Significado pronóstico de Cdx2 expresión inmunohistoquímica en el cáncer gástrico: un meta-análisis de literatures

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Resumen
Cdx2 es un factor de transcripción que contiene el dominio homeobox que es importante en el desarrollo y la diferenciación de las células intestinales, y sirvió como un biomarcador potencial de progresión del tumor en el cáncer gástrico de tipo intestinal temprana. Sin embargo, su valor pronóstico y la importancia en el cáncer gástrico siguen siendo controvertidos. Se realizó un meta-análisis basado en los estudios publicados para obtener una evaluación precisa de la asociación entre la presencia de Cdx2 positivos en muestras clínicas y la evolución clínica. Se incluyeron un total de 13 estudios de cohortes retrospectivos elegibles con 1513 pacientes. casos Cdx2-positivos se asociaron significativamente con un mayor macho a hembra relación (RR = CI 1,27, 95%: 1,17 a 1,38; p < 0,00001 de efectos fijos), inferior (I + II) estadio clínico (RR = 1,63, 95 % IC: 1,42 a 1,87; p < 0,00001 de efectos fijos), la diferenciación histológica mejor (RR = 1,54 IC del 95%: 1,34 a 1,76; p Hotel < 0,00001 de efectos fijos), y menor tasa de invasión vascular ( RR = 1,23 IC del 95%: 1,08 a 1,41; p = 0,002
de efectos fijos) y la metástasis de los ganglios linfáticos (RR = 1,52 IC del 95%: 1,33 a 1,73; p Hotel < 0,00001 de efectos fijos) , así como una mayor tasa de supervivencia a 5 años (HR = 2,22 IC del 95%: 1,78 a 2,75; p Hotel < 0,00001 de efectos fijos). Sin embargo, la presencia de Cdx2 no se asoció con el tamaño del tumor. En resumen, Cdx2 es un factor pronóstico en el cáncer gástrico, que actúa como un marcador de buen pronóstico en pacientes con cáncer gástrico. Se necesitan más estudios clínicos para confirmar el papel de Cdx2 en la práctica clínica.
Palabras clave
El cáncer gástrico Cdx2 pronóstico Meta-análisis del riesgo relativo Introducción
A pesar de la disminución de su incidencia en las últimas décadas, restos de cáncer gástrico la segunda y la cuarta causa de muerte por cáncer en hombres y mujeres respectivamente [1]. Los pacientes con cáncer gástrico tienen una excelente supervivencia si no hay implicación de ganglios linfáticos regionales [2]. Desafortunadamente, el cáncer gástrico es difícil de ser diagnosticados en una etapa temprana. Como resultado, existe un gran interés en la búsqueda de un marcador pronóstico para este grupo potencialmente curable de los pacientes.
El factor de transcripción Cdx2 es un miembro de la familia de genes homeobox relacionado caudal-, que desempeña un papel importante en la proliferación y diferenciación de las células epiteliales intestinales, y está implicado en el desarrollo y progresión del cáncer gástrico [3, 4]. Varios informes sugieren que la expresión Cdx2 es un rasgo característico de cáncer gástrico humano y sirvió como un biomarcador potencial de progresión tumoral en el carcinoma gástrico temprano [5-8]. Sin embargo, la relación entre la expresión Cdx2 y características clinicopatológicas sigue siendo controvertido. Hasta ahora, varios estudios han demostrado que la expresión Cdx2-positivo en el cáncer gástrico se correlacionó significativamente con una mejor diferenciación y la más baja tasa de metástasis en los ganglios linfáticos [9-11]. Sin embargo, Xiao y sus colegas mostraron que no hubo asociación entre la expresión Cdx2 y la metástasis de los ganglios linfáticos de carcinoma gástrico [12]. La disponibilidad limitada de muestras puede dar lugar a variaciones en la importancia clínica de los resultados. Por lo tanto, se llevó a cabo este meta-análisis para determinar la asociación entre Cdx2 y las características clínico-patológicas comunes de cáncer gástrico, así como la tasa de supervivencia a 5 años, y considerar la importancia de la expresión Cdx2 en la predicción de resultados en el cáncer gástrico.
