Detektering av läkemedelseffekter på gastrisk tömning och kontraktilitet med hjälp av en trådlös rörlighet capsule

detektering av läkemedelseffekter på gastrisk tömning och kontraktilitet med hjälp av en trådlös rörlighet kapsel Bild Sammanfattning
Bakgrund Review, en trådlös motilitet kapsel är en ny metod för ambulatorisk bedömning transittider och rörlighet i hela mag-tarmkanalen. Syftet med denna studie var att utvärdera förmågan hos en trådlös rörlighet kapsel för att upptäcka läkemedelseffekter på magtömning tid (GET) och gastric kontraktilitet.
Metoder
15 friska vuxna administrerades i slumpmässig ordning saltlösning, erytromycin IV 150 mg, eller morfin IV 0,05 mg /kg kroppsvikt. Ämnen åt en standardmåltid efter varje infusion och därefter intas motilitet kapseln. Data registrerades under 8 timmar, och resultaten analyserades med hjälp av tillverkarens programvara.
Resultat
GET var betydligt snabbare efter erytromycin än antingen saltlösning eller morfin. Morfin tenderade att fördröja tömning av kapseln jämfört med koksaltlösning. Det fanns en tendens till en högre frekvens av gastric sammandragningar med erytromycin och minskad frekvens av gastric sammandragningar med morfin som inte nådde statistisk signifikans.
Slutsatser
En trådlös motilitet kapsel framgångsrikt upptäckt acceleration av magtömningen inducerad av erytromycin, och fördröjning av gastrisk motilitet orsakad av morfin. Dessa resultat tyder på att en trådlös rörlighet kapsel är en lovande teknik för att bedöma farmakologiska effekter på gastric transit och kontraktilitet och stöd i utvecklingen av läkemedel för mag motoriska störningar.
Nyckelord
Wireless motilitet kapsel Erytromycin Morfin Gastric motilitet Bakgrund
sjukdomar i gastrisk motilitet är vanligt förekommande i klinisk praxis. Gastroparesis resultat från en mängd olika neuropatiska och myopatiska störningar, vanligast diabetes mellitus, post-gastrisk eller esofageal kirurgi, eller som en idiopatisk abnormitet ofta efter en virusinfektion [1]. Fördröjd magtömning förekommer också i vissa patienter med gastroesofagal refluxsjukdom och funktionell dyspepsi [2]. Accelererad gastrisk tömning kan vara resultatet av gastrisk kirurgi, vilket gör att dumpningssyndrom, och även observeras tidigt under loppet av diabetes [3, 4]. Både fördröjd och accelererade gastrisk motilitet kan avsevärt störa patientens livskvalitet. Övre gastrointestinala symtom som illamående, kräkningar och buksmärtor är ofta biverkningar av många mediciner, och kan delvis bero på att läkemedelseffekter på den övre mag-tarmkanalen transit och kontraktilitet. Utvärdering av gastrisk motilitet utförs vanligtvis genom gastric scintigrafi eller 13C-märkt acetat och oktansyra utandningsprov [5]. Gastric scintigrafi innebär en 12-timmars snabb och efterföljande intag av en standardiserad måltid märkt med en radioaktiv isotop. Avbildning av radiomärkt måltid spårar sin kurs under den övre mag-tarmkanalen. Studier har visat att testet bör genomföras under 4 timmar för att optimera förmågan att skilja normal från fördröjd magtömning [6]. Exponeringen av frivilliga försökspersoner för det radioaktiva måltid och behov av tillgång till nukleärmedicinska anläggningar under en längre tid kan vara problematiskt för läkemedelsutveckling forskning. Noggrannheten hos 13C -märkt acetat och oktansyra utandningsprov är jämförbar med scintigrafi, men användningen av dessa tester är också begränsad av begränsad tillgänglighet och kostnader mass resurser spektrometri. En metod för att på ett säkert sätt bedöma övre mag-tarmkanalen motilitet i ambulatorisk ämnen skulle vara till stor nytta i utvecklingen av nya behandlingar för gastric motoriska störningar och vid bedömningen av övre gastrointestinala biverkningar av läkemedel i allmänhet.
I denna studie har vi testade hypotesen att en ambulerande trådlös motilitet kapsel (SmartPill R, SmartPill R Corporation, Buffalo, NY) kan upptäcka förändringar i gastrisk tömning och motorisk aktivitet inducerad av måttliga doser av erytromycin och morfin.
