Påvisning av narkotika effekter på mage tømming og kontraktilitet ved hjelp av en trådløs motilitet kapsel

Påvisning av narkotika effekter på mage tømming og kontraktilitet ved hjelp av en trådløs motilitet kapsel
Abstract
Bakgrunn
En trådløs motilitet kapsel er en ny metode for ambulerende vurdering av transittider og bevegelighet gjennom mage-tarmkanalen. Målet med denne studien var å vurdere muligheten for en trådløs motilitet kapsel å oppdage narkotika effekter på ventrikkeltømming tid (GET) og mage kontraktilitet
. Metoder
15 friske voksne ble administrert i tilfeldig rekkefølge saltvann, erytromycin IV 150 mg, eller morfin IV 0,05 mg /kg kroppsvekt. Emner spiste en standard måltid etter hver infusjon, og deretter svelges motiliteten kapsel. Data ble registrert i 8 timer, og resultatene ble analysert ved hjelp av produsentens programvare. Search Results
GET var betydelig raskere etter erytromycin enn enten saltvann eller morfin. Morfin tendens til å forsinke tømming av kapselen i forhold til saltvann. Det var en trend mot en høyere frekvens av mage sammentrekninger med erytromycin og en redusert frekvens av mage sammentrekninger med morfin som ikke nådde statistisk signifikans.
Konklusjoner
En trådløs motilitet kapsel hell oppdaget akselerasjon av magetømmingen indusert av erytromycin, og retardasjon av gastrisk motilitet forårsaket av morfin. Disse resultatene indikerer at en trådløs motilitet kapsel er en lovende teknikk for å vurdere farmakologiske effekter på mage transitt og kontraktilitet og hjelp i utvikling av legemidler for mage motoriske forstyrrelser.
Nøkkelord
Wireless motilitet kapsel Erytromycin Morphine Gastric motilitet Bakgrunn
forstyrrelser i gastrisk motilitet er vanlig forekommende i klinisk praksis. Gastroparese resultater fra en rekke av nevropatiske og myopatiske lidelser, oftest diabetes mellitus, post-gastrisk eller esophageal kirurgi, eller som en idiopatisk abnormitet ofte etter en viral infeksjon [1]. Forsinket gastrisk tømming også forekommer hos noen pasienter med gastroøsofageal reflukssykdom og funksjonell dyspepsi [2]. Akselerert gastrisk tømming kan resultere fra gastrisk kirurgi, forårsaker dumping syndrom, og også er observert tidlig i løpet av diabetes [3, 4]. Både forsinket og akselerert gastrisk motilitet i betydelig grad kan påvirke pasientens livskvalitet. Øvre gastrointestinale symptomer som kvalme, oppkast og magesmerter er hyppige bivirkninger av mange medisiner, og kan være delvis skyldes narkotika effekter på øvre mage-tarmkanalen transitt og kontraktilitet. Evaluering av gastrisk motilitet er vanligvis utføres av mage scintigrafi eller 13C-merket acetat og oktansyre promilletester [5]. Gastric scintigrafi innebærer en 12-timers rask og påfølgende inntak av et standardisert måltid merket med en radioaktiv isotop. Imaging av radiomerkede måltid sporer sin gang over hele øvre mage-tarmkanalen. Studier har vist at testen skal utføres i 4 timer for å optimalisere evnen til å skille fra normal forsinket gastrisk tømming [6]. Eksponeringen av frivillige forsøkspersoner til radioaktiv måltid og behovet for tilgang til nukleærmedisinske fasiliteter for en lengre tid kan være problematisk for narkotika utviklingsforskning. Nøyaktigheten av 13C -merket acetat og oktansyre promilletester kan sammenlignes med scintigrafi, men bruken av disse testene er også begrenset av begrenset tilgjengelighet og bekostning av masse ressurser spektrometri. En fremgangsmåte for å vurdere en sikker måte øvre gastrointestinale kanal motiliteten i ambulerende forsøkspersoner ville være av betydelig fordel i utviklingen av nye behandlinger for gastriske bevegelsesforstyrrelser og i vurderingen av øvre gastrointestinale bivirkninger av legemidler i alminnelighet.
I denne studien, har vi testet hypotesen om at et ambulant trådløs motilitet kapsel (SmartPill R, SmartPill R Corporation, Buffalo, New York) kan oppdage endringer i magetømming og motorisk aktivitet indusert av moderate doser av erytromycin og morfin.
