foram extraídos independentemente por 2 revisores (Wang XT e Kong FB) de acordo com os critérios de selecção pré-especificados. Os dados a seguir foram extraídos: o ano de publicação, o sobrenome do primeiro autor, o número de casos e controles, e os números de diferentes parâmetros clínicos e patológicos
Análise estatística
Os resultados foram expressos com taxa de risco (RR) para dados dicotômica. , e os intervalos de 95% de confiança (IC) foram contadas [21]. P
< 0,05 foi necessário para a RR global seja estatisticamente significativa. A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada usando I 2 e χ
2 medidas. A análise estatística reunida foi calculada utilizando o modelo de efeitos fixos, mas de um modelo de efeitos aleatórios foi realizada quando o valor P
de teste de heterogeneidade foi < 0,1. Os dados sobre a capacidade preditiva de Cdx2 superexpressão para a taxa de sobrevida em 5 anos foram combinados cruzando estudos utilizando modelos de efeitos fixos e aleatórios para a síntese de taxa de risco (HR). O RH da taxa de sobrevida em 5 anos foi calculado a partir dos dados informados diretamente pelo número de eventos dentro de 5 anos após foi utilizado cirurgia, ou leitura de dados a partir da curva de sobrevida de Kaplan-Meier. O gráfico de funil foi examinada para explorar a possibilidade de viés de publicação [21-23]
curvas de Kaplan-Meier foram lidos por Engauge digitador versão 2.11. (Software livre baixado de http: //. Sourceforge net). A análise dos dados foi realizada utilizando o Gestor de meta-análise software Review (RevMan) v5.0.17 (Copenhaga: O Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2008; http: //. Cc em IMS net /RevMan /download ).
resultados
estudos elegíveis
Como mostrado na Figura 1, a nossa pesquisa inicial rendeu 412 estudos. De acordo com os critérios de inclusão e exclusão, 13 artigos [9, 11, 13-16, 24-30] foram recrutados em nossa meta-análise. Apenas quatro estudos relataram a associação entre o Cdx2 e taxa de 5 anos de sobrevida [9, 15, 16, 26]. Estudos foram realizados no Japão, China, Coreia, Turquia e Alemanha. A Tabela 1 apresenta as características de estudo para os estudos incluídos. Figura 1 Fluxograma para a nossa meta-análise.
Tabela 1 características de estudo para os estudos incluídos
Autor (ano-country)
Número total de pacientes
A idade mediana (intervalo)
Masculino: Feminino
adequação dos métodos de anticorpos
Blinding de avaliação Cdx2
Cdx2 positiva
Cdx2 negativo
Cdx2 positiva
Cdx2 negativo
Ge [34]
59
107
52,2
37:22
51:56
Sim
Sim
(2008-china)
(32-72)
Okayama [14]
55
80
63,4
46: 9
45:35
Sim
Sim
(2009-Japão)
(31-87)
Kim [5]
150
109
57,8
114 : 36
61:48
Sim
Sim
(2006- Coreia)
Roessler [15]
109
81
61,1
57:52
33:48
Sim
Sim
(2005-Alemanha) | Fan [16]
40
69
59
33: 7
42 : 27
Sim
Sim
(2005-china)
(29-82)
Bai [17]
36
55
62,78
28: 8
43:12
Sim
Sim
(2007-china)
(19-87)
Zhang [27]
57
52
62,43
Unclear
Unclear
Sim
Sim
(2009-Japão)
Zhou [28]
49
81
52
40: 9
49:32
Sim
Unclear
(2006-china)
(34-73)
Hu [29]
27
25
57
Unclear
Unclear
Sim
(35-78) Unclear
(2009-china)
Liu [30]
25
25
53,2
20: 5
18: 7
Sim
Sim
(2007-China)
(38-74)
Oz [26]
37
33
64,62
Unclear
Unclear
Sim
Sim
(2011-Turquia)
(26-80)
Qin [12]
41
44
61,75
30:11
30:14
Sim
Sim
(2012-China)
(20-87)
Chu [31]
30
37
61
23: 7
26:11
Sim
Sim
(2011-china)
(35-87)
Correlação de Cdx2 com os parâmetros clínico of the putativo Cdx2 não foram associados com o tamanho do tumor (RR combinado = 0,95, 95% CI: 0,73-1,24, P = 0,71 random-efeito) (Figura 2B). No entanto, a expressão Cdx2 no câncer gástrico foi associada com fenótipos biologicamente agressivos, tais como sexo (RR combinado = 1,27, 95% CI: 1,17-1,38, P < 0,00001 de efeito fixo), estadiamento clínico (RR combinado = 1,63, 95% CI: 1,42-1,87, P < 0,00001 de efeito fixo), a diferenciação do tumor (RR combinado = 1,54, 95% CI: 1,34-1,76, P < 0,00001 de efeito fixo), invasão vascular (RR combinado = 1,23, 95% CI: 1.08- 1,41, P = 0,002 de efeito fixo) e metástase ganglionar (agrupada RR = CI 1,52, 95%: 1,33-1,73, P < 0,00001 de efeito fixo). Em outras palavras, a incidência de expressão Cdx2-positiva foi significativamente maior em homens que em mulheres, significativamente mais elevados no poço e moderadamente tipo de câncer gástrico do que o tipo pouco diferenciados, e significativamente menor em carcinomas em estágios III + IV do que na fase I + II (Figura 2A, 2C-D). Aumento da expressão Cdx2 foi correlacionada com uma menor proporção de invasão vascular e metástases em linfonodos (Figura 2E-F). Figura 2 Forest plot de RR foi avaliada para a associação entre Cdx2 e características patológicas clínicas, como sexo (A), o tamanho do tumor (B), estadiamento clínico (C), a diferenciação (D), invasão vascular (E), e linfonodo metástase (F).