métodos
estrategia de búsqueda literatura
una búsqueda bibliográfica computarizada en Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, CNKI (china Nacional conocimiento de la infraestructura de base de datos), Wangfang (Base de datos del Ministerio chino de Ciencia & Technology), y el CBM Medicina (china Biológica Base de datos) se llevó a cabo a partir de la fecha más próxima posible al 30 de julio, 2012 (CNKI, Wangfang y base de datos de CBM son las tres principales bases de datos médicas chinas). Los términos de búsqueda incluyeron "cáncer gástrico" O "carcinoma gástrico" O "carcinoma de estómago" o "neoplasias del estómago" Y "Cdx2" o "tipo caudal homeobox 2". La búsqueda se limitó a estudios en humanos. Los títulos y resúmenes de todas las citas fueron seleccionados de forma independiente por dos revisores (Wang Kong XT y FB). No se consideraron los resúmenes o informes no publicados. Si hay más de 1 artículo fue publicado por el mismo autor usando la misma serie de casos, se seleccionó el estudio en el que se investigaron las mayoría de los individuos.
Criterios de inclusión y exclusión
Para ser elegible para esta revisión, los ensayos tuvieron que hacer frente a cáncer gástrico solamente, para medir la expresión Cdx2 en el tumor primario (no en el tejido metastásico o en el tejido adyacente al tumor), para evaluar la correlación entre la expresión Cdx2 y las características clínico-patológicas de los pacientes o la tasa de supervivencia a 5 años, y que se publicará como una documento completo en Inglés o la literatura en lengua china.
Se revisaron los resúmenes de todas las citas y los estudios recuperados. Para su inclusión en el meta-análisis, los artículos identificados tienen que proporcionar información sobre: ​​(a) los tumores verificados por el examen patológico; (B) los métodos utilizados para determinar la expresión Cdx2 y asignar el estado de expresión mediante técnicas de inmunohistoquímica (IHC); (C) sin radioterapia preoperatoria y /o quimioterapia se administra a los pacientes; (D) Evaluación de la asociación entre la expresión Cdx2 y los factores pronósticos de cáncer gástrico; (E) la inclusión de los datos suficientes para permitir la estimación de un riesgo relativo (RR) con un intervalo de confianza del 95% (IC del 95%); (F) revisada por pares y publicado artículos originales. Las principales razones para la exclusión de los estudios fueron: (a) la expresión Cdx2 no se evaluó por IHC; (B) ausencia de control; (C) duplicar; (D) no hay datos utilizables reportados; las células (E) o animales experimento; (F) Las cartas al editor, críticas y artículos publicados en un libro.
Adquisición de datos y evaluación de la calidad
Las muestras fueron clasificadas como positiva si al menos el 5% de las células tumorales se tiñeron en escalas continuas o al menos tinción moderada en escalas cualitativas. El punto de corte de arriba fue utilizado por la mayoría de los estudios [11, 13-17]. Cuando se utilizaron diferentes definiciones se estableció contacto con los investigadores principales, y cuando los datos con este corte no eran posibles para recuperar aceptamos el punto de corte que era el más cercano a este nivel de corte de 5%.
Además, había dos tipos de definición de la Cdx2 pacientes positivos expresado en IHC. El primero de ellos fue la definición de tinción nuclear o citoplasmática o ambos como positivo, que fue utilizado por la mayoría de los investigadores. El segundo método se define tinción nuclear y citoplásmica como positivos por separado en el examen IHC, que fue utilizado solamente en 3 estudios. Hemos hecho un esfuerzo para ponerse en contacto con los autores principales de los estudios por e-mail a estandarizar sus datos de acuerdo con las definiciones de meta-análisis siempre que sea posible. En el presente estudio, sólo la tinción nuclear fue considerada como positiva [18-20].
Se extrajeron todos los datos de forma independiente por 2 revisores (Wang XT y FB Kong) de acuerdo con los criterios de selección especificados previamente. Se extrajeron los siguientes datos: el año de publicación, el apellido del primer autor, número de casos y controles, y los números de los diferentes parámetros clínicos y patológicos
Análisis estadístico Los resultados se expresaron
con riesgo relativo (RR) para los datos dicotómicos. , y los intervalos de confianza del 95% (IC) se contaron [21]. P Hotel < 0,05 se requería para el RR general para ser estadísticamente significativa. La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante Me 2 y χ 2
medidas. El análisis estadístico agrupado se calculó utilizando el modelo de efectos fijos, sino un modelo de efectos aleatorios se realizó cuando el valor de P
prueba de heterogeneidad fue < 0,1. Los datos sobre la capacidad predictiva de Cdx2 sobreexpresión de la tasa de supervivencia a 5 años se combinaron entre los estudios mediante modelos de efectos fijos y aleatorios para la síntesis de razón de riesgo (HR). El HR de la tasa de supervivencia a 5 años se calcula a partir de los datos informados directamente por número de eventos dentro de los 5 años después de la cirugía se utiliza, o la lectura de datos de la curva de supervivencia de Kaplan-Meier. El gráfico en embudo se examinó para explorar la posibilidad de sesgo de publicación [21-23]
curvas de Kaplan-Meier fueron leídos por Engauge Digitalizador versión 2.11. (Software libre descargado de http:. //Sourceforge neto). El análisis de los datos se realizó mediante el Administrador de meta-análisis de software Review (RevMan) v5.0.17 (Copenhague: El Centro Cochrane Nórdico, The Cochrane Collaboration, 2008; http:. //Cc en IMS /RevMan /descarga neta ).
