Прогностическое значение иммуногистохимического экспрессии Cdx2 при раке желудка: мета-анализ опубликованных литератур

Прогностическое значение иммуногистохимического экспрессии Cdx2 при раке желудка: мета-анализ опубликованных литератур
Аннотация
Cdx2 является гомеобоксный домен, содержащий транскрипционный фактор, который играет важную роль в развитии и дифференциации клеток кишечника, и служил потенциал биомаркеров прогрессирования опухоли в ранних стадиях рака желудка кишечного типа. Тем не менее, его прогностическое значение и значение при раке желудка остаются спорными. был проведен мета-анализ, основанный на опубликованных исследований, чтобы получить точную оценку ассоциации между наличием Cdx2-положительных в клинических образцах и клиническим исходом. В общей сложности 13 приемлемых ретроспективных когортных исследований с 1513 пациентов были включены. CDX2-положительных случаев были связаны с более высокой мужчины к женским соотношение (ОР = 1,27, 95% ДИ: 1.17-1.38, P &л; 0,00001 фиксированный эффект), нижняя (I + II) клинической стадии (ОР = 1,63, 95 % ДИ: 1.42-1.87, P &л; 0,00001 фиксированный эффект), лучше гистологическое дифференциация (ОР = 1,54, 95% ДИ: 1.34-1.76, P
&л; 0,00001 фиксированный эффект), а также более низкий уровень сосудистой инвазии ( RR = 1,23, 95% ДИ: 1.08-1.41, P = 0,002
фиксированной эффект) и метастазов в лимфатических узлах (ОР = 1,52, 95% ДИ: 1.33-1.73, P
&л; 0,00001 с фиксированным эффектом) , а также более высокая скорость 5-летней выживаемости (ОР = 2,22, 95% ДИ: 1.78-2.75, P &
ЛТ; 0,00001 фиксированного эффекта). Тем не менее, наличие Cdx2 не был связан с размером опухоли. Таким образом, Cdx2 является прогностическим фактором рака желудка, который действует как маркер хорошего исхода у больных раком желудка. Дальнейшие клинические исследования необходимы, чтобы подтвердить роль Cdx2 в клинической практике.
Ключевые слова
рак желудка CDX2 Погоды Мета-анализ Введение относительный риск
Несмотря на снижение его заболеваемости в последние несколько десятилетий, рак желудка останки второй и четвертой основной причиной, связанной с раком смерти у мужчин и женщин соответственно [1]. У пациентов с раком желудка имеют превосходное выживание, если не существует никакого регионального поражения лимфатических узлов [2]. К сожалению, рак желудка трудно быть поставлен диагноз на ранней стадии. В результате, существует большой интерес к поиску прогностического маркера для этого потенциально излечимой группы пациентов.
Фактора транскрипции Cdx2 является членом хвостового связанных генов гомеобоксный семьи, которая играет важную роль в пролиферации и дифференцировки эпителиальных клеток кишечника, а также участвует в развитии и прогрессировании рака желудка [3, 4]. Ряд докладов позволяют предположить, что выражение Cdx2 является характерным признаком рака желудка человека и служил в качестве потенциального биомаркера прогрессирования опухоли в ранней карциномы желудка [5-8]. Тем не менее, связь между выражением Cdx2 и клинико-патологическими особенностями остается спорным. До сих пор некоторые исследования показали, что Cdx2-положительных выражение при раке желудка была достоверно коррелирует с лучшей дифференциации и низкой частотой метастазов в лимфатических узлах [9-11]. Тем не менее, Сяо и его коллеги показали, что не было ассоциации между экспрессией Cdx2 и метастазов в лимфатических узлах карциномы желудка [12]. Ограниченная доступность образцов может привести к изменениям в клинической значимости результатов. Таким образом, этот мета-анализ был проведен с целью определения связи между Cdx2 и общих клинико-патологическими особенностями рака желудка, а также выживаемость 5 лет, а также рассмотреть вопрос о значении выражения Cdx2 в прогнозировании исхода при раке желудка.
Методы
литература стратегии поиска
компьютеризированной поиск литературы по Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, CNKI (База данных Инфраструктура Китайская национальная знаний), Wangfang (База данных китайского Министерства науки и Amp; Technology) и CBM (Китай биологической медицины База данных) не была выполнена из в кратчайшие сроки до 30 июля 2012 года (CNKI, Wangfang и CBM базы данных являются первые три китайские медицинские базы данных). Термины поиска включали "рак желудка" ИЛИ "рак желудка" ИЛИ "рак желудка" ИЛИ "новообразованиями желудка" И "Cdx2" ИЛИ "Хвостовой типа гомеобоксный 2". Поиск был ограничен в исследованиях на людях. Названия и тезисы всех ссылок были обследованы независимо друг от друга двумя рецензентами (Wang XT и Kong FB). Мы не рассматривали тезисы или неопубликованные отчеты. Если больше чем 1 была опубликована статья того же автора, используя один и тот же случай серии, мы выбрали исследование, в котором были изучены большинство людей.
Критерии включения и исключения
