Havaitseminen huumeiden vaikutuksia mahalaukun tyhjenemistä ja kontraktiliteettia langattomalla motiliteettiin kapseli
tiivistelmä
tausta
Langaton liikkuvuutta kapseli on uusi menetelmä avohoidossa arviointia kuljetusajat ja liikkuvuutta koko ruoansulatuskanavassa. Tavoitteena Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida kykyä langattoman liikkuvuuden kapseli havaita lääkkeen vaikutuksia mahalaukun tyhjenemistä (GET) ja mahalaukun contractility. Tool Menetelmät
15 tervettä aikuista annettiin satunnaisessa järjestyksessä suolaliuoksella, erytromysiini IV 150 mg tai morfiinia IV 0,05 mg /kg. Aiheet söi normaalin aterian jälkeen jokaisen infuusion ja sen jälkeen nautitaan motiliteettia kapseli. Tiedot tallennettiin 8 tuntia, ja tulokset analysoitiin käyttäen valmistajan ohjelmistoa.
Tulokset
GET oli huomattavasti nopeammin sen jälkeen, kun erytromysiini kuin joko suolaliuos tai morfiinia. Morfiini taipumus viivästyttää tyhjentämisen kapselin verrattuna suolaliuosta. Oli suuntaus useammin mahalaukun supistukset erytromysiinin ja harventamisesta mahalaukun supistukset morfiinilla jotka eivät saavuttaneet tilastollista merkittävyyttä.
Johtopäätökset
Langaton motiliteetin kapseli onnistuneesti havaita kiihtyvyys mahalaukun tyhjenemistä aiheuttama erytromysiinin, ja hidastuminen mahan aiheuttamaa morfiini. Nämä tulokset osoittavat, että langaton liikkuvuutta kapseli on lupaava tekniikka arvioida farmakologisia vaikutuksia mahasiirtymäaikaan ja supistumiskyvyssä tukea kehittämään lääkkeitä mahan motorisia häiriöitä.
Avainsanat
Wireless motiliteetin kapseli erytromysiini Morphine mahan Background
häiriöt mahalaukun motiliteetin ollaan yleisesti kliinisessä työssä. Gastropareesi tulokset useista neuropaattisen ja myopaattiset häiriöt, yleisimmin diabetes mellitus, post-mahalaukun tai ruokatorven leikkaus, tai idiopaattinen poikkeavuus usein jälkeen virusinfektio [1]. Viivästynyt mahalaukun tyhjenemistä esiintyy myös joillakin potilailla refluksitauti ja toiminnallinen dyspepsia [2]. Nopeutettu mahalaukun tyhjenemistä voi johtua mahalaukun leikkausta, jolloin polkumyyntiä oireyhtymä, ja myös havaitaan varhaisessa aikana diabeteksen [3, 4]. Sekä viivästynyt ja nopeutetun mahan voi merkittävästi häiritä potilaan elämänlaatua. Ruoansulatuskanavan yläosan oireita, kuten pahoinvointia, oksentelua, ja vatsakipu ovat yleisiä sivuvaikutuksia monia lääkkeitä, ja voi johtua osittain lääkkeen vaikutuksia maha-suolikanavan yläosan kauttakulku ja contractility. Arviointi mahalaukun motiliteetin suorittaa yleensä mahalaukun gammakuvaus tai
13C-merkittyä asetaatti ja oktaanihappo hengitystesteissä [5]. Mahalaukun gammakuvaus liittyy 12 tunnin paaston jälkeen ja myöhemmin nauttiminen standardoitu ateria on leimattu radioaktiivisella isotoopilla. Kuvantaminen radioleimatun ateria seuraa sen koko voimassaolon ruoansulatuskanavan yläosassa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että testi on tehtävä 4 tuntia optimoida kyky erottaa normaali alkaen hidastunut mahalaukun tyhjeneminen [6]. Altistuminen vapaaehtoisilla koehenkilöillä että radioaktiivinen aterian ja tarve saada isotooppilääketieteellisissä pidemmän aikaa voi olla ongelmallista lääkekehitykseen tutkimukseen. Tarkkuus 13C-leimattua asetaattia ja oktaanihappo hengitystesteissä on verrattavissa gammakuvaus kuitenkin käyttää näitä testejä rajoittaa myös rajallinen saatavuus ja kustannuksella massaspektrometriaa resursseja. Menetelmä turvallisesti arvioida ruuansulatuskanavan yläosassa potevilla avohoidossa aiheita olisi merkittävää hyötyä kehitettäessä uusia hoitoja mahalaukun motorisia häiriöitä ja arvioinnissa ruoansulatuskanavan yläosan haittavaikutukset yleensä huumeita.