Metoder
fag
fagene var 15 friske voksne, 12 menn og 3 kvinner i alderen 19 til 65 år Alle fag ble vurdert med en medisinsk historie, fullstendig fysisk undersøkelse, EKG, komplett blodprosent, omfattende metabolske panel, og skjoldbrusk stimulerende hormon nivå før du mottar noen infusjoner. Graviditetstester ble utført hos kvinner i fertil alder før hver infusjon. Ingen røyking eller alkoholbruk ble tillatt i minst 24 timer før hvert besøk. Eksklusjonskriterier inkludert kronisk hjerte- og karsykdom, kronisk lungesykdom, sykelig fedme, søvnapné, kronisk gastrointestinal eller leversykdom, historie av gastrointestinale operasjoner, diabetes, hypertyreose, hypotyreose, nyre- eller urinveissykdom og graviditet eller amming. Pasienter med allergi mot noen av studie medisiner eller komponenter av testmåltidet og de som tar medisiner som kan påvirke tarm motilitet (narkotika, antikolinergika, kalsiumblokkere) eller gastrisk pH (protonpumpehemmere, H 2-reseptorblokkere) var også utelukket.
studieprotokoll
fagene ble evaluert ved studiesenteret på tre forskjellige anledninger adskilt med minst én uke. I tilfeldig rekkefølge, ble hvert emne gis en intravenøs infusjon av enten 100 ml saltløsning (placebo), erytromycin 150 mg i saltvann, eller morfin 0,05 mg /kg kroppsvekt i saltvann. Hver infusjon ble gitt over en 20 minutters periode. De doser av medisiner ble valgt for å frembringe en moderat effekt på gastrisk tømming basert på tidligere studier som anvender andre metoder for å studere gastrointestinal transitt [7, 8]. Fag var ikke klar over infusjons de fikk på en gitt testdagen.
Ved avsluttet infusjon, pasienten tok et standardisert måltid bestående av et næringsstoff bar (SmartBar R) som er sammensatt av 66% karbohydrater , 17% protein, 2% fett og 3% fiber. Deretter ble pasienten tok den aktiverte SmartPill R, som registrerer trykk og pH-data og sender det til en SmartPill R datamottakeren bæres av pasienten. Etter kapsel inntak, ble individene observert i undersøkelsen sentrum i 8 timer, hele som alle data ble registrert. Seks timer etter kapsel inntak, ble hvert fag lov til å drikke en flaske Sørg R ernæringsdrikk. Fag enten hentes og returnerte SmartPill R kapsel eller hadde en abdominal x-ray i en uke for å dokumentere kapsel passasje fra kroppen. Protokollen ble godkjent av University at Buffalo og VA Western New York IRBs. Skriftlig informert samtykke til deltakelse i studien er hentet fra fagene.
SmartPillRtechnology
Systemet inkluderer en trådløs motilitet kapsel, datamottaker, og dataanalyse programvare Gims Data Viewer versjon 1.4 og SmartPill MotiliGI, som er levert av produsenten. Kapselen størrelse er 26 mm × 13 mm, lik den Gitt R endoskopi kapsel. Den SmartPill R inneholder sensorer som måler pH, trykk, og temperatur. pH-verdien ble målt hvert 5. sekund, og pH-endringer fra 0,5 til 9,0 ble detektert med en følsomhet på ± 0,5 pH-enheter. Trykkmålinger fra 0-350 mmHg ble kjøpt hvert 0,5 sekund, og temperaturer fra 25-49 ° C oppnås hvert 20. sekund. På slutten av hver 8-timers studieperioden, ble data lastes ned til en bærbar datamaskin for analyse.
Dataanalyse
Gastric tømming tid (GET) ble definert som tiden fra kapselen inntak til en brå og vedvarende økning i pH ≥ 2 enheter fra den laveste postprandial verdien til ≥ 4, noe som indikerer at kapselen forlot den sure mage antrum og gikk inn i alkalisk tolvfingertarmen. Den frekvens, areal under trykket kurven (AUC) og motilitet indeks av sammentrekninger under kapsel oppholdstid i maven ble bedømt ved bruk av både 10 mmHg og 20 mmHg over grunnlinjen som den minimale kontraksjon terskel. Bevegeligheten indeksen ble beregnet som beskrevet av Camilleri et al .: MI = Ln (summen av trykk amplituder * antall sammentrekninger +1) [9]. Analysene av Gets og motilitet data ble utført av forskere som ikke var klar over testinfusjons forhold.