Metoder
ämnen
ämnena var 15 friska vuxna, 12 hanar och 3 honor åldrarna 19 till 65. Alla patienter utvärderades med en sjukdomshistoria, fullständig fysisk undersökning, elektrokardiogram, fullständigt blod räknar, omfattande metabolic panel, och tyroidstimulerande hormon nivå innan de får några infusioner. Graviditetstest utfördes hos kvinnor i fertil ålder före varje infusion. Ingen rökning eller alkoholanvändning fick under minst 24 timmar före varje besök. Uteslutningskriterier ingår kronisk hjärt-kärlsjukdom, kronisk lungsjukdom, sjuklig fetma, sömnapné, kronisk gastrointestinal eller leversjukdom, historia av gastrointestinala operationer, diabetes, hypertyreos, hypotyreos, njur- eller urinvägsinfektioner, och graviditet eller amning. Patienter med allergi mot någon av studie mediciner eller delar av testmåltiden och de tar mediciner som kan påverka tarmrörlighet (narkotika, antikolinergika, kalciumantagonister) eller pH i magsäcken (protonpumpshämmare, H 2-receptorblockerare) var också uteslutna.
studieprotokollet
försöks~~POS=TRUNC utvärderades i studien centrum vid tre olika tillfällen med minst en vecka. I slumpmässig ordning, var varje försöksperson administrerades en intravenös infusion av antingen 100 cm ^ av saltlösning (placebo), erytromycin 150 mg i saltlösning, eller morfin 0,05 mg /kg kroppsvikt i saltlösning. Varje infusion gavs under en 20-minutersperiod. Doserna av läkemedel valdes för att ge en måttlig effekt på magsäckstömning baserat på tidigare studier där man använt andra metoder för att studera gastrointestinal transit [7, 8]. Ämnen var inte medvetna om infusionen de fick på en given testdag.
Vid slutförandet av infusionen ämnet intas en standardiserad måltid bestående av ett näringsämne bar (SmartBar R) som består av 66% kolhydrater , 17% protein, 2% fett och 3% fibrer. Därefter ämnet intas den aktiverade SmartPill R, som registrerar tryckdata och pH och överför den till en SmartPill R Data mottagare som bärs av patienten. Efter kapsel intag fick försökspersonerna observerades i studien centrum för 8 timmar, under vilken alla uppgifter har registrerats. Sex timmar efter kapsel intag, var varje ämne får dricka en flaska Se R näringsdryck. Ämnen antingen hämtas och återvände SmartPill R kapsel eller hade en buken x-ray i en vecka för att dokumentera kapsel passage från kroppen. Protokollet godkändes av University at Buffalo och VA Western New York IRBS. Skriftligt informerat samtycke till deltagande i studien erhölls från försöks.
SmartPillRtechnology
Systemet innefattar en trådlös rörlighet kapsel, datamottagare och dataanalys programvara Gims Data Viewer V.1.4 och SmartPill MotiliGI, som tillhandahålls av tillverkaren. Kapselstorleken är 26 mm x 13 mm, liknande den givna R endoskopi kapsel. Den SmartPill R innehåller sensorer som mäter pH, tryck och temperatur. pH mättes var 5 sekund, och pH-förändringar från 0,5 till 9,0 detekterades med en känslighet på ± 0,5 pH-enheter. Tryckmätningar från 0-350 mmHg förvärvades varje 0,5 sekund, och temperaturer från 25 till 49 ° C erhölls var 20 sekunder. Vid slutet av varje 8-timmars studieperioden, samlades data laddas ned till en bärbar dator för analys.
Dataanalys
Gastric tömningstid (GET) definierades som tiden från kapseln intag till en plötslig och varaktig uppgång i pH ≥ 2 enheter från lägsta postprandial värde till ≥ 4, vilket tyder på att kapseln lämnat den sura gastric antrum och trädde den alkaliska tolvfingertarmen. Frekvensen, område under kurvan tryck (AUC) och rörlighet index för sammandragningar under kapsel bostad i magen utvärderades med hjälp av både 10 mm Hg och 20 mmHg över baslinjen som den minimala kontraktion tröskeln. Motiliteten index beräknades såsom beskrivits av Camilleri et al .: MI = Ln (summan av tryck amplituder * antalet kontraktioner +1) [9]. Analyserna av den blir och motilitet uppgifter utfördes av forskare som inte var medvetna om testet infusionsförhållanden.