Чтобы иметь право на этот обзор, испытания должны были иметь дело с рак желудка только, чтобы измерить экспрессию CDX2 в первичной опухоли (не в метастатической ткани или ткани, прилегающей к опухоли), чтобы оценить корреляцию экспрессии Cdx2 и клинико-патологическими характеристиками пациентов или выживаемость 5 лет, и будет опубликован в качестве полная статья на английском или китайском языке литературы.
Мы рассмотрели тезисы всех цитат и извлекаемых исследований. Для включения в мета-анализе, выявленные статьи должны предоставить информацию о: (а) опухоли уточнена гистологического исследования; (Б) методы, используемые для определения экспрессии CDX2 и присвоить статус экспрессии с помощью иммуногистохимии (IHC); (С) не предоперационной лучевой терапии и /или химиотерапии вводят пациентам; (D) оценка связи между выражением Cdx2 и прогностическими факторами рака желудка; (Е) включение достаточных данных, чтобы позволить провести оценку с относительного риска (ОР) с доверительным интервалом 95% (95% ДИ); (Е) рецензируемых и опубликованы оригинальные статьи. Основными причинами исключения исследований были: (а) выражение Cdx2 не оценивали с помощью IHC; (Б) никакого контроля; (С) дублировать; (D) не пригодные к использованию данные, сообщенные; (Е) клетки или животных эксперимент; (Е) письма к редактору, обзоров и статей, опубликованных в книге.
Сбора и оценки качества
Образцы данных были классифицированы как положительный, если по крайней мере, 5% опухолевых клеток окрашивали в непрерывных масштабах или по крайней мере умеренное окрашивание в качественных масштабах. Выше обрезания был использован большинством исследований [11, 13-17]. Когда были использованы различные определения, мы связались первичные исследователи, и когда данные с этой отсечки не было возможно получить мы приняли обрезание, который был ближе всего к этому 5% уровень отсечения.
Кроме того, существуют два вида определения CDX2 пациентов положительные экспрессируется в IHC. Первый из них был определяющим окрашивание ядерной или цитоплазматической или оба, как положительный, который используется большинством исследователей. Второй метод определения ядерного и окрашивание цитоплазмы, как положительный отдельно в IHC обследования, который использовался только в 3 исследованиях. Мы сделали попытку связаться со всеми основными авторами исследований по электронной почте, чтобы стандартизировать свои данные в соответствии с определениями мета-анализа всякий раз, когда это возможно. В настоящем исследовании, только ядерное окрашивание считался положительным [18-20].
Все данные были извлечены независимо друг от друга 2 обозревателей (Wang XT и Kong FB) в соответствии с заранее установленным критериям отбора. были извлечены следующие данные: год издания, фамилии первого автора, количество случаев и контроля, а также
количество различных клинических и патологических параметров были выражены Статистический анализ
Результаты с коэффициентом риска (ОР) для дихотомических данных. и 95% доверительный интервал (ДИ) подсчитывали [21]. P
&л; 0,05 требовалось для общей RR статистически значимыми. Гетерогенность между исследованиями оценивали с помощью I 2 и χ 2
меры. Обобщенный статистический анализ была рассчитана с использованием модели фиксированных эффектов, но модель случайных эффект был выполнен, когда Р
значение теста гетерогенность &л; 0,1. Данные о прогностической способности Cdx2 избыточной экспрессии для выживаемости 5 лет были объединены в ходе исследований с использованием фиксированных и случайных моделей эффектов для синтеза отношение рисков (ОР). HR выживаемости 5 лет рассчитывали из представленных данных непосредственно по количеству событий в течение 5 лет после того, как была использована операция или считывания данных с кривой выживаемости Каплана-Мейера. Воронка участок был осмотрен, чтобы изучить возможность систематической ошибки публикации [21-23]
Кривые Каплана-Мейера были прочитаны Engauge дигитайзер версии 2.11. (Свободное программное обеспечение, загруженного с HTTP:. //SourceForge нетто). Анализ данных проводился с помощью диспетчера мета-анализа Обзор программного обеспечения (RevMan) v5.0.17 (Копенгаген: The Cochrane Centre Nordic, Cochrane Collaboration, 2008; HTTP:. //Сс-ИСМ сеть /RevMan /загрузить ).
Результаты исследования
Приемлемые
Как показано на рисунке 1, наш первоначальный поиск выдал 412 исследований. В соответствии с критериями включения и исключения, 13 работы [9, 11, 13-16, 24-30] были приняты на работу в наш мета-анализ. Только четыре исследования сообщили о связи между Cdx2 и скоростью 5-летней выживаемости [9, 15, 16, 26]. Исследования проводились в Японии, Китае, Корее, Турции и Германии. В таблице 1 представлены исследования характеристик для включенных исследований. Рисунок 1 Блок-схема для нашего мета-анализа.
Таблица 1 Характеристики исследований для включенных исследований
Autor (год страна)