Statistisk analyse
får stor enn 6 timer, tidspunktet da den ernæringsmessige drikke ble gitt, ble behandlet som sensurert i analysen, og beregninger av gjennomsnitt og standardavvik ble basert på en antatt normal basert modell. Tosidige nøyaktige registreringer tester som ikke er avhengig av de faktiske GET verdier, men heller den relative rekkefølgen ble brukt for å sammenligne får mellom de tre test infusjoner. I analysen av gjennomsnittlig gastrisk sammentrekninger en lineær modell ble anvendt. Loggen transformasjon ble først brukt for å møte statistiske forutsetninger. Når modellen var passe, ble konkrete lineære kontraster basert på estimert modell parametere bygget og brukt til statistisk sammenligne grupper i en parvis måte. En nominell signifikansnivå på 0,05 ble brukt i all testing og alle analysene ble utført ved hjelp av SAS versjon 9.1.3 statistisk programvare (Cary, NC).
Resultater
Alle 15 pasienter fullførte hele studien, og ble evaluert under alle tre eksperimentelle forhold. Fagene opplevde ingen bivirkninger fra studien narkotika, og var ikke i stand til å fortelle om de fikk saltvann, erytromycin, eller morfin.
Gastric tømming tid
Tabell 1 viser beregnet mener GET i timer for hver studie tilstand. I seks av de 45 testene (2 saltvann, en erytromycin, og tre morfin), gjorde kapselen ikke tømme magesekken innen 6 timer, før inntak av flytende formel måltid. Selv om det ble sensurert observasjoner til stede, den relative rekkefølgen blir det for hvert individ under de tre testforholdene var fortsatt identifiserbar. Forskjeller i GET mellom forholdene, derfor ble testet via tosidige eksakte sign tester. Etter å ha mottatt erytromycin, fagene hadde en gjennomsnittlig gastrisk tømming tid på 2,07 timer, som var raskere enn GET av 3,38 timer etter infusjon av saltløsning. I 13 av de 15 fagene, GET var raskere når motivet fikk erytromycin sammenlignet med saltvann placebo (p < 0,001, figur 1). I motsetning til dette bety får etter morfinadministrering var lengre enn etter saltvann, 4.52 timer versus 3,38 timer (tabell 1). I 11 av de 15 fagene, få var tregere etter morfin infusjonen enn etter saltvann (p = 0,11, figur 2). GET etter erytromycin var kortere enn etter morfin i 14 av 15 pasienter (p < 0,01), med en gjennomsnittlig forskjell på nesten 3 timer mellom de to medikamentene (tabell 1) .table 1 Effekter av erytromycin og morfin på gjennomsnittlig ventrikkeltømming tid
Drug
Mean GET i timer ± SD
Erytromycin
2,07 (± 1,32)
Saline
3,38 (± 1,47)
Morphine
4,52 (± 1,55)
Figur 1 Individuell lagt ventrikkeltømming ganger etter administrering av saltvann eller erytromycin. Gastrisk tømming av kapselen var raskere etter erytromycin enn saltvann i 13 av 15 fag, p < 0,001.
Figur 2 Individuell lagt ventrikkeltømming ganger etter administrering av saltvann eller morfin. Gastrisk tømming av kapselen var langsommere etter morfin enn saltvann i 11 av 15 fag, p = 0,11 kontraktilitet.
Frekvensen av gastrisk sammentrekninger ble vurdert under de tre eksperimentelle betingelser under hele tiden motiliteten kapsel var i magen, opp til et maksimum på 6 timer på hvilket tidspunkt den flytende næringsmiddelsammensetningen ble inntatt. Data ble analysert ved hjelp av både 10 mmHg og 20 mmHg over baseline som minimumstrykket terskelen for en sammentrekning. Med 10 mmHg terskel var det ingen signifikant effekt av enten erytromycin eller morfin på gastrisk kontraksjon frekvens (tabell 2). Ved hjelp av 20 mm Hg terskel det var en trend for frekvensen av gastriske sammentrekninger til å bli redusert med morfin sammenlignet med enten saltvann eller erythromycin som ikke nådde statistisk signifikans (tabell 2). Gastric sammentrekning frekvensen var lavere med morfin enn med enten saltvann eller erytromycin i 10 av de 15 fagene. Gastrisk kontraksjon frekvens etter erytromycin administrering var større enn det som ble sett med saltvann i 10 av de 15 pasienter, men på grunn av store variasjoner i den sammentrekning frekvens observert med erytromycin var det ingen statistisk forskjell i midlere values.Table 2 Gjennomsnittlig antall kontraksjoner i minuttet under hele mage residensen til kapselen under ulike eksperimentelle forhold
Drug
sammentrekning frekvens (SD) (minimum sammentrekning terskel = 10 mmHg)
sammentrekning frekvens (SD) (minimum sammentrekning terskel = 20 mmHg)
Erytromycin
1,14 (± 1,02)
0,48 (± 0,58)
Saline
1,10 (± 0,74)
0,37 (± 0,26)
morfin
0,94 (± 0,48)
0,29 (± 0,16) * product: * p = 0,14 morfin vs erytromycin, p = 0,12 saltvann vs morfin.