: resultados de la estudios elegibles
Como se muestra en la Figura 1, nuestra búsqueda inicial produjo 412 estudios. De acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión, 13 documentos [9, 11, 13-16, 24-30] fueron reclutados en nuestro meta-análisis. Sólo cuatro estudios informaron sobre la asociación entre la Cdx2 y la tasa de supervivencia a 5 años [9, 15, 16, 26]. Los estudios se llevaron a cabo en Japón, China, Corea, Turquía y Alemania. La Tabla 1 presenta las características de los estudios para los ensayos incluidos. Figura 1 Diagrama de flujo para el metanálisis.
Tabla 1 Características de los estudios de los estudios incluidos
Autor (año-país)
Número total de pacientes
La edad mediana (rango)
Hombre: Mujer
Adecuación de los métodos de anticuerpos
cegamiento de la evaluación Cdx2
Cdx2 positivo
Cdx2 negativo
Cdx2 positivo
Cdx2 negativo
Ge [34]
59
107
52,2
37:22 51:56

Sí Sí
gratis (2008-china) gratis (32-72)
Okayama [14]
55
80
63,4
46: 9
45:35
Sí Sí
gratis (2009-Japón) gratis (31-87)
Kim [5]
150 109

57,8
114 : 36
61:48
Sí Sí
gratis (2006- Corea)
Roessler [15]
109
81
61,1
57:52
33:48
Sí Sí
gratis (2005-Alemania) | ventilador [16]
40
69
59
33: 7
42 : 27
Sí Sí
gratis (2005-china) gratis (29-82)
Bai [17]
36
55
62.78
28: 8
43:12
Sí Sí
gratis (2007-china) gratis (19-87)
Zhang [27]
57
52
62.43 No queda claro

poco claro
Sí Sí
gratis (2009-Japón)
Zhou [28]
49
81
52
40: 9
49:32
Sí No queda claro
gratis (2006-china) gratis (34-73)
Hu [29]
27
25
57
No queda claro
poco claro
Sí No queda claro
gratis (2009-china) gratis (35-78): perfil Liu [30]
25
25
53.2
20: 5
18: 7
Sí Sí
gratis (2007-china) gratis (38-74)
Oz [26]
37 33

64.62
poco claro
poco claro
Sí Sí
gratis (2011-Turquía) gratis (26-80)
Qin [12]
41
44
61.75
30:11 30:14

Sí Sí
gratis (2012-china) gratis (20-87)
Chu [31]
30
37
61
23: 7
26:11
Sí Sí
gratis (2011-china) gratis (35-87)
Correlación de Cdx2 con parámetros clínico Francia El putativo Cdx2 no se asociaron con el tamaño del tumor (RR combinado = 0,95; IC del 95%: 0,73 a 1,24; p = 0,71 de efectos aleatorios) (Figura 2B). Sin embargo, la expresión Cdx2 en el cáncer gástrico se asocia con fenotipos biológicamente agresivos como el sexo (RR combinado = 1,27; IC del 95%: 1,17 a 1,38; p < 0,00001 de efectos fijos), etapa clínica (RR combinado = 1,63; IC del 95%: 1,42-1,87, P < 0,00001 de efectos fijos), la diferenciación del tumor (RR combinado = 1,54, IC del 95%: 1,34 a 1,76; p < 0,00001 de efectos fijos), la invasión vascular (RR combinado = 1,23; IC del 95%: 1.08- 1,41, P = 0,002 de efectos fijos) y la metástasis de los ganglios linfáticos (RR combinado = 1,52 IC del 95%: 1,33 a 1,73; p < 0,00001 de efectos fijos). En otras palabras, la incidencia de expresión Cdx2 positivos fue significativamente mayor en varones que en mujeres, significativamente más altos en el bien y moderadamente Cáncer gástrico tipo que el tipo mal diferenciado, y significativamente más baja en los carcinomas en estadios III + IV que en la etapa I + II (Figura 2A, 2C-D). El aumento de expresión Cdx2 se correlacionó con una menor proporción de invasión vascular y metástasis de ganglios linfáticos (Figura 2E-F). Figura 2 Diagrama de bosque de RR se evaluó la asociación entre Cdx2 y características patológicas clínicas, tales como el sexo (A), el tamaño del tumor (B), el estadio clínico (C), la diferenciación (D), la invasión vascular (E), y de los ganglios linfáticos metástasis (F).