Общее число больных

медианный возраст (диапазон)

Мужской: Женский

Адекватность методов антител

ослепление оценки Cdx2


Cdx2 положительный

Cdx2 отрицательный


Cdx2 положительный

Cdx2 отрицательный:

Ge [34]
59
107
52,2
37:22
51:56 <бр> Да
Да
(2008-Китай)
(32-72)
Окаяма [14]
55
80
63,4
46: 9
45:35
Да
Да
(2009-Япония)
(31-87)
Ким [5]
150
109
57,8
114 : 36
61:48
Да
Да
(2006- Корея)
Ресслер [15]
109
81
61,1
57:52
33:48
Да
Да
(2005-Германия)
Вентилятор [16]
40
69
59
33: 7
42 : 27
Да
Да
(2005-Китай)
(29-82)
Бай [17]
36
55
62.78
28: 8
43:12
Да
Да
(2007-Китай)
(19-87)
Чжан [27]
57
52
62.43
Неясная
Неясная
Да
Да
(2009-Япония)
Чжоу [28]
49
81
52
40: 9
49:32
Да
Неясная
(2006-Китай)
(34-73)
Ху [29]
27
25
57 <бр> Неясная
Неясная
Да
Неясные
(2009-китай)
(35-78)
Лю [30]
Результаты 25
25
53,2
20: 5
18: 7
Да
Да
(2007-Китай)
(38-74)
Оз [26]
37
33
64,62
Неясная
Неясная
Да
Да
(2011-Турция)
(26-80)
Цинь [12]
41
44
61,75
30:11
30:14
Да
Да
(2012-Китай)
(20-87)
Чу [31] <бр> 30
37
61
23: 7
26:11
Да
Да
(2011-Китай)
(35-87)
Корреляция из Cdx2 с клинико-патологическими параметрами
предположительного Cdx2 не были связаны с размером опухоли (объединенное ОР = 0,95, 95% ДИ: 0.73-1.24, P = 0,71 случайных эффект) (рис 2В). Однако экспрессия Cdx2 при раке желудка была связана с биологически агрессивных фенотипов, таких как пол (объединенное ОР = 1,27, 95% ДИ: 1.17-1.38, P &л; 0,00001 с фиксированным эффектом), клинической стадии (объединенное ОР = 1,63, 95% ДИ: 1.42-1.87, P &л; 0,00001 фиксированной эффект), дифференцировки опухоли (объединенных ОР = 1,54, 95% ДИ: 1.34-1.76, P &л; 0,00001 фиксированный эффект), сосудистая инвазия (складочный ОР = 1,23, 95% ДИ: 1.08- 1,41, P = 0,002 с фиксированным эффектом) и метастазов в лимфатических узлах (объединенных ОР = 1,52, 95% ДИ: 1.33-1.73, P &л; 0,00001 с фиксированным эффектом). Другими словами, частота Cdx2-положительным выражением было у мужчин значительно выше, чем у женщин, что значительно выше в скважине и умеренно типа рака желудка, чем плохо дифференцированной типа, и значительно ниже в карцином в несколько этапов III + IV, чем на стадии I + II (рис 2A, 2C-D). Повышенная экспрессия Cdx2 коррелировало с более низкой долей сосудистой инвазии и метастазов в лимфатических узлах (рис 2E-F). Рисунок 2 лесной участок RR оценивали для связи между Cdx2 и клинических патологических особенностей, таких как пол (A), размер опухоли (B), клинической стадии (С), дифференциации (D), сосудистая инвазия (E) и лимфатических узлов метастазирование (F).
Влияние Cdx2 на 5-летней выживаемости больных раком желудка
Различные данные, полученные из предыдущих исследований о влиянии Cdx2 на скорость 5-летняя выживаемость позволило количественно агрегацию результатов выживания. Объединенную HR четырех исследований с 475 пациентов были проанализированы с использованием описанных выше методов. Присутствие Cdx2-положительной была в значительной степени связано с более высокой скоростью 5-летняя выживаемость. Объединенную HR общего эффекта был 2,22 (95% ДИ: 1.78-2.75, P &л; 0,00001) в модели с фиксированными эффектами (Рисунок 3). Рисунок 3 Лесной участок HR для выживаемости 5 лет среди включенных исследований. Это показывает, комбинированный HR, который рассчитывается с помощью режима фиксированных эффектов, и это показывает, что Cdx2 может работать в качестве прогностических факторов на выживаемость 5 лет в больных раком желудка.
Смещения публикации
систематической ошибки оценивали с помощью перевернутый участок подход воронки рекомендуется для мета-анализа [31]. Мы провели воронки участки для всех сравнений, и осмотрела ее асимметрии визуально. Формы воронки участков показали, что низкий потенциал для систематической ошибки (Рисунок 4). Кроме того, мы использовали анализ влияния для оценки влияния одного исследования на суммарный эффект. Мета-анализ не был во власти любого отдельного исследования, и удаление любого исследования в то время не имело никакого значения. Рисунок 4 Воронка график исследований Cdx2 позитивности при раке желудка.