Bruke både en 10 mmHg og 20 mmHg sammentrekning terskel, verken erytromycin eller morfin hadde en betydelig effekt på arealet under press kurve eller motilitet indeksen.
diskusjon
en trådløs bevegeligheten kapsel blir stadig mer brukt for vurdering av transitt tid og bevegelighet gjennom mage-tarmkanalen. Kapselen inneholder pH, temperatur og trykksensorer som tillater påvisning av tømming av kapselen fra magesekken inn i duodenum, overgangen fra ileum til høyre colon [10], og utgang fra kroppen, så vel som vurdering av sammentrekninger i ulike segmenter av mage-tarmkanalen. Tidligere studier har vist en god korrelasjon mellom gastrisk tømming av et radiomerket måltid og gastrisk oppholdstid av kapselen [11]. Videre ble det observert signifikante forskjeller i ventrikkeltømming tid av kapselen mellom friske kontroller og pasienter med en historie med gastroparese [12]. Den trådløse motilitet kapselen også var i stand til å oppdage forskjeller i hyppighet og motilitet indeks av antrum og duodenal sammentrekninger i pasienter med alvorlig gastroparese sammenlignet med friske kontroller eller pasienter med mild til moderat gastroparese [13]. En trådløs motilitet kapsel kan også brukes til å vurdere transitt-tiden gjennom hele tarmen, tynntarmen og tykktarmen, og hele gut og tarmtransittider har vist seg å korrelere godt med konvensjonelle røntgentette markører [14]. Bevegelse av kapselen gjennom tarmen er forsinket i pasienter med sakte transitt forstoppelse, som definert av røntgentette markører [14]. En trådløs motilitet kapsel korrelerer også godt med hele gut scintigrafi i evalueringen av hele tarmen transitt tid [15].
I denne studien har vi testet hypotesen om at en trådløs motilitet kapsel kan måle virkninger av rusmidler på gastrointestinal motilitet. I dette bevis på prinsippet studien brukte vi midler som vanligvis akselerere (erytromycin) eller langsom (morfin) gastrisk tømming. Vi valgte doser av disse legemidlene som produserte beskjedne effekter på ventrikkeltømming tid som vil være mest relevant for legemidler i klinisk praksis eller farmasøytisk utvikling [7, 8]. Administrasjon av 150 mg erytromycin som virker som en motilin reseptoragonist forårsaket en gjennomsnittlig reduksjon av kapsel tømming tid på omtrent 90 minutter sammenlignet med saltvannskontroll, og magetømming var hurtigere etter erytromycin enn etter saltadministrasjon i 13 av 15 fag. I motsetning til morfin resulterte i forsinkelse av gastrisk tømming tid på mer enn en time i forhold til saltvann. Effekten av morfin på gastrisk tømming tiden var noe variabelt, med kapselen tømming blir forsinket med morfin administrering i 11 av de 15 testpersonene. Variabiliteten kan forklares delvis ved komplekse effekter av morfin på mave-tarm motor funksjon, som opiater forstyrrer både stimulerende og inhiberende nervebaner [16, 17]. Selv morfin vanligvis forsinker gastrisk tømming, tidligere studier har funnet at narkotika kan forårsake phasic sammentrekninger, inkludert noen som etterligner fase III Migrator motor komplekser, som kan noen ganger føre til tømming av kapselen fra magen [16, 17].