Impacto da Cdx2 sobre a taxa de sobrevida em 5 anos dos pacientes com câncer gástrico
Os diferentes dados adquiridos a partir de estudos anteriores sobre o impacto da Cdx2 sobre a taxa de sobrevida em 5 anos permitiu uma agregação quantitativa dos resultados de sobrevivência. O HR conjunta de quatro estudos contendo 475 pacientes foram analisados ​​utilizando os métodos descritos acima. A presença de Cdx2 positivo foi significativamente associada com maior taxa de sobrevida em 5 anos. A FC reunidas do efeito global foi de 2,22 (IC de 95%: 1,78-2,75, P < 0,00001) no modelo de efeito fixo (Figura 3). Figura 3 Forest plot de RH para a taxa de sobrevida em 5 anos entre os estudos incluídos. Ele mostra o HR combinado que é calculado por um modo de efeitos fixos, e isso demonstra que Cdx2 pode funcionar como fatores prognósticos sobre a taxa de sobrevida de 5 anos em pacientes com câncer gástrico.
Viés de publicação
viés de publicação foi avaliada usando o abordagem trama funil invertido recomendado para meta-análises [31]. Realizamos parcelas funil para todas as comparações, e inspecionou sua assimetria visual. As formas das parcelas funil mostrou que um baixo potencial de polarização publicação (Figura 4). Além disso, utilizou-se uma análise influência para avaliar a influência do único estudo sobre o efeito resumo. A meta-análise não foi dominada por qualquer estudo individual, e remover qualquer estudo em um momento não fez diferença. Figura 4 esquema de funil de estudos de Cdx2 positividade em câncer gástrico.
Discussão
O câncer gástrico é uma doença marcadamente heterogêneo em recursos e biológicos caracteres histológicos, especialmente nos estágios avançados [32]. Um número de estudos clínicos revelam o seu comportamento biológico e o prognóstico pode ser significativamente diferente entre doentes com a mesma fase e com os mesmos tipos histológicos ou graus de diferenciação [33-35]. Assim, é importante encontrar um biomarcador para indicar os caracteres biológicos e prever o resultado de doentes com carcinoma gástrico.
Desde a sua identificação original em Drosophila
, o caudal
homólogos relacionados (Cdx1 e Cdx2) têm sido conhecida por estar envolvida na regulação da proliferação e diferenciação de células epiteliais intestinal [36]. Cdx2 foi ligado à região promotora Cdx1 na metaplasia intestinal e o intestino normal e regulada positivamente a actividade de transcrição do gene Cdx1 no carcinoma gástrico humano [37]. Assim, Cdx2, como um membro desta família de genes, é crucial para o programa CDX-dependente. Em adultos, a sobre-expressão estrutural e funcional de Cdx2 em tumores, em comparação com a mucosa normal, sugere que Cdx2 poderia desempenhar um papel essencial no desenvolvimento de metaplasia intestinal [17]. A implicação de Cdx2 em metaplasia intestinal tem sido demonstrada na metaplasia intestinal do estômago onde Cdx2 foi sobre-expresso ectopicamente, sugerindo que pode desempenhar um papel importante durante a formação metaplasia intestinal no estômago [17]. A metaplasia intestinal tem sido mostrado para ser um precursor de adenocarcinoma gástrico do tipo intestinal. Longo prazo metaplasia intestinal induzida adenocarcinoma gástrico no estômago do rato Cdx2-transgênica e não houve mudanças significativas foram observadas no tipo selvagem littermate [38]. A incidência do tumor foi de 100% a 100 semanas após o nascimento [39]. Pode-se concluir que a expressão Cdx2 foi um precursor do carcinoma gástrico e serviu como um marcador tumoral de confiança no câncer gástrico.