Обсуждение
Рак желудка является гетерогенным заболеванием заметно в гистологических художественных и биологических признаков, особенно в поздних стадиях [32]. Ряд клинических исследований, раскрывающих его биологическое поведение и прогноз может значительно отличаться среди пациентов на тех же стадиях и с теми же гистологических типов или дифференциации классов [33-35]. Таким образом, важно найти биомаркер для указания биологических признаков и предсказать исход пациентов с карциномой желудка.
Так как их первоначальной идентификации в Drosophila
, хвостового
связанных гомологов (Cdx1 и CDX2) имеют было известно, участвует в регуляции пролиферации и дифференцировки эпителиальных клеток кишечника [36]. Cdx2 был связан с области Cdx1 промотора в кишечной метаплазией и нормальной кишки, а также усиливает свою активность транскрипционную активность гена Cdx1 в человеческой карциномы желудка [37]. Таким образом, Cdx2, как член этого семейства генов, имеет решающее значение для CDX-зависимой программы. У взрослых, структурная и функциональная избыточная экспрессия Cdx2 в опухолях, по сравнению с нормальной слизистой оболочкой, позволяет предположить, что Cdx2 может играть ключевую роль в развитии кишечной метаплазии [17]. Смысл Cdx2 в кишечной метаплазией было продемонстрировано в кишечной метаплазией желудка, где Cdx2 эктопически сверхэкспрессируется, предполагая, что он может играть важную роль в процессе формирования кишечной метаплазии в желудке [17]. Кишечная метаплазия было показано, что предшественником кишечного типа аденокарциномы желудка. Долгосрочный метаплазия кишечного индуцированной аденокарциномы желудка в Cdx2 трансгенными желудка мыши и никаких существенных изменений не было отмечено в дикого типа однопометница [38]. Частота опухолей составила 100% при 100 недель после рождения [39]. Можно сделать вывод о том, что выражение Cdx2 был предшественником рака желудка и служил в качестве надежного маркера опухоли при раке желудка.
Ли Cdx2-положительное выражение можно было бы рассматривать в качестве прогностического фактора у больных раком желудка до сих пор спорным в настоящее время время. Некоторые исследователи сообщили, что Cdx2 снижается скорость пролиферации клеток, и Cdx2-положительных выражение постепенно уменьшалось с глубиной инвазии опухоли и наступающей стадии рака желудка [9, 14, 40]. Они указали, что Cdx2 был независимым прогностическим индикатором для рака желудка. Тем не менее, другие исследования показали, что никакой существенной корреляции не может быть определена между Cdx2 и клинико-патологическими параметрами, такими, как tumoe размер, инвазии и метастазирования лимфатических узлов при раке желудка [12, 15, 24]. Эти исследования предположили, что Cdx2 не влияет на прогрессирование рака желудка человека. Наше предыдущее исследование также показало, что как и повышающей регуляцией подавление Cdx2 может подавить прогрессирование [4, 41] рака желудка человека. Эти противоречивые результаты, скорее всего из-за небольшого размера выборки исследования. Мета-анализ был первоначально разработан, чтобы объединить результаты рандомизированных контролируемых трасс, а в последнее время этот подход был успешно применен для идентификации прогностических показателей у больных со злокачественными заболеваниями [42-44].
