Rilevazione degli effetti della droga sui svuotamento gastrico e della contrattilità utilizzando una capsula motilità wireless

Rilevazione degli effetti della droga sui svuotamento gastrico e della contrattilità utilizzando una motilità capsula wireless
Abstract
sfondo
Una capsula motilità wireless è un nuovo metodo per la valutazione ambulatoriale dei tempi di transito e la motilità del tratto gastrointestinale. L'obiettivo di questo studio è stato quello di valutare la capacità di una capsula motilità wireless per rilevare gli effetti dei farmaci sulla gastrica tempo (GET) e della contrattilità svuotamento gastrico
. Metodi
15 adulti sani sono stati somministrati in soluzione salina ordine casuale, eritromicina IV 150 mg o morfina IV 0,05 mg /kg di peso corporeo. I soggetti hanno mangiato un pasto standard dopo ogni infusione, e successivamente ingerito la capsula motilità. I dati sono stati registrati per 8 ore, ed i risultati sono stati analizzati utilizzando il software del produttore.
Risultati
GET era significativamente più veloce dopo eritromicina rispetto sia salina o morfina. Morphine tendeva a ritardare lo svuotamento della capsula rispetto alla soluzione salina. C'è stata una tendenza verso una maggiore frequenza delle contrazioni gastriche con eritromicina e una frequenza ridotta delle contrazioni gastriche con la morfina che non hanno raggiunto la significatività statistica.
Conclusioni
Una capsula motilità wireless rilevati correttamente l'accelerazione di svuotamento gastrico indotto da eritromicina, e ritardo della motilità gastrica causata da morfina. Questi risultati indicano che una capsula motilità wireless è una tecnica promettente per valutare gli effetti farmacologici sul gastrica di transito e la contrattilità e l'aiuto nello sviluppo di farmaci per disturbi motori gastrici.
Parole
wireless motilità capsula Eritromicina morfina gastrica motilità Sfondo
disturbi della motilità gastrica sono comunemente riscontrati nella pratica clinica. Risultati Gastroparesi da una varietà di disturbi neuropatici e miopatici, più comunemente diabete mellito, post-chirurgia gastrica o esofagea, o come un'anomalia idiopatica spesso seguenti un'infezione virale [1]. Ritardato svuotamento gastrico si verifica anche in alcuni pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo e dispepsia funzionale [2]. Accelerato svuotamento gastrico può derivare da chirurgia gastrica, causando la sindrome di dumping, ed è anche osservata precocemente nel corso del diabete [3, 4]. Sia la motilità gastrica ritardo e accelerato può interferire in modo significativo con la qualità della vita del paziente. sintomi gastrointestinali superiori, come nausea, vomito e dolori addominali sono frequenti effetti collaterali di molti farmaci, e può essere dovuto in parte agli effetti della droga sulla parte superiore di transito tratto gastrointestinale e della contrattilità. Valutazione della motilità gastrica viene solitamente eseguita mediante scintigrafia gastrica o 13C-marcato acetato e ottanoico analisi del respiro acido [5]. scintigrafia gastrico comporta un facile e successiva ingestione di 12 ore di un pasto standardizzato marcato con un isotopo radioattivo. Imaging del pasto radio-marcato ascolti suo corso attraverso il tratto gastrointestinale superiore. Studi hanno dimostrato che il test deve essere condotta per 4 ore per ottimizzare la capacità di distinguere normale dal ritardato svuotamento gastrico [6]. L'esposizione di soggetti volontari per il pasto radioattivo e la necessità di accesso alle strutture di medicina nucleare per un tempo prolungato può essere problematico per la ricerca lo sviluppo di farmaci. La precisione del 13C acetato -labeled e ottanoico analisi del respiro acido è paragonabile a scintigrafia, tuttavia l'uso di questi test è anche limitata dalla disponibilità e scapito delle risorse limitate di spettrometria di massa. Un metodo per valutare in modo sicuro la motilità tratto gastrointestinale superiore nei soggetti ambulatoriali sarebbe di beneficio significativo nello sviluppo di nuovi trattamenti per disturbi motori gastriche e nella valutazione degli effetti collaterali gastrointestinali superiori dei farmaci in generale.
In questo studio, abbiamo testato l'ipotesi che un ambulante capsula motilità wireless (SmartPill R, SmartPill R Corporation, Buffalo, NY) in grado di rilevare variazioni di svuotamento gastrico e l'attività motoria indotta da dosi moderate di eritromicina e la morfina.