Statistisk analys
får bra än 6 timmar, vid vilken tidpunkt det näringsdryck gavs, behandlades som censurerade i analysen, och uppskattningar av medelvärdet och standardavvikelsen baserades på en antagen normal baserad modell. Dubbelsidiga exakta tecken tester som inte beror på de faktiska Hämta värden, utan snarare inbördes ordningen användes för att jämföra GET-mellan de tre test infusioner. I analysen av de genomsnittliga gastric sammandragningar en linjär modell användes. Loggen omvandling först tillämpas för att uppfylla statistiska antaganden. När modellen var lämplig, var specifika linjära kontraster som grundar sig på de uppskattade modellparametrarna konstrueras och användas för att statistiskt jämföra grupper i ett parvis sätt. En nominell signifikansnivå på 0,05 användes i alla tester och alla analyser genomfördes med hjälp av SAS version 9.1.3 statistisk programvara (Cary, NC).
Resultat
Alla 15 patienter fullföljde hela studien, och utvärderades enligt samtliga tre försöksbetingelser. Försökspersonerna upplevde inga biverkningar från studien droger, och kunde inte tala om de fick saltlösning, erytromycin, eller morfin.
Gastric tömningstid
Tabell 1 visar den beräknade medelvärdet GET i timmar för varje studerandevillkoret. I sex av de 45 tester (2 saltlösning, en erytromycin, och tre morfin), gjorde kapseln inte tömma magen inom 6 timmar före intag av vätska formel måltid. Även om det censurerades observationer närvarande, den relativa ordningen får för varje ämne som de tre testbetingelserna var fortfarande identifieras. Skillnader i GET mellan villkoren därför testades via dubbelsidiga exakta tecken tester. Efter att ha fått erytromycin, hade ämnena en genomsnittlig magtömning tid på 2,07 timmar, vilket var snabbare än GET av 3,38 timmar efter infusion med saltlösning. I 13 av de 15 försökspersoner, GET var snabbare när motivet mottagna erytromycin jämfört med saltlösnings placebo (p < 0,001, figur 1). I motsats härtill betyder GET efter morfinadministrering var längre än efter saltlösning, 4,52 timmar mot 3,38 timmar (Tabell 1). I 11 av de 15 försökspersoner, GET var långsammare efter morfin infusion än efter saltlösning (p = 0,11, Figur 2). GET efter erytromycin var kortare än efter morfin i 14 av 15 patienter (p < 0,01), med en genomsnittlig skillnad på nästan tre timmar mellan de två läkemedel (tabell 1) .table 1 Effekter av erytromycin och morfin på medel magtömning tid
Drug
Mean GET i timmar ± SD
erytromycin
2,07 (± 1,32) Review Saline
3,38 (± 1,47) katalog Morphine
4,52 (± 1,55) Review Figur 1 Individuell ämne magtömning tidpunkter efter administrering av saltlösning eller erytromycin. Magtömning av kapseln var snabbare efter erytromycin än saltlösning i 13 av 15 patienter, p < 0,001.
Figur 2 individ magtömning gånger efter administrering av saltlösning eller morfin. Magtömning av kapseln var långsammare efter morfin än saltlösning i 11 av 15 patienter, p = 0,11.
Kontraktilitet
Frekvensen av gastric sammandragningar bedömdes under tre experimentella betingelser under hela tiden rörligheten kapsel var i mage, upp till ett maximum av 6 timmar vid vilken tid den flytande närings formel intogs. Data analyserades med användning av båda 10 mm Hg och 20 mmHg över baslinjen som den minimitrycktröskelvärdet för en kontraktion. Med tröskeln 10 mmHg fanns ingen signifikant effekt av antingen erytromycin eller morfin på gastric kontraktion frekvens (tabell 2). Använda 20 mmHg tröskel fanns en trend för frekvensen av gastriska sammandragningar att minska med morfin jämfört med antingen saltlösning eller erytromycin som inte nådde statistisk signifikans (tabell 2). Gastric sammandragning frekvensen var lägre med morfin än med antingen saltlösning eller erytromycin i 10 av de 15 försökspersoner. Gastric sammandragning frekvens efter erytromycin administration var större än den som sågs med koksaltlösning i 10 av de 15 patienter, men på grund av stor variation i kontraktion frekvens observeras med erytromycin fanns ingen statistisk skillnad i medelvärdet values.Table 2 Mean antalet kontraktioner per minut under hela gastriska uppehålls av kapseln under olika experimentella betingelser
Drug
kontraktion frekvens (SD) (minimi kontraktion tröskeln = 10 mmHg)
Minskad frekvens (SD) (minimi kontraktion tröskeln = 20 mmHg)
erytromycin
1,14 (± 1,02) Review 0,48 (± 0,58) Review Saline
1,10 (± 0,74) Review 0,37 (± 0,26) Review morfin
0,94 (± 0,48) Review 0,29 (± 0,16) *
* p = 0,14 morfin vs erytromycin, p = 0,12 saltlösning vs morfin.