Cassilly, et al. samtidig brukes antroduodenal kateter manometry, gastrisk tømming scintigrafi, og en trådløs motilitet kapsel for å studere gastriske tømming og øvre gastrointestinale kanal motiliteten hos normale frivillige [18]. De fant at ca. 2/3 av pasientene tømt trådløs motilitet kapselen fra magen med enten den første eller andre fase III-trekkende motor kompleks (MMC); 1/3 av pasientene tømt den med isolerte antrum sammentrekninger
. Dermed forskjeller i type sammentrekning som propelled kapselen på de tre testdager også sannsynlig bidratt til noe av variasjonen i narkotika effekter på kapselen tømming observert i denne studien. I tidligere studier ved hjelp av trådløs motilitet kapsel ansatt i dette papiret, 5-10 prosent av friske personer med normal tømming av et måltid beholdt kapselen i magen i mer enn 6 timer [11-13]. Denne forskjellen mellom tømming av et måltid og en solid inert objektet er en begrensning av bruken av trådløse kapsel manometry.
Ved vurdering av muligheten for en trådløs motilitet kapsel å oppdage farmakologiske effekter på mage kontraktilitet, fant vi en numerisk trend mot en økt antall kontraksjoner etter administrering av erytromycin og en redusert hyppighet av mage sammentrekninger med administrering av morfin, spesielt ved bruk av 20 mm Hg over grunnlinjen som den sammentrekning terskel. Disse effektene, men var ganske variabel og ikke statistisk signifikant. Studier med antroduodenal manometry å vurdere virkningene av erytromycin og morfin på mage trekningene har også demonstrert komplekse doseavhengige handlinger [19-21]. Videre studier av rollen som en trådløs motilitet kapsel å vurdere effekten av legemidler på mage sammentrekning mønstre vil trenge større antall pasienter, mer detaljerte analyser enn enkle tiltak av sammentrekning frekvens og amplitude, og evaluering av doseavhengig respons.
Ingen av våre studie pasientene led noen bivirkninger som følge av denne studien, inkludert langvarig kapsel oppbevaring. Data fra studier av enheten som brukes for video kapsel endoskopi som er av tilsvarende størrelse har vist at det er et trygt og godt tolerert prosedyre [22].
Konklusjoner
Resultatene av denne studien tyder på at en trådløs motilitet kapsel kan være et svært nyttig verktøy for å vurdere virkningene av narkotika på øvre gastrointestinal skrift motilitet. Ved hjelp av en beskjeden rekke fag, viste vi at teknikken kan måle virkninger av rusmidler på ventrikkeltømming tid. Trådløs kapsel motilitet er utført på en ambulerende basis og unngår ulempene iboende i mage-scintigrafi, for eksempel radioaktiv stråling og en lang prøveperiode i en kjernefysisk medisin anlegg som kan være problematisk for forsknings frivillige. 13C-merket vinylacetat- og -oktansyre promilletester er begrenset av kostnader og tilgjengelighet av masse ressurser spektrometri. Evaluering av effektene av farmakologiske stoffer på magetømmingen ved hjelp av en trådløs motilitet kapsel kan være et viktig første skritt i utviklingen av nye legemidler for behandling av mage motoriske forstyrrelser før du tar fatt på kliniske studier som krever et stort antall fag.
Erklæringer
Takk
Denne studien ble sponset av SmartPill Corporation og delvis støttet av NYSTAR tilskuddet CO20118.
forfatternes opprinnelige innsendte filer for Images Nedenfor er linkene til forfatternes opprinnelige innsendte filer for bilder. 12876_2013_1239_MOESM1_ESM.tiff Forfatteroriginalfilen for figur 1 12876_2013_1239_MOESM2_ESM.tiff Forfatteroriginalfilen for figur 2 konkurrerende interesser
Dr. Sitrin og Dr. Lackner tjene som foredragsholdere, konsulenter eller rådgivende styremedlemmer for SmartPill Corporation, og har mottatt forskningsmidler fra Smart Pill Corporation. Dr. Wilding fungerer som en konsulent for SmartPill Corporation. Dr. Semler er ansatt i SmartPill Corporation og eier aksjer i SmartPill Corporation.
Forfatternes bidrag
IR utført forskning, analysert data, og skrev avisen. AM utførte forskning og analysert dataene. JM utførte forskning og analysert dataene. GEW analysert dataene og skrev avisen. EK utført forskningen. JML designet forskningsstudie, analysert data, og skrev avisen. JRS designet forskningsstudie, analysert data, og skrev avisen. MDS designet forskningsstudie, utført forskning, analysert dato og skrev avisen. Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet.

• Histologiske trekk ved mageslimhinnen hos barn med primær galle reflux gastritt
• Laparoskopisk kirurgi for dobbel gastrointestinal stromal tumor i magen: en rapport av to cases