Metodi
I soggetti
I soggetti erano 15 adulti sani, 12 maschi e 3 femmine età da 19 a 65. Tutti i soggetti sono stati valutati con una storia clinica, l'esame completo benessere fisico, elettrocardiogramma, esame emocromocitometrico completo, pannello metabolico completo, e di ormone stimolante la tiroide livello prima di ricevere qualsiasi infusioni. I test di gravidanza sono stati eseguiti nelle femmine in età fertile prima di ogni infusione. Non fumare o alcool utilizzo è stato consentito per almeno 24 ore prima di ogni visita. I criteri di esclusione includevano malattie croniche cardiovascolari, malattie polmonari croniche, obesità patologica, apnea del sonno, malattie gastrointestinali o epatiche croniche, la storia di interventi chirurgici gastrointestinali, diabete, ipertiroidismo, ipotiroidismo, malattie del tratto renale o urinario, e la gravidanza o l'allattamento. I pazienti con allergia a qualsiasi dei farmaci di studio o componenti del pasto di prova e quelli che assumono farmaci che possono influenzare la motilità intestinale (narcotici, anticolinergici, calcio-antagonisti) o pH gastrico (inibitori della pompa protonica, H 2 bloccanti del recettore) sono state escluse.
studiare protocollo
I soggetti sono stati valutati al centro studi in tre diverse occasioni separate da almeno una settimana. In ordine casuale, ogni soggetto è stato somministrato mediante infusione endovenosa di una 100 cc di soluzione fisiologica (placebo), eritromicina 150 mg in soluzione salina, o morfina 0,05 mg /kg di peso corporeo in soluzione salina. Ogni infusione è stato dato nel corso di un periodo di 20 minuti. Le dosi di farmaco sono stati selezionati per produrre un effetto moderato sul svuotamento gastrico basato su studi precedenti che utilizzano altri metodi per studiare transito gastrointestinale [7, 8]. I soggetti non erano a conoscenza di infusione hanno ricevuto in un dato giorno di test.
Al termine dell'infusione, il soggetto ha ingerito un pasto standardizzato costituito da una barra di nutrienti (SmartBar R) che è composto da 66% di carboidrati , 17% di proteine, grassi 2% e fibra 3%. Successivamente, il soggetto ingerito R attivato SmartPill , che registra i dati di pressione e pH e lo trasmette ad un SmartPill R Ricevitore dati indossato dal paziente. Dopo capsula ingestione, i soggetti sono stati osservati nel centro di studio per 8 ore, durante il quale sono stati registrati tutti i dati. Sei ore dopo l'ingestione di capsule, ogni soggetto è stato permesso di bere 1 bottiglia di Garantire R bevanda nutrizionale. I soggetti o recuperati e restituiti alla SmartPill capsula R o ha avuto un addominale x-ray in 1 settimana per documentare il passaggio della capsula dal corpo. Il protocollo è stato approvato dal l'Università di Buffalo e IRBs VA Western New York. consenso informato scritto per la partecipazione allo studio è stato ottenuto dai soggetti.
SmartPillRtechnology
Il sistema comprende una capsula wireless motilità, ricevitore di dati, e di software di analisi dati GIMS Data Viewer v.1.4 e SmartPill MotiliGI, che sono fornite dal il produttore. Le dimensioni della capsula è di 26 mm × 13 mm, simili a un dato capsula R endoscopia. Il SmartPill R contiene sensori che misurano il pH, la pressione e la temperatura. pH è stato misurato ogni 5 secondi, e variazioni di pH da 0,5 a 9,0 sono stati rilevati con una sensibilità di unità ± 0,5 pH. Le misure di pressione di 0-350 mmHg sono stati acquistati ogni 0,5 secondi e temperature da 25-49 ° C ottenuti ogni 20 secondi. Al termine di ciascun periodo di studio di 8 ore, i dati sono stati scaricati su un computer portatile per l'analisi. L'analisi dei dati

tempo di svuotamento gastrico (GET) è stata definita come il tempo dalla capsula ingestione di un aumento improvviso e sostenuta pH ≥ 2 unità dal valore postprandiale basso a ≥ 4, che indica che la capsula uscito gastrico acido e entrato duodeno alcalina. La frequenza, area sotto la curva di pressione (AUC) e l'indice motilità delle contrazioni durante capsule di permanenza nello stomaco sono stati valutati utilizzando sia 10 mmHg e 20 mmHg sopra basale come soglia minima contrazione. L'indice motilità è stato calcolato come descritto da Camilleri et al .: MI = Ln (somma delle ampiezze di pressione * numero di contrazioni +1) [9]. Le analisi dei dati riceve e motilità sono state eseguite dagli investigatori che non erano a conoscenza delle condizioni di infusione di prova.