Se a expressão Cdx2-positivo poderia ser considerado como um fator de prognóstico para pacientes com câncer gástrico ainda está em disputa na atualidade Tempo. Vários investigadores relataram que Cdx2 reduziu as taxas de proliferação celular, e expressão Cdx2-positivas foi reduzida progressivamente com a profundidade de invasão tumoral e fase de avanço do cancro gástrico [9, 14, 40]. Eles indicaram que Cdx2 foi um indicador prognóstico independente para o carcinoma gástrico. No entanto, outros estudos mostraram que não houve correlação significativa pôde ser determinado entre Cdx2 e os parâmetros clínico tais como tumoe tamanho, invasão e metástase de linfonodo no câncer gástrico [12, 15, 24]. Estes estudos sugeriram que Cdx2 não afectou a progressão de cancro gástrico humano. Nosso estudo anterior também mostrou que tanto o upregulation e downregulation de Cdx2 poderia suprimir a progressão do cancro gástrico humano [4, 41]. Esses resultados conflitantes foram provavelmente devido ao pequeno tamanho da amostra do estudo. Meta-análise foi originalmente desenvolvido para combinar os resultados de trilhas randomizados controlados e, recentemente, essa abordagem tem sido aplicado com sucesso para a identificação de indicadores de prognóstico em pacientes com doenças malignas [42-44].
Esta meta-análise é o primeiro estudo para estimar sistematicamente expressão Cdx2 e sua relação com características clinicopatológicas dos pacientes e taxa de sobrevida em 5 anos. Estatística significativa foi alcançada quando quer todos os pacientes foram inscritos ou apenas os pacientes que receberam a cirurgia radical foram inscritos para esta análise. Esta pesquisa é potencialmente importante por razões de prognósticos e fins de tratamento, além de melhorar a taxa de sobrevivência de câncer gástrico. Identificação de fatores prognósticos permite a definição de grupos de alto risco de pacientes para os quais possa ser necessária terapia específica. A presença de ambos os estudos significativos e não significativos abordando a importância da Cdx2 no câncer gástrico tornou-se necessário encontrar uma agregação quantitativa dos resultados de sobrevivência. Os resultados deste estudo indicam que Cdx2 superexpressão, como detectado por imuno-histoquímica, foram significativamente associados com o sexo, estágio clínico, diferenciação, invasão vascular e metástases em linfonodos, bem como a taxa de sobrevida em 5 anos. No presente estudo, a expressão Cdx2 foi aumentada em cancros gástricos com o sexo masculino. Roessler et al
. mostrou que o sexo dos pacientes não estava relacionada com a expressão Cdx2, mas apenas um pequeno número de pacientes foram incluídos nesse estudo [14]. Existem alguns relatos de que o câncer tipo intestinal é proporcionalmente mais comum em homens [45, 46] e o fato de que Cdx2 está associado com carcinoma gástrico diferenciada [47-49] pode ajudar a explicar os nossos resultados. Também observamos uma correlação de Cdx2 positividade com menor (I + II) estágio clínico, melhor diferenciação histológica, e menor taxa de invasão vascular e metástases em linfonodos. pacientes com câncer gástrico Cdx2-posititive também apresentou maior taxa de sobrevida em 5 anos de Cdx2-negativo. Além disso, embora não houvesse uma correlação significativa entre a expressão Cdx2 e tamanho do tumor, foi detectada uma tendência para o tamanho do tumor mais pequeno (< 5 cm), a ser associado com Cdx2-positiva. A razão para este resultado pode ser o tamanho da amostra demasiado samll incluídos na meta-análise. Nós ainda precisamos de mais pacientes e estudos como as evidências para confirmar ou refutar nossos resultados no futuro.