Impacto de Cdx2 sobre la tasa de supervivencia a los 5 años de los pacientes con cáncer gástrico México La diferentes datos obtenidos a partir de estudios previos sobre el impacto de Cdx2 sobre la tasa de supervivencia a 5 años permitieron una agregación cuantitativa de los resultados de supervivencia. El CR agrupado de cuatro estudios que contenían 475 pacientes se analizaron mediante los métodos descritos anteriormente. La presencia de Cdx2-positivo se asoció significativamente con una mayor tasa de supervivencia a 5 años. El CR agrupado del efecto global fue de 2,22 (IC del 95%: 1,78 a 2,75; p < 0,00001) en el modelo de efectos fijos (Figura 3). Figura 3 Diagrama de bosque de recursos humanos para la tasa de supervivencia a 5 años entre los estudios incluidos. Se muestra el HR combinado que se calcula mediante un modo de efectos fijos, y demuestra que Cdx2 puede funcionar como factores pronósticos sobre la tasa de supervivencia a 5 años en pacientes con cáncer gástrico.
Sesgo de publicación
sesgo de publicación se evaluó mediante la enfoque gráficos de embudo invertido recomendado para meta-análisis [31]. Hemos llevado a cabo los gráficos de embudo para todas las comparaciones, y se inspeccionaron visualmente su asimetría. Las formas de los gráficos en embudo mostraron que un bajo potencial de sesgo de publicación (Figura 4). Por otra parte, se utilizó un análisis de la influencia de evaluar la influencia de un solo estudio sobre el efecto de resumen. El meta-análisis no fue dominado por ningún estudio individual, y la eliminación de cualquier estudio en un momento no hizo ninguna diferencia. Figura 4 Redireccionamiento parcela de estudios de Cdx2 positividad en el cáncer gástrico. Discusión

El cáncer gástrico es una enfermedad heterogénea marcadamente en características biológicas y caracteres histológicos, especialmente en las etapas avanzadas [32]. Un número de estudios clínicos revelan su comportamiento biológico y pronóstico podría ser significativamente diferente entre los pacientes en las mismas etapas y con los mismos tipos histológicos o grados de diferenciación [33-35]. Por lo tanto, es importante encontrar un biomarcador para indicar los caracteres biológicos y predecir el resultado de los pacientes con carcinoma gástrico.
Desde su identificación original en Drosophila
, el caudal
homólogos relacionados (CDX1 y CDX2) tienen se sabe están involucrados en la regulación de la proliferación y diferenciación de las células epiteliales intestinales [36]. Cdx2 se une a la región promotora CDX1 en la metaplasia intestinal y el intestino normal y upregulated la actividad transcripcional del gen CDX1 en el carcinoma gástrico humano [37]. Por lo tanto, Cdx2, como un miembro de esta familia de genes, es crucial para el programa de CDX-dependiente. En los adultos, la sobreexpresión estructural y funcional de Cdx2 en tumores, en comparación con mucosa normal, sugiere que Cdx2 podría desempeñar un papel fundamental en el desarrollo de metaplasia intestinal [17]. La implicación de Cdx2 en la metaplasia intestinal se ha demostrado en la metaplasia intestinal del estómago, donde se sobreexpresa Cdx2 ectópica, lo que sugiere que podría desempeñar un papel importante durante la formación de la metaplasia intestinal en el estómago [17]. metaplasia intestinal se ha demostrado que es un precursor de tipo intestinal adenocarcinoma gástrico. metaplasia intestinal a largo plazo inducida adenocarcinoma gástrico en el estómago de ratón transgénico Cdx2 y no se observaron cambios significativos en la camada de tipo salvaje [38]. La incidencia del tumor fue de 100% a 100 semanas después del nacimiento [39]. Se puede concluir que la expresión Cdx2 fue un precursor del carcinoma gástrico y sirve como marcador tumoral en el cáncer gástrico fiable.