Statistica analisi
ottiene grande di 6 ore, l'ora in cui è stata data la bevanda nutrizionale, sono stati trattati come censurati nell'analisi, e le stime di media e deviazione standard si basano su un modello normale a base ipotizzato. Due facciate test segno esatto che non dipendono dai valori GET reali, ma piuttosto il relativo ordine sono stati usati per confrontare ottiene tra le tre infusioni di prova. Nell'analisi delle contrazioni gastriche medi un modello lineare è stato utilizzato. La trasformazione logaritmica è stato applicato per soddisfare ipotesi statistiche. Una volta che il modello era in forma, contrasti lineari specifici in base ai parametri del modello stimati sono stati costruiti e utilizzati per confrontare statisticamente gruppi in un modo a coppie. Un livello di significatività nominale di 0,05 è stato utilizzato in tutti i test e tutte le analisi sono state effettuate utilizzando la versione 9.1.3 SAS software statistico (Cary, NC).
Risultati
Tutti i 15 soggetti hanno completato l'intero studio, e sono stati valutati sotto le tre condizioni sperimentali. I soggetti hanno sperimentato eventi avversi da farmaci in studio, e sono stati in grado di dire se stavano ricevendo salina, eritromicina, o la morfina.
Tempo di svuotamento gastrico
La tabella 1 mostra la stima significano mettersi in ore per ogni condizione di studio. In 6 dei 45 test (2 saline, 1 eritromicina e 3 morfina), la capsula non svuotare lo stomaco entro 6 ore, prima dell'ingestione del pasto formula liquida. Anche se ci sono stati censurati osservazioni presenti, l'ordine relativo di GET per ogni soggetto sotto le tre condizioni di prova era ancora identificabile. Le differenze di arrivare tra le condizioni, di conseguenza, sono stati testati tramite due facciate test esatto segno. Dopo aver ricevuto eritromicina, i soggetti avevano un tempo medio di svuotamento gastrico di 2,07 ore, che era più veloce della GET di 3,38 ore dopo l'infusione salina. In 13 dei 15 soggetti, GET è stato più veloce quando il soggetto ha ricevuto eritromicina rispetto al placebo salino (p < 0,001, Figura 1). Al contrario, significa ottenere dopo la somministrazione di morfina è stata più lunga dopo salina, 4,52 ore contro 3,38 ore (Tabella 1). In 11 dei 15 soggetti, GET è stato più lento dopo l'infusione di morfina che dopo salina (p = 0,11, figura 2). Il GVG dopo eritromicina è stato più breve rispetto dopo la morfina in 14 su 15 soggetti (p < 0,01), con una differenza media di quasi 3 ore tra i due farmaci (Tabella 1) .table 1 Effetti di eritromicina e la morfina in tempo svuotamento gastrico media
Drug
Il valore medio GET ore ± DS
Eritromicina
2.07 (± 1.32)
Saline
3.38 (± 1,47)
Morphine
4.52 (± 1,55)
Figura tempi di svuotamento gastrico 1 soggetto individuale dopo la somministrazione di soluzione salina o eritromicina. Lo svuotamento gastrico della capsula è stato più rapido dopo eritromicina di soluzione salina in 13 dei 15 soggetti, P < 0.001.
Figura tempi di svuotamento gastrico 2 soggetto individuale dopo la somministrazione di soluzione salina o morfina. Lo svuotamento gastrico della capsula è stato più lento dopo la morfina di soluzione salina in 11 su 15 soggetti, p = 0,11.
contrattilità
La frequenza delle contrazioni gastriche è stata valutata in tre condizioni sperimentali durante tutto il tempo la capsula motilità era in stomaco, fino ad un massimo di 6 ore momento in cui è stato ingerito la formula nutrizionale liquido. I dati sono stati analizzati utilizzando sia 10 mmHg e 20 mmHg sopra basale come soglia minima pressione per una contrazione. Con la soglia 10 mmHg vi era alcun effetto significativo sia eritromicina o morfina frequenza di contrazione gastrica (Tabella 2). Utilizzando la soglia di 20 mmHg c'è stata una tendenza per la frequenza delle contrazioni gastriche da ridotta con morfina rispetto alla soluzione salina o eritromicina che non ha raggiunto la significatività statistica (Tabella 2). frequenza di contrazione gastrica è stata inferiore con la morfina che con soluzione salina o eritromicina in 10 dei 15 soggetti. frequenza di contrazione gastrica dopo la somministrazione di eritromicina era maggiore di quella osservata con soluzione salina in 10 dei 15 soggetti, ma a causa della grande variabilità della frequenza contrazione osservata con eritromicina non vi era alcuna differenza statistica nel mezzo values.Table 2 Il numero medio di contrazioni per minuto durante l'intero residenza gastrica della capsula in diverse condizioni sperimentali
Drug
frequenza contrazione (SD) (soglia minima contrazione = 10 mmHg)
frequenza contrazione (SD) (soglia minima contrazione = 20 mmHg)
Eritromicina
1.14 (± 1,02)
0.48 (± 0,58)
Saline
1.10 (± 0,74)
0.37 (± 0,26)
la morfina
0.94 (± 0.48)
0,29 (± 0,16) *
* p = 0,14 vs morfina eritromicina, p = 0,12 vs salina morfina.