Tässä tutkimuksessa olemme testattu oletusta, että kiertävää langaton motiliteetti kapseli (SmartPill R, SmartPill R Corporation, Buffalo, NY) voi havaita muutokset mahalaukun tyhjenemistä ja motoristen toimintojen aiheuttama kohtalainen annoksia erytromysiinin ja morfiinia. Tool menetelmät
Oppiaineet
Koehenkilöt olivat 15 terveitä aikuisia, 12 urosta ja 3 narttua iät 19 65. Kaikki potilaat arvioitiin sairaushistoria, täydellinen lääkärintarkastus, eKG: ssä, täydellinen verenkuva, kattava aineenvaihdunnan paneeli, ja kilpirauhasta stimuloivan hormonin tasolla ennen minkään infuusioita. Raskaus suoritettiin naisilla hedelmällisessä iässä ennen jokaista infuusiota. Tupakointi tai alkoholin käyttö sallittiin vähintään 24 tuntia ennen jokaisen käynnin. Hylkäämisperusteet sisältyvät krooninen sydän- sairaus, krooninen keuhkosairaus, sairaalloisen lihavuuden, uniapnea, krooninen ruoansulatuskanavan tai maksasairaus, ruuansulatuskanavan leikkauksia, diabetes, kilpirauhasen liikatoimintaa, kilpirauhasen vajaatoiminta, munuaisten tai virtsateiden tauti, ja raskaus tai imetys. Allergisille potilaille jollekin tutkimuksen lääkkeitä tai komponenttien koeateria ja ne lääkitystä, jotka voivat vaikuttaa suoliston motiliteettia (huumeet, antikolinergit, kalsiuminestäjien) tai mahalaukun pH (protonipumpun estäjät, H 2-reseptorin salpaajat) oli myös suljettu pois.
tutkimusprotokolla
koehenkilöille arvioitiin tutkimuksen keskus kolmeen eri otteeseen erotettu vähintään viikon. Satunnaisessa järjestyksessä, kunkin kohteena annettiin laskimonsisäisenä infuusiona joko 100 cc suolaliuosta (plasebo), erytromysiini 150 mg suolaliuoksessa, tai morfiinin 0,05 mg /kg kehon painoa suolaliuoksessa. Jokainen infuusio annettiin yli 20 minuutin ajan. Annokset lääkityksen valittiin tuottamaan kohtalaisesti vaikutusta mahalaukun tyhjenemiseen perustuu aikaisempien tutkimusten muita menetelmiä hyödyntäen tutkimiseen ruoansulatuskanavan kauttakulku [7, 8]. Aiheet eivät olleet tietoisia infuusion he saivat tiettynä koepäivänä.
Kun infuusion päättymisen, aihe nautittuina standardoitu ateria koostuu ravintoaineen bar (SmartBar R), joka koostuu 66% hiilihydraatteja , 17% proteiinia, 2% rasvaa ja 3% kuitua. Tämän jälkeen kohde nautittuina aktivoitu SmartPill R, joka tallentaa paineen ja pH: n datan ja lähettää sen SmartPill R Data Receiver kuluneet potilaalle. Sen jälkeen kapseli nielty, aiheita havaittiin tutkimuskeskuksessa 8 tuntia, koko, jossa kaikki tiedot kirjattiin. Kuuden tunnin kuluttua kapselin nieleminen, kuhunkin aiheeseen annettiin juoda 1 pullo Varmista R ravitsemukselliset juoma. Aiheet joko noutaa ja palautti SmartPill R kapseli tai oli vatsaröntgeniä 1 viikon kuluttua asiakirjan kapseli kulun kehosta. Protokolla hyväksyttiin Buffalon yliopistossa ja VA Western New York Sisäiset asiakasriskiluokitukset. Kirjallinen suostumus tutkimukseen osallistumisesta saatiin aiheista.