Curiosamente, alguns estudos têm examinado Cdx2 no câncer gástrico utilizando diferentes de imunohistoquímica métodos (transcrição reversa-PCR, imunofluorescência ou western blot) . No entanto, apenas um destes estudos tivesse realizada a correlação entre Cdx2 e características clinicopatológicas por RT-PCR. Os resultados mostraram que a expressão Cdx2 positivo teve uma correlação significativa com o estágio clínico e metástases em linfonodos (dados não mostrados). Assim, mesmo que os resultados obtidos com diferentes métodos não são intercambiáveis, estes resultados são consistentes com a nossa meta-análise.
Certas limitações no presente meta-análise precisa ser apontadas. Em primeiro lugar, apenas estudos publicados foram incluídos na meta-análise. Portanto, o viés de publicação pode ter ocorrido, embora o uso de um teste estatístico não mostrá-lo [50]. Tentámos para recuperar todos os dados relevantes que não estavam disponíveis a partir dos relatórios publicados, mas é inevitável que alguns dados ainda pode estar faltando. A falta de informações pode refletir associação "negativo" ou mais conservadora de Cdx2 com os parâmetros clínico ou a taxa de sobrevida de 5 anos que poderia reduzir o significado da expressão Cdx2 como um preditor de a evolução em câncer gástrico. Em segundo lugar, os fatores prognósticos meta-análises, a variabilidade nas definições, os resultados, as medições, e processo experimental pode contribuir para entre-estudo heterogeneidade [51]. Neste trabalho, procurou-se otimizar a padronização, mas alguma variabilidade restante nas definições era inevitável. Embora as estimativas finais de síntese de estudos utilizando o corte normalizado não diferiram significativamente dos resultados globais, na população total do estudo, as conclusões têm de ser cuidadosamente desenhada [51, 52]. Em terceiro lugar, embora a expressão Cdx2 está associada a fase mais precoce da doença, é impossível fazer uma análise ajustada ao estágio porque não há datas suficientes nesta meta-análise. No entanto, encontramos tendências para correlações modestas de Cdx2 positividade com maior taxa de sobrevida de 5 anos em qualquer estágio clínico. Mesmo assim, pode ser difícil chegar a conclusões sólidas. Em quarto lugar, a idade é um fator de risco importante para o câncer gástrico. Porque o câncer mal coesa pode ser ocorreu em tenra idade e diagnóstico sintoma base e câncer diferenciado pode ser mais prevalente em pacientes com idade avançada, o possível viés de confusão ou seleção por idade não podem ser excluídos. Finalmente, os dados disponíveis não avaliam se Cdx2 pode influenciar a resposta a regimes terapêuticos específicos. Portanto, minimizou o viés confirmando um protocolo detalhado antes de iniciar o estudo, realizando uma pesquisa com cuidado para estudos publicados, e usando métodos explícitos para seleção do estudo, extração de dados e análise de dados.
Em conclusão, a nossa meta a análise sugere que a expressão Cdx2 pode ser um bom fator prognóstico para a sobrevivência em pacientes com câncer gástrico, se detectados por imunoquímica. No entanto, por causa das heterogeneidades dos estudos incluídos e viés de meta-análise, as nossas conclusões devem ser interpretados com cautela. Para se tornar um fator de prognóstico útil ao nível do paciente individual e no contexto da terapia-alvo, estes resultados precisam ser confirmados por um estudo prospectivo adequadamente projetados e maiores ensaios clínicos com métodos de avaliação amplamente aceitos são necessários para definir a precisão significado prognóstico para Cdx2 em pacientes com câncer gástrico.
Notas
Xiao-Tong Wang, Wei-Yuan Wei, Fan-Biao Kong, Chao Lian contribuíram igualmente para este trabalho.
declarações
Agradecimentos
este trabalho foi apoiado por subsídios da Natural Science Foundation da China, No. 81060201 e nº 81060277; Fundação Escola Superior de Investigação Especializada para o Programa de Doutorado da China, No. 20114503110002; o Pós-Doutorado Science Foundation da China, No. 201003342; e da Fundação de Ciência Natural de Guangxi, No. 2011GXNSFA018273.
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Os autores declararam que não existem interesses conflitantes. autores
' contribuições
FBK, CL, WYW e WL contribuem para aquisição de dados e interpretação dos dados; XTW realizada análise estatística e manuscrito redigido; YBX concebeu o estudo e participou do desenho do estudo; QX estava envolvido no projeto experimental, coordenando as experiências e preparação do manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram a versão final do manuscrpt. XTW, FBK, CL, WYW e WL contribuíram igualmente para este artigo.

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