Utilizzando sia una soglia di 10 mmHg e 20 mmHg contrazione, né eritromicina né morfina hanno avuto un effetto significativo sulla area sotto la curva di pressione o indice motilità.
Discussione
una capsula motilità wireless è sempre più utilizzato per la valutazione del tempo di transito e la motilità attraverso il tratto gastrointestinale. La capsula contiene sensori di pH, temperatura e pressione che consentono il rilevamento di svuotamento della capsula dallo stomaco nel duodeno, la transizione dal ileo al colon destro [10], e l'uscita dal corpo, e anche la valutazione di contrazioni diversi segmenti del tratto gastrointestinale. Studi precedenti hanno mostrato una buona correlazione tra svuotamento gastrico di un pasto radiomarcato e tempo di residenza gastrica della capsula [11]. Inoltre, sono state osservate differenze significative nel tempo di svuotamento gastrico della capsula tra i controlli sani e pazienti con una storia di gastroparesi [12]. La capsula motilità wireless è stato anche in grado di rilevare differenze di indice di frequenza e la motilità delle contrazioni antrali e duodenali in pazienti con grave gastroparesi rispetto ai controlli sani o pazienti con lieve o moderata gastroparesi [13]. Una capsula motilità wireless può anche essere utilizzato per valutare il tempo di transito attraverso l'intero intestino, intestino tenue e crasso, e tempi di tutto intestinali e di transito del colon hanno dimostrato di correlare bene con marcatori radioopaque convenzionali [14]. Movimento della capsula attraverso il colon è in ritardo nei pazienti con stipsi transito lento come definito da marcatori radioopaque [14]. Una capsula motilità wireless correla bene anche con tutta la scintigrafia intestino nella valutazione del tempo di transito intestinale insieme [15].
Nel presente studio, abbiamo testato l'ipotesi che una capsula motilità wireless in grado di misurare gli effetti dei farmaci sulla motilità gastrointestinale. In questo prova di principio studio, abbiamo utilizzato gli agenti che in genere accelerano (eritromicina) o lento (morfina) svuotamento gastrico. Abbiamo scelto dosi di questi agenti che hanno prodotto effetti modesti sul tempo di svuotamento gastrico che sarebbero più rilevanti per i farmaci nella pratica clinica o sviluppo farmaceutico [7, 8]. La somministrazione di 150 mg di eritromicina che agisce come un agonista del recettore motilin causato una diminuzione media della capsula di tempo di circa 90 minuti rispetto al controllo salina di svuotamento, e lo svuotamento gastrico era più rapido dopo eritromicina che dopo somministrazione salina in 13 su 15 soggetti. Al contrario, la morfina determinato ritardo del tempo di svuotamento gastrico di più di un'ora rispetto alla soluzione salina. L'effetto della morfina sul tempo svuotamento gastrico era alquanto variabile, con la capsula di svuotamento un rinvio di somministrazione di morfina in 11 dei 15 soggetti di prova. La variabilità può essere spiegata, in parte, da effetti complessi di morfina funzione motoria gastrointestinale, come oppiacei interferiscono con entrambe le vie neurali stimolatori e inibitori [16, 17]. Anche se la morfina solito ritarda lo svuotamento gastrico, studi precedenti hanno trovato che i narcotici possono provocare contrazioni fasiche, tra cui alcuni che imitano fase III complessi a motore migratore, che potrebbe a volte risultare in svuotamento della capsula dallo stomaco [16, 17].