SmartPillRtechnology
Järjestelmä sisältää langattoman liikkuvuuden kapseli, datan vastaanotin ja tietojen analysointi ohjelmistot Gims Data Viewer V.1.4 ja SmartPill MotiliGI, jotka tarjoavat valmistaja. Kapselin koko on 26 mm x 13 mm, samanlainen Koska R endoskopia kapseli. SmartPill R sisältää antureita, jotka mittaavat pH, paine ja lämpötila. pH mitattiin 5 sekunnin välein, ja pH muuttuu 0,5-9,0 havaittiin herkkyydellä ± 0,5 pH-yksikköä. Painemittaukset 0-350 mmHg hankittiin 0,5 sekunnin välein, ja lämpötilat 25-49 ° C saatu 20 sekunnin välein. Lopussa kunkin 8 tunnin tutkimusjakson aikana, tiedot on ladattu kannettavaan tietokoneeseen analysoitavaksi.
Tietojen analysointi
Mahalaukun tyhjenemistä (GET) määriteltiin aika kapseli nauttimisesta äkillisesti ja jatkuva nousu pH ≥ 2 yksiköitä alhaisin aterianjälkeistä arvo ≥ 4, joka osoittaa, että kapselin poistui happaman mahan antrum ja tuli emäksinen pohjukaissuolessa. Taajuus, alue paineessa (AUC) ja liikkuvuus indeksi supistusten aikana kapselin oleskelun vatsassa arvioitiin käyttämällä sekä 10 mmHg ja 20 mmHg yli lähtötason kuin minimaalinen supistuminen kynnys. Motiliteettia indeksi laskettiin kuten ovat kuvanneet Camilleri et al .: MI = Ln (summa paine amplitudien * supistusten lukumäärä + 1) [9]. Analyyseissä on saa ja liikkuvuuden tiedot suoritettiin tutkijat, jotka eivät olleet tietoisia testin infuusio olosuhteissa.
Tilastollinen
GET suuri kuin 6 tuntia, aika, jolloin ravitsemuksellinen juoman annettiin, kohdeltiin sensuroitiin analyysissä, ja arvioiden keskiarvo ja keskihajonta perustuivat oletettuun normaaliin perustuva malli. Kaksipuolinen tarkka merkki testejä, jotka eivät riipu todellisen GET arvoja, vaan suhteellinen tilaaminen käytettiin vertaamaan väliin menee kolmen testin infuusiota. Analyysissä keskimääräinen mahalaukun supistukset lineaarinen malli on käytössä. Tukin transformaatio käytettiin ensimmäisen kerran, jotta voidaan vastata tilastollisia oletuksia. Kun malli oli kunnossa, erityinen lineaarinen kontrasteja perustuu arvioituun mallin parametrien rakennettiin ja käytettiin tilastollisesti verrata ryhmiä pareittain tavalla. Nimellinen merkitsevyystasolla 0,05 käytettiin kaikissa testausta ja kaikki analyysit suoritettiin käyttäen SAS versiota 9.1.3 tilasto-ohjelmalla (Cary, NC).
Tulokset
Kaikki 15 potilaista lopetti koko tutkimuksen, ja arvioitiin alla kaikki kolme koeolosuhteissa. Potilailla esiintyi haittavaikutuksia ei tutkimuksesta huumeita, eivätkä ne pystyneet kertomaan, ovatko he saivat suolaliuosta, erytromysiini tai morfiini.
Mahalaukun tyhjenemistä
Taulukko 1 esittää arvioidun tarkoittaa GET tunteina Jokaisesta tutkimuksesta kunnossa. 6 45 testit (2 suolaliuos, 1 erytromysiini ja 3 morfiini), kapseli ei tyhjennä mahassa 6 tunnin sisällä, ennen nauttimista nesteen kaavan aterian. Vaikka sensuroitiin havaintoja läsnä, suhteellinen järjestys GET jokaiselle koehenkilölle alle kolme testiolosuhteissa oli vielä tunnistettavissa. Erot GET välillä olosuhteissa, siksi, testattiin kautta kaksipuolinen tarkka sign testejä. Saatuaan erytromysiini, aiheet oli keskimääräinen mahalaukun tyhjenemistä aika 2,07 tuntia, joka oli nopeampaa kuin GET 3,38 tunnin kuluttua suolaliuoksen infuusio. Vuonna 13 15 aiheista, GET oli nopeampaa, kun kohde sai erytromysiini verrattuna suolaliuosta plasebo (p < 0,001, kuva 1). Sen sijaan tarkoita GET jälkeen morfiinin annon oli pidempi kuin jälkeen suolaliuosta, 4,52 tuntia versus 3,38 tuntia (taulukko 1). Vuonna 11 15 aiheista, GET oli hitaampaa jälkeen morfiinin infuusio kuin jälkeen suolaliuosta (p = 0,11, kuva 2). GET jälkeen Erytromysiinin oli lyhyempi kuin morfiinin 14 15 koehenkilöä (p < 0,01), joiden keskimääräinen ero lähes 3 tuntia kahden lääkitys (taulukko 1) .table 1 vaikutukset erytromysiini ja morfiinin keskimääräistä mahalaukun tyhjenemistä aika
Drug
Mean GET tunteina ± SD
Erytromysiini
2,07 (± 1,32) B Saline
3,38 (± 1,47) B Morfiinin
4,52 (± 1,55) B Kuva 1 Yksittäiset aihe mahalaukun tyhjenemistä aikoina antamisen jälkeen suolaliuosta tai erytromysiiniä. Mahalaukun tyhjenemistä kapselin oli nopeampaa jälkeen erytromysiinin kuin suolaliuos 13 15 aiheista, p < 0,001.