Använda både en 10 mmHg och 20 mmHg kontraktion tröskeln, varken erytromycin eller morfin hade en signifikant effekt på arean under kurvan tryck eller motilitet index.
Diskussion Review, en trådlös motilitet kapsel alltmer används för bedömningen av transporttider och rörlighet i hela mag-tarmkanalen. Kapseln innehåller pH, temperatur och trycksensorer som möjliggör detektion av tömning av kapseln från magsäcken till tolvfingertarmen, övergången från ileum till höger kolon [10], och utträde ur kroppen, samt bedömning av sammandragningar i olika segment av mag-tarmkanalen. Tidigare studier har visat en god korrelation mellan gastrisk tömning av en radioaktivt märkt måltid och gastriska uppehållstiden för kapseln [11]. Dessutom har betydande skillnader i gastrisk tömning tid av kapseln observeras mellan friska kontroller och patienter med en historia av gastropares [12]. Den trådlösa motilitet kapseln var också kapabel att detektera skillnader i frekvens och motilitet index för antral och duodenal sammandragningar hos patienter med svår gastro jämfört med friska kontroller eller patienter med mild till måttlig gastropares [13]. En trådlös motilitet kapsel kan också användas för att bedöma transittid genom hela tarmen, tunntarm, och tjocktarm, och hela tarmen och kolon transittider har visat sig korrelera väl med konventionella radioopaque markörer [14]. Förflyttning av kapseln genom tjocktarmen är fördröjd hos patienter med långsam transit förstoppning enligt definitionen radioopaque markörer [14]. En trådlös motilitet kapsel korrelerar också väl med hela tarm scintigrafi i utvärderingen av hela tarmpassagetiden [15].
I den aktuella studien har vi testat hypotesen att en trådlös rörlighet kapsel kan mäta läkemedelseffekter på den gastrointestinala motiliteten. I denna proof of principle studie använde vi medel som normalt påskynda (erytromycin) eller långsam (morfin) gastrisk tömning. Vi valde doser av dessa medel som producerade måttliga effekter på magsäckstömning tid som skulle vara mest relevant för läkemedel i klinisk praxis eller farmaceutisk utveckling [7, 8]. Administrering av 150 mg av erytromycin som verkar som en motilin-receptoragonist orsakade en genomsnittlig minskning av kapsel tömningstid av ca 90 minuter jämfört med saltlösningskontrollen, och gastrisk tömning var snabbare efter erytromycin än efter saltlösning administrering i 13 av 15 försökspersoner. I kontrast, morfin resulterade i fördröjning av gastrisk tömningstid av mer än en timme jämfört med saltlösning. Effekten av morfin på magtömningen tid var något varierande, med kapseln tömning försenas av morfin administration i 11 av de 15 försökspersonerna. Variationen kan förklaras delvis av komplexa effekter av morfin på mag-tarm motorik, som opiater störa både stimulerande och hämmande nervbanor [16, 17]. Även morfin fördröjer vanligtvis magtömning, tidigare studier funnit att narkotika kan orsaka phasic sammandragningar, inklusive några som efterliknar fas III migrator motorkomplex, som ibland kan leda till tömning av kapseln från magen [16, 17].