Этот мета-анализ является первым исследованием систематически оценивать выражение CDX2 и его взаимосвязь с клинико-патологическими характеристиками пациентов и выживаемость 5 лет. Статистически значимое было достигнуто, когда либо все пациенты были зачислены или только у пациентов, получавших радикальной операции были включены в этот анализ. Это исследование является потенциально важным для прогностических причин и в лечебных целях, в дополнение к улучшению выживаемости рака желудка. Выявление прогностических факторов позволяет определение групп высокого риска пациентов, для которых специфическая терапия может потребоваться. Наличие двух значимых и незначимых исследований, касающихся важности Cdx2 при раке желудка сделало необходимым найти количественное агрегацию результатов выживания. Представленные результаты показывают, что избыточная экспрессия Cdx2 как обнаружено с помощью иммуногистохимии, были связаны с полом, клинической стадии, дифференциации, сосудистой инвазии и метастазов в лимфатических узлах, а также выживаемость 5 лет. В настоящем исследовании, экспрессия Cdx2 была увеличена рака желудка с мужским полом. Ресслер и др
. показало, что пол пациентов не было связано с выражением Cdx2, но только небольшое число пациентов, были зачислены в этом исследовании [14]. Есть несколько сообщений, что рака кишечника-типа пропорционально чаще встречается у мужчин [45, 46] и тот факт, что Cdx2 связано с дифференцированной карциномы желудка [47-49] может помочь объяснить наши результаты. Мы также наблюдали корреляцию Cdx2 позитивности с более низким (I + II) клинической стадии, лучше гистологической дифференциации и низкой скорости сосудистой инвазии и метастазов в лимфатических узлах. CDX2-posititive больных раком желудка также отображается более высокий уровень 5-летняя выживаемость, чем Cdx2-отрицательным. Кроме того, хотя не было существенной корреляции между экспрессией Cdx2 и размера опухоли, мы обнаружили тенденцию к меньшему размеру опухоли (< 5 см), чтобы быть связано с Cdx2-положительным. Причиной этого результаты могут быть слишком Samll размер выборки, включенных в мета-анализ. Нам все еще нужно больше пациентов и исследований в качестве доказательств, чтобы подтвердить или опровергнуть наши выводы в будущем.
Интересно, что некоторые исследования изучали CDX2 при раке желудка с использованием других методов, чем иммуногистохимии (обратной транскрипции-ПЦР, иммунофлюоресценции или Вестерн-блот) , Однако только один из этих исследований была выполнена корреляция между Cdx2 и клинико-патологическими особенностями с помощью RT-PCR. Результаты показали, что Cdx2-положительное выражение имело значительную корреляцию с клинической стадией и метастазов в лимфатических узлах (данные не показаны). Таким образом, даже если результаты, полученные с помощью различных методов не являются взаимозаменяемыми, эти данные согласуются с результатами нашего мета-анализа.
Определенные ограничения в настоящем мета-анализе необходимо указать. Прежде всего, только опубликованные исследования были включены в мета-анализ. Таким образом, смещение публикация может иметь место, даже несмотря на использование статистического теста не показал [50]. Мы стараемся, чтобы получить все необходимые данные, которые не были доступны из опубликованных отчетов, но это неизбежно, что некоторые данные могут по-прежнему отсутствует. Отсутствие информации может отражать "негативный" или более консервативной ассоциации Cdx2 с клинико-патологическими параметрами или коэффициента выживаемости 5 лет, которые могли бы уменьшить значение выражения Cdx2 как предсказатель исхода при раке желудка. Во-вторых, в прогностических факторов мета-анализов, изменчивость в определениях, результатов измерения, а также экспериментальный процесс может способствовать между исследованиями неоднородности [51]. В этой статье мы постарались оптимизировать стандартизации, но некоторые оставшиеся различия в определениях было неизбежно. Хотя окончательные оценки синтеза исследований с использованием стандартизированной среза