Kuvio 2 Yksittäiset aihe mahalaukun tyhjenemistä aikoina antamisen jälkeen suolaliuosta tai morfiinia. Mahalaukun tyhjeneminen kapseli oli hitaampaa jälkeen morfiinin kuin suolaliuos 11 15 aiheista, p = 0,11.
Contractility
taajuus mahalaukun supistukset arvioitiin alle kolme koeolosuhteissa aikana koko ajan motiliteettia kapseli oli vatsa, enintään 6 tunnin ajan, jolloin neste ravitsemukselliset kaava on nielty. Tiedot analysoitiin käyttäen sekä 10 mmHg ja 20 mmHg yli lähtötason kuin pienin paine kynnys supistuminen. Kun 10 mmHg kynnys ei ollut merkittävää vaikutusta joko erytromysiinin tai morfiinia mahalaukun supistuminen taajuudella (taulukko 2). Käyttäen 20 mmHg kynnys oli suuntaus taajuuden mahalaukun supistukset voidaan vähentää morfiinin verrattuna joko suolaliuosta tai erytromysiini, jotka eivät saavuttaneet tilastollista merkittävyyttä (taulukko 2). Mahalaukun supistuminen taajuus oli pienempi morfiinin kuin joko suolaliuosta tai erytromysiinin 10 15 aiheista. Mahalaukun supistuminen taajuus jälkeen erytromysiini annon oli suurempi kuin mitä havaittiin suolaliuosta 10 15 aiheita, mutta koska suuri vaihtelu supistuminen taajuus havaittu erytromysiini ei ollut tilastollista eroa keskiarvoon values.Table 2 Mean supistusten lukumäärä per minuutti aikana koko mahalaukun asuinpaikka kapselin erilaisissa koeolosuhteissa
Drug
supistuminen taajuus (SD) (minimi supistuminen kynnys = 10 mmHg)
supistuminen taajuus (SD) (minimi supistuminen kynnys = 20 mmHg)
Erytromysiini
1,14 (± 1,02) B 0,48 (± 0,58) B Saline
1,10 (± 0,74) B 0,37 (± 0,26) B morfiini
0,94 (± 0,48) B 0,29 (± 0,16) *
* p = 0,14 morfiini vs erytromysiini, p = 0,12 suolaliuos vs morfiini.
käyttäminen molemmat 10 mmHg ja 20 mmHg supistuminen kynnys, ei erytromysiini eikä morfiini oli merkittävä vaikutus alueen paineen käyrän tai motiliteetti-indeksin.