Cassilly, et al. utilizzato contemporaneamente antroduodenale manometria catetere, la scintigrafia gastrica svuotamento, e una capsula motilità wireless a studiare lo svuotamento gastrico e della motilità del tratto gastrointestinale superiore in volontari normali [18]. Essi hanno scoperto che circa 2/3 dei pazienti svuotato capsula motilità wireless dallo stomaco con la prima o seconda fase III migrazione complesso motore (MMC); 1/3 dei pazienti svuotato con isolati contrazioni antrali
. Quindi, le differenze nel tipo di contrazione che hanno spinto la capsula sui tre giorni di test anche probabile contribuito ad alcune delle variabilità in effetti dei farmaci sulla capsula svuotamento osservato in questo studio. In studi precedenti che utilizzano la capsula motilità wireless impiegato in questo documento, il 5-10 per cento dei soggetti sani con normale svuotamento di un pasto mantenuto la capsula nello stomaco per più di 6 ore [11-13]. Questa differenza tra lo svuotamento di un pasto e un oggetto solido inerte è una limitazione all'uso di capsule manometria wireless.
Nel valutare la capacità di una capsula motilità wireless per rilevare effetti farmacologici sul contrattilità gastrica, abbiamo trovato una tendenza verso un numerico numero di contrazioni aumentato dopo somministrazione di eritromicina e una minore frequenza delle contrazioni gastriche con la somministrazione di morfina, in particolare utilizzando 20 mmHg sopra basale come soglia contrazione. Questi effetti, tuttavia, erano molto variabile e non statisticamente significativa. Gli studi che utilizzano le azioni manometria antroduodenale per valutare gli effetti di eritromicina e la morfina sulle contrazioni gastriche hanno anche dimostrato complessi dose-dipendente [19-21]. Ulteriori studi del ruolo di una capsula motilità wireless di valutare gli effetti delle droghe sul modelli di contrazione gastrici avrà bisogno di un numero maggiore di soggetti, analisi più dettagliate rispetto a semplici misure di frequenza di contrazione e l'ampiezza, e la valutazione delle risposte dose-dipendente.
Nessuno dei nostri pazienti dello studio ha subito effetti negativi come risultato di questo studio, anche ritenzione capsula prolungato. I dati di studi del dispositivo utilizzato per video capsula endoscopica che è di dimensioni simili hanno dimostrato che è una procedura sicura e ben tollerata [22].
Conclusioni
I risultati di questo studio indicano che una capsula motilità wireless può essere uno strumento molto utile per valutare le azioni dei farmaci sulla motilità tratto gastrointestinale superiore. Utilizzando un numero limitato di soggetti, abbiamo dimostrato che la tecnica in grado di misurare gli effetti dei farmaci sul tempo di svuotamento gastrico. capsule motilità fili viene eseguita su base ambulatoriale ed evita gli svantaggi inerenti scintigrafia gastrica, come l'esposizione a radiazioni e un lungo periodo di test in un impianto di medicina nucleare che può essere problematico per i volontari di ricerca. breath test acido acetate- e -octanoic marcati con 13C, sono limitati dal costo e la disponibilità di risorse di spettrometria di massa. Valutazione degli effetti di agenti farmacologici sul svuotamento gastrico utilizzando una capsula motilità cellulare può essere un importante passo iniziale nello sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento di disturbi motori gastrici prima di intraprendere studi clinici che richiedono un gran numero di soggetti.
Dichiarazioni
Riconoscimenti
Questo studio è stato sponsorizzato dalla SmartPill Corporation e in parte sostenuto dalla concessione CO20118 NYSTAR.
autori fascicoli presentati originali per
di seguito sono riportati i link ai file degli autori originali inviati per le immagini. 'file originale per la figura 1 12876_2013_1239_MOESM2_ESM.tiff Autori 12876_2013_1239_MOESM1_ESM.tiff autori file originale per la figura 2 interessi concorrenti
Dr. Sitrin e il Dr. Lackner servire come relatori, consulenti o membri del comitato consultivo per la SmartPill Corporation, e hanno la ricezione di fondi per la ricerca da Smart pillola Corporation. Dott Wilding funge da consulente del SmartPill Corporation. Dr. Semler è un dipendente della SmartPill Corporation e possiede azioni della SmartPill Corporation.
Contributi degli autori
IR eseguita la ricerca, ha analizzato i dati, e ha scritto il giornale. AM eseguita la ricerca e analizzato i dati. JM eseguita la ricerca e analizzato i dati. GEW ha analizzato i dati e ha scritto il giornale. EK ha eseguito la ricerca. JML progettato lo studio di ricerca, ha analizzato i dati, e ha scritto il giornale. Il JRS ha progettato lo studio di ricerca, ha analizzato i dati, e ha scritto il giornale. MDS progettato lo studio di ricerca, ha eseguito la ricerca, ha analizzato la data e ha scritto il giornale. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

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