существенно не отличаются от общих результатов в общей популяции исследования, выводы должны быть сделаны с осторожностью [51, 52]. В-третьих, хотя Cdx2 выражение связано с более ранней стадии заболевания, что невозможно сделать анализ сценическое поправкой, потому что нет достаточного количества Datas в этом мета-анализе. Тем не менее, мы обнаружили тенденции для скромных корреляций Cdx2 позитивности с более высокой скоростью 5-летняя выживаемость в какой бы то ни клинической стадии. Даже тогда, возможно, было бы трудно прийти к устойчивых выводов. В-четвертых, Возраст является важным фактором риска развития рака желудка. Потому что плохо сплоченной рак может иметь место в молодом возрасте и симптомов на основе диагностики и дифференцированного рака могут быть более распространены в пожилых пациентов возраста, возможный вмешивающимся или выбор смещения по возрасту не могут быть исключены. И, наконец, имеющиеся данные не оценить, могут ли Cdx2 влиять на реакцию на конкретных терапевтических режимов. Таким образом, мы минимизировали уклон, подтвердив подробный протокол до начала исследования, выполняя тщательно поиск опубликованных исследований, а также с помощью явных методов отбора исследования, извлечения данных и анализа данных.
В заключение, наш мета- анализ показывает, что выражение Cdx2 может быть хорошим прогностическим фактором для выживания у пациентов с раком желудка, если обнаружен иммунохимии. Тем не менее, из-за неоднородности включенных исследований и смещения мета-анализа, наши выводы должны интерпретироваться с осторожностью. Для того, чтобы стать полезным прогностическим фактором на уровне отдельного пациента и в контексте целенаправленной терапии, эти результаты должны быть подтверждены адекватно разработанной проспективного исследования, а также более крупные клинические испытания с широко принятыми методами оценки необходимы для определения точной прогностическое значение для Cdx2 в больных раком желудка.
Notes
Сяо-Тонг Ван Вэй Юань Вэй, Фэн-Бяо Kong, Чао Лянь способствовали в равной степени к этой работе.
Заявления
Благодарности
Эта работа была поддержана грантами фонда естественных наук Китая, № 81060201 и № 81060277; Высшая школа Специализированный Фонд исследований Докторской программы Китая, № 20114503110002; Постдокторское научный фонд Китая, № 201003342; и фонд естественных наук Гуанси, № 2011GXNSFA018273.
авторов оригинальные представленные файлы для изображений изображения Ниже приведены ссылки на авторов оригинальных представленных файлов для изображений. 'Исходный файл для Рисунок 1 13046_2012_621_MOESM2_ESM.tiff Авторского 13046_2012_621_MOESM1_ESM.tiff авторов исходного файла для "исходного файла для фигурного 3 13046_2012_621_MOESM4_ESM.tiff Авторского Рисунок 2 13046_2012_621_MOESM3_ESM.tiff Авторского исходного файла для фигурного 4 исходного файла 13046_2012_621_MOESM5_ESM.tiff Авторского на рисунке 5 "исходный файл для Рисунок 6 13046_2012_621_MOESM7_ESM.tiff Авторского 13046_2012_621_MOESM6_ESM.tiff авторов исходного файла для Рисунок 7 13046_2012_621_MOESM8_ESM.tiff Авторского исходного файла для фигурного 8 конкурирующими интересами
Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов.
Авторы" вклад
ФБК, CL, WYW и WL способствуют получению данных и интерпретации данных; XTW проводили статистический анализ и подготовил проект рукописи; YBX задуманы исследования и участвовал в разработке дизайна исследования; QX принимал участие в опытно-конструкторских, координируя экспериментов и подготовки рукописи. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант manuscrpt. XTW, ФБК, CL, WYW и WL способствовали в равной степени к этой статье.

• Влияние Flabellaria метельчатая CAV. экстракты по язвенной болезни желудка у крыс
• В ЧЕК 2 генные мутации и риск желудочных cancer