keskustelu
langatonta motiliteettia kapseli käytetään yhä enemmän arvioitaessa läpikulkuaikaa ja liikkuvuutta koko ruoansulatuskanavassa. Kapseli sisältää pH, lämpötila ja paine-anturit, jotka sallivat havaitsemisen tyhjennys kapselin mahasta pohjukaissuoleen, siirtyminen sykkyräsuoli oikealle paksusuolen [10], ja poistu kehosta, sekä arviointi supistukset eri segmenttien ruoansulatuskanavassa. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet hyvän korrelaation mahalaukun tyhjenemistä radioleimatun aterian ja mahassa viipymisajan kapselin [11]. Lisäksi merkittäviä eroja mahan tyhjenemistä aikaan kapselin havaittu terveiden valvontaa ja potilaat, joilla on ollut gastroparesis [12]. Langaton motiliteetti kapseli oli myös kykenevät havaitsemaan eroja taajuutta ja liikkuvuus indeksi antral ja pohjukaissuolen supistukset potilaalla on vaikea gastropareesi verrattuna terveisiin kontrolleihin tai lievää tai kohtalaista gastroparesis [13]. Langaton motiliteettia Kapseli voidaan myös käyttää arvioitaessa kuljetusaika läpi koko suolen, ohutsuolen ja paksusuolen ja koko suolen ja paksusuolen toimitusajat on osoitettu korreloivan hyvin tavanomaisilla radioopaque markkereita [14]. Liikkeen kapselin läpi paksusuolen viivästyy potilailla, joilla on hitaan läpikulun ummetusta määrittelemien radioopaque merkkiaineita [14]. Langaton motiliteetti kapseli myös korreloi hyvin koko gut gammakuvaus arvioinnissa koko suolen läpikulkuaikaa [15].
Tässä tutkimuksessa olemme testanneet hypoteesia, että langaton motiliteettia Kapseli voidaan mitata lääkkeen vaikutuksia suoliston toimintaa. Tässä periaatteen todiste tutkimuksessa käytimme aineet, jotka tyypillisesti nopeuttavat (erytromysiini) tai hidas (morfiini) mahalaukun tyhjenemistä. Valitsimme annokset näiden aineiden, jotka tuottivat vaatimattomat vaikutukset mahalaukun tyhjenemistä aika olisi eniten merkitystä huumeiden kliinisessä työssä tai lääkekehityksen [7, 8]. Anto 150 mg erytromysiini joka toimii motiliinireseptoriagonistiaktiivisuuden aiheutti keskimääräinen lasku kapseli tyhjenemistä noin 90 minuuttia verrattuna suolaliuokseen, ja mahalaukun tyhjenemistä oli nopeampaa, kun erytromysiini kuin sen jälkeen, kun suolaliuoksen annon 13 15 aiheista. Sen sijaan, morfiini johti viive mahalaukun tyhjenemistä ajan yli tunnin verrattuna suolaliuosta. Vaikutus morfiinia mahalaukun tyhjenemistä aika oli hieman vaihteleva, jossa kapselin tyhjennys viivytetään morfiinin hallinnon 11 15 koehenkilöitä. Vaihtelevuus voidaan selittää osittain monimutkaiset morfiinin ruoansulatuskanavan motoriikkaan, kuten opiaatit häiritsevät sekä stimuloivat että estävät hermoratoja [16, 17]. Vaikka morfiini yleensä viivästyttää mahalaukun tyhjenemistä, aiemmat tutkimukset havaitsivat, että huumeet voivat aiheuttaa phasic supistuksia, joista osa matkivat vaiheen III migrator moottori komplekseja, jotka voivat joskus johtaa tyhjennys kapselin mahasta [16, 17].
Cassilly, et ai. samanaikaisesti käytetään antroduodenal katetrin manometria, mahalaukun tyhjenemistä gammakuvaus, ja langaton motiliteettiin kapseli tutkia mahalaukun tyhjenemistä ja ylemmän ruoansulatuskanavan motiliteetin Terveille vapaaehtoisille [18]. He havaitsivat, että noin 2/3 potilasta tyhjennetään langattoman motiliteettia kapseli mahasta joko ensimmäisen tai toisen vaiheen III muuttavien moottori kompleksi (MMC); 1/3 potilaista tyhjennettiin sen yksittäisiä antral supistuksia
. Siten erot tyyppi supistuminen että liikkeelle kapselia kolmen testin päivinä myös todennäköisesti osaltaan joitakin vaihtelua lääkkeen vaikutuksia kapseli Tyhjennyksen havaittu tässä tutkimuksessa. Aikaisemmissa tutkimuksissa käyttäen langatonta liikkuvuutta kapseli käytetty tässä asiakirjassa, 5-10 prosenttia terveillä henkilöillä, joilla oli normaali tyhjentämisen aterian säilytti kapselin mahalaukussa yli 6 tuntia [11-13]. Tämä ero tyhjennyksen aterian ja kiinteää inerttiä esine on käytön rajoittaminen langattomien kapselin manometria.