Cassilly, et al. samtidigt används antroduodenal kateter manometri ventrikeltömning scintigrafi, och en trådlös rörlighet kapsel för att studera magtömning och övre mag-tarmkanalens motilitet i friska frivilliga [18]. De fann att cirka 2/3 av patienterna töms den trådlösa motilitet kapseln från magsäcken med antingen den första eller andra fas III migrera motorkomplexet (MMC); 1/3 av patienterna tömde det med isolerade antral sammandragningar
. Skillnader i vilken typ av sammandragning som drivs kapseln på de tre testdagar sannolikt också bidragit till en del av variationen i läkemedelseffekter på kapsel tömning observerades i denna studie. I tidigare studier med hjälp av trådlös rörlighet kapsel som används i detta dokument, 5-10 procent av friska försökspersoner med normal tömning av en måltid behöll kapseln i magen under mer än 6 timmar [11-13]. Denna skillnad mellan tömning av en måltid och en fast inert föremål är en begränsning av användningen av trådlösa kapsel manometri.
Vid bedömningen av förmågan hos en trådlös rörlighet kapsel för att upptäcka farmakologiska effekter på gastric kontraktilitet, fann vi en numerisk trend mot en ökat antal sammandragningar efter administrering av erytromycin och en minskad frekvens av gastriska sammandragningar med administrering av morfin, i synnerhet med användning av 20 mmHg över baslinjen som tröskel kontraktion. Dessa effekter var dock ganska varierande och inte statistiskt signifikant. Studier som använder antroduodenal manometri att bedöma effekterna av erytromycin och morfin på gastric sammandragningar har också visat komplexa dosberoende åtgärder [19-21]. Ytterligare studier av rollen som en trådlös rörlighet kapsel bedöma effekterna av läkemedel på mag kontraktion mönster kommer att behöva en större antal patienter, mer detaljerade analyser än enkla åtgärder av kontraktion frekvens och amplitud, och utvärdering av dosberoende svar.
ingen av våra studiepatienter drabbats av några negativa effekter till följd av denna studie, inklusive förlängd retention kapsel. Data från studier av den anordning som används för video kapsel endoskopi som är av liknande storlek har visat att det är en säker och väl tolererad förfarandet [22].
Slutsatser
Resultaten från denna studie visar att en trådlös rörlighet kapsel kan vara ett mycket användbart verktyg för att bedöma verkningarna av droger på övre mag-tarmkanalen motilitet. Med ett måttligt antal ämnen, vi har visat att tekniken kan mäta läkemedelseffekter på magtömning tiden. Trådlös kapsel motilitet utförs på en ambulatorisk basis och undviker nackdelarna som gastric scintigrafi, såsom strålning och en lång testperiod i ett nukleärmedicin anläggning som kan vara problematiskt för forsknings volontärer. 13C-märkta acetate- och -oktansyra-utandningsprov begränsas av kostnaderna och tillgången på mass resurser spektrometri. Utvärdering av effekterna av farmakologiska agenter på gastrisk tömning med hjälp av en trådlös rörlighet kapsel kan vara ett viktigt första steg i utvecklingen av nya läkemedel för behandling av mag motoriska störningar innan man börjar på kliniska prövningar som kräver ett stort antal ämnen.
Förklaringar
Tack
studien sponsrades av SmartPill Corporation och delvis stöds av NYSTAR bidraget CO20118.
författarnas ursprungliga inlämnade handlingarna Images of Nedan finns länkar till författarnas ursprungliga inlämnade filer för bilder. 12876_2013_1239_MOESM1_ESM.tiff Författaroriginalfilen för figur 1 12876_2013_1239_MOESM2_ESM.tiff Författaroriginalfilen för figur 2 Konkurrerande intressen
Dr. Sitrin och Dr. Lackner tjäna som talare, konsulter eller rådgivande styrelseledamöter för SmartPill Corporation, och har emot forskningsmedel från Smart Pill Corporation. Dr. Wilding fungerar som konsult till SmartPill Corporation. Dr. Semler är anställd i SmartPill Corporation och äger aktier i den SmartPill Corporation.
Författarnas bidrag
IR utförde forskning, analyserade data, och skrev tidningen. AM utfört forskning och analyserat data. JM utförde forskning och analyserat data. GEW analyserade data och skrev tidningen. EK utförde forskning. JML utformade forskningsstudien, analyserade data, och skrev tidningen. JRS utformade forskningsstudien, analyserade data, och skrev tidningen. MDS utformade forskningsstudien, utfört forskning, analyserade datum och skrev tidningen. Alla författare läst och godkänt den slutliga manuskriptet.

• Histologiska funktioner i magslemhinnan hos barn med primär galla reflux gastrit
• Laparoskopisk kirurgi för dubbel gastrointestinal stromal tumör i magen: en rapport av två fall