Si la expresión Cdx2-positivo podría ser considerado como un factor pronóstico de los pacientes con cáncer gástrico sigue siendo objeto de controversia en el presente hora. Varios investigadores informaron que Cdx2 redujo las tasas de proliferación celular, y la expresión Cdx2-positivas se redujo progresivamente con la profundidad de la invasión tumoral y la etapa de avance de cáncer gástrico [9, 14, 40]. Indicaron que Cdx2 era un indicador pronóstico independiente para el carcinoma gástrico. Sin embargo, otros estudios mostraron que hay una correlación significativa se pudo determinar entre Cdx2 y clinicopathological parámetros tales como tumoe tamaño, invasión y metástasis de los ganglios linfáticos en el cáncer gástrico [12, 15, 24]. Estas investigaciones sugieren que Cdx2 no afectó a la progresión del cáncer gástrico humano. Nuestro estudio anterior también mostró que tanto la regulación al alza y la regulación a la baja de Cdx2 podrían suprimir la progresión del cáncer gástrico humano [4, 41]. Estos resultados contradictorios eran probablemente debido al pequeño tamaño de la muestra del estudio. El meta-análisis fue desarrollado originalmente para combinar los resultados de senderos controlados aleatorios, y, recientemente, este enfoque ha sido aplicado con éxito para la identificación de indicadores de pronóstico en pacientes con enfermedades malignas [42-44].
Este meta-análisis es el primer estudio para estimar de forma sistemática la expresión Cdx2 y su relación con las características clínico-patológicas de los pacientes y la tasa de supervivencia a 5 años. Estadística significativa se alcanzó cuando o bien todos los pacientes se inscribieron o sólo los pacientes que recibieron cirugía radical fueron incluidos en este análisis. Esta investigación es potencialmente importante por razones pronósticas y propósitos de tratamiento, además de mejorar la tasa de supervivencia de cáncer gástrico. La identificación de factores pronósticos permite la definición de los grupos de alto riesgo de pacientes en los que podría ser necesario un tratamiento específico. La presencia de ambos estudios significativos y no significativos en cuenta la importancia de Cdx2 en el cáncer gástrico hizo necesario encontrar una agregación cuantitativa de los resultados de supervivencia. Los presentes resultados indican que la sobreexpresión Cdx2, detectada por inmunohistoquímica, se asociaron significativamente con el sexo, estadio clínico, la diferenciación, invasión vascular y metástasis en los ganglios linfáticos, así como la tasa de supervivencia a 5 años. En el presente estudio, la expresión Cdx2 se incrementó en los cánceres gástricos con el sexo masculino. Roessler y otros
. mostró que el sexo de los pacientes no estaba relacionada con la expresión Cdx2, pero sólo un pequeño número de pacientes que se inscribieron en este estudio [14]. Hay algunos informes de que el cáncer de tipo intestinal es proporcionalmente más común en los hombres [45, 46] y el hecho de que Cdx2 está asociado con carcinoma gástrico diferenciada [47-49] puede ayudar a explicar nuestros resultados. También se observó una correlación de Cdx2 positividad con un menor (I + II) estadio clínico, la diferenciación histológica mejor, y menor tasa de invasión vascular y metástasis en los ganglios linfáticos. pacientes con cáncer gástrico Cdx2-posititive también muestran una mayor tasa de supervivencia a 5 años de Cdx2-negativo. Por otra parte, aunque no había una correlación significativa entre la expresión Cdx2 y el tamaño del tumor, se detectó una tendencia de menor tamaño del tumor (< 5 cm) que se asocia con Cdx2-positivo. La razón de estos resultados puede ser tamaño de la muestra también habiente incluidos en el meta-análisis. Todavía necesitamos más pacientes y estudios como las evidencias para confirmar o refutar nuestros hallazgos en el futuro.
Curiosamente, algunos estudios han examinado Cdx2 en el cáncer gástrico utilizando métodos distintos de inmunohistoquímica (transcripción inversa-PCR, inmunofluorescencia o western blot) . Sin embargo, sólo uno de estos estudios se habían realizado la correlación entre Cdx2 y las características clinicopatológicas por RT-PCR. Los resultados mostraron que la expresión Cdx2 positivo tuvo una correlación significativa con el estadio clínico y la metástasis de los ganglios linfáticos (datos no mostrados). Por lo tanto, incluso si los resultados obtenidos con diferentes métodos no son intercambiables, estos resultados son consistentes con nuestra meta-análisis.