Arvioitaessa kykyä langattoman liikkuvuuden kapseli havaita farmakologisia vaikutuksia mahalaukun kontraktiliteettiin, löysimme numeerinen suuntaus kohti lisääntynyt määrä supistusten annon jälkeen erytromysiini ja vähentynyt taajuus mahalaukun supistukset hallinnon kanssa morfiinin, erityisesti käyttäen 20 mmHg yli lähtötason kuin supistuminen kynnys. Nämä vaikutukset olivat kuitenkin varsin vaihteleva eivätkä tilastollisesti merkitsevä. Tutkimukset käyttäen antroduodenal manometria vaikutusten arvioimiseksi erytromysiinin ja morfiinin mahalaukun supistukset ovat myös osoittaneet monimutkaisia annoksesta riippuvaa toimia [19-21]. Lisätutkimukset roolin langattoman liikkuvuuden kapseli arvioitaessa huumeiden vaikutuksista mahalaukun supistuminen kuvioita tarvitsee suuremman määrän aiheita, tarkempia analyysejä kuin yksinkertaisia toimenpiteitä supistuminen taajuus ja amplitudi, ja arviointi annoksesta riippuvaa vasteita.
Yksikään tutkimuksen potilaista kärsi mitään haittavaikutuksia seurauksena tutkimuksen mukaan lukien pitkittynyt kapseli säilyttäminen. Tiedot tutkimuksista käytetystä laitteesta video kapselitähystyksen että on samankokoiset ovat osoittaneet, että se on turvallinen ja hyvin siedetty menettely [22].
Johtopäätökset
Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että langaton liikkuvuus kapseli voi olla erittäin hyödyllinen väline arvioitaessa toimia huumeiden ruoansulatuskanavan yläosassa liikkuvuutta. Käyttämällä vaatimaton useita aiheita, osoitimme, että tekniikka voi mitata lääkkeen vaikutuksia mahalaukun tyhjenemistä ajoissa. Langaton kapseli liikkuvuus suoritetaan avohoidossa perusteella ja välttää haittojen mahalaukun gammakuvauksessa, kuten säteilyaltistusta ja pitkä koeaika on isotooppitutkimuksia laitokseen, joka voi olla ongelmallista tutkimukseen vapaaehtoisia. 13C-merkittyä asetaatti- ja oktaanihapon hengitystesteissä rajoittavat kustannukset ja saatavuus massaspektrometriaa resursseja. Arviointi vaikutuksista farmakologisen aineiden mahalaukun tyhjenemiseen langattomalla motiliteettiin kapseli voi olla tärkeä ensimmäinen askel kehitettäessä uusia lääkkeitä hoitoon mahalaukun motoristen häiriöiden, ennen ryhtymistä kliinisistä tutkimuksista, jotka vaativat suuria määriä aiheista.
Julistukset
Kiitokset
tutkimus sponsoroi SmartPill Corporationin ja osittain tukee NYSTAR avustuksen CO20118.
kirjoittajien alkuperäinen toimitti asiakirjat kuville
Alla linkkejä kirjoittajien alkuperäiset toimitti asiakirjat kuville. 12876_2013_1239_MOESM1_ESM.tiff Kirjoittajien alkuperäinen tiedosto kuvio 1 12876_2013_1239_MOESM2_ESM.tiff Kirjoittajien alkuperäinen tiedosto kuvio 2 Kilpailevat edut
Dr. Sitrin ja Dr. Lackner toimivat kaiuttimet, konsultit tai neuvottelukunnan jäseniksi SmartPill Corporation, ja on vastaanottaa tutkimusrahoitusta Smart Pill Corporation. Dr. Wilding toimii konsulttina SmartPill Corporation. Dr. Semler on työntekijä SmartPill Corporationin ja omistaa hyllyssä SmartPill Corporation.
Tekijät osuudet
IR suoritettu tutkimus, analysoi tiedot ja kirjoitti paperille. AM suoritti tutkimuksen ja analysoi tietoja. JM suoritti tutkimuksen ja analysoi tietoja. GEW analysoi tiedot ja kirjoitti paperille. EK suoritettu tutkimus. JML suunnitteli tutkimukseen, analysoi datan, ja kirjoitti paperille. JRS suunnitteli tutkimukseen, analysoi datan, ja kirjoitti paperille. MDS suunnitteli tutkimukseen, tehty tutkimus, analysoi päivämäärä ja kirjoitti paperille. Kaikki kirjoittajat luettu ja hyväksytty lopullinen käsikirjoitus.