Determinadas restricciones en la presente meta-análisis necesitan ser señalado. En primer lugar, se incluyeron sólo los estudios publicados en el meta-análisis. Por lo tanto, el sesgo de publicación puede haber ocurrido, a pesar de que el uso de una prueba estadística no lo demostró [50]. Tratamos de recuperar todos los datos relevantes que no estaba disponible a partir de los informes publicados, pero es inevitable que algunos datos podrían permanecer desaparecidas. La falta de información puede reflejar asociación "negativo" o más conservadora de Cdx2 con parámetros clínico o la tasa de supervivencia a 5 años que podría reducir la importancia de la expresión Cdx2 como predictor de resultados de en el cáncer gástrico. En segundo lugar, en los factores pronósticos meta-análisis, la variabilidad en las definiciones, los resultados, las mediciones, y el proceso experimental puede contribuir a la heterogeneidad entre los estudios [51]. En el presente trabajo, hemos tratado de optimizar la normalización, pero cierta variabilidad en las definiciones restante era inevitable. Aunque las estimaciones finales de la síntesis de los estudios utilizando el punto de corte normalizado no difirieron significativamente de los resultados globales de la población total del estudio, las conclusiones deben ser dibujado con cautela [51, 52]. En tercer lugar, aunque la expresión Cdx2 se asocia con la etapa temprana de la enfermedad, es imposible hacer un análisis de la fase ajustados porque no hay suficientes datos en otros este meta-análisis. Sin embargo, encontramos tendencias para modestas correlaciones de Cdx2 positividad con una mayor tasa de supervivencia a 5 años en cualquier estadio clínico. Incluso entonces, podría ser difícil llegar a conclusiones sólidas. En cuarto lugar, la edad es un factor de riesgo importante para el cáncer gástrico. Debido a que el cáncer de poco cohesivo puede ser producido en edad temprana y el diagnóstico basado en los síntomas y el cáncer diferenciado pueden ser más frecuentes en pacientes de ancianos, la posible sesgo de confusión o la selección por edad no puede ser excluida. Por último, los datos disponibles no evalúan si Cdx2 puede influir en la respuesta a los regímenes terapéuticos específicos. Por lo tanto, hemos reducido al mínimo el sesgo mediante la confirmación de un protocolo detallado antes de iniciar el estudio, mediante la realización de una búsqueda de cuidado para los estudios publicados, y mediante el uso de métodos explícitos para la selección de los estudios, la extracción de datos y análisis de datos.
En conclusión, nuestra meta el análisis sugiere que la expresión Cdx2 podría ser un buen factor pronóstico de supervivencia en pacientes con cáncer gástrico, si se detecta por inmunoquímica. Sin embargo, debido a las heterogeneidades de los estudios incluidos y sesgo de meta-análisis, nuestras conclusiones deben interpretarse con precaución. Para llegar a ser un factor pronóstico útil en el ámbito de cada paciente y en el contexto de la terapia dirigida, estos resultados deben ser confirmados por un estudio prospectivo diseñado adecuadamente, y los ensayos clínicos más grandes con los métodos de evaluación ampliamente aceptados son necesarios para definir la precisión importancia pronóstica para Cdx2 en pacientes con cáncer gástrico.
Notas
Xiao-Tong Wang, Wei-Wei Yuan, Fan-Biao Kong, Chao Lian contribuido igualmente a esta labor.
Declaraciones
Agradecimientos
este trabajo fue apoyado por becas de la Fundación de Ciencias Naturales de China, N ° 81060201 y N ° 81060277; la Fundación de la Escuela Superior de Investigación Especializada para el Programa de Doctorado de China, Nº 20114503110002; la Fundación postdoctoral Ciencias de China, No. 201003342; y la Fundación de Ciencias Naturales de Guangxi, Nº 2011GXNSFA018273.
los autores originales presentados archivos de imágenes
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Los autores han declarado que no existen intereses en competencia.
autores' contribuciones
FBK, CL, WYW y WL contribuyen a la adquisición de datos y la interpretación de los datos; XTW realizó el análisis estadístico y el manuscrito redactado; YBX concibe el estudio y participó en el diseño del estudio; QX participó en el diseño experimental, la coordinación de los experimentos y preparación de manuscritos. Todos los autores han leído y aprobado la versión final de la manuscrpt. XTW, FBK, CL, WYW y WL contribuyeron igualmente a este artículo.

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