Detectie van drugs effecten op de maaglediging en contractiliteit via een draadloze beweeglijkheid capsule

opsporing van drugs effecten op de maaglediging en contractiliteit via een draadloze beweeglijkheid capsule
Abstracte achtergrond
Een draadloos beweeglijkheid capsule is een nieuwe methode voor ambulante evaluatie van transittijden en de beweeglijkheid door het gehele maagdarmkanaal. Het doel van deze studie was het vermogen van een draadloze motiliteit capsule drug effecten op gastrische detecteren ledigingstijd (GET) en maag contractiliteit evalueren.
Methods
15 gezonde volwassenen werden in willekeurige volgorde zoutoplossing toegediend erythromycine IV 150 mg of morfine IV 0,05 mg /kg lichaamsgewicht. Proefpersonen aten een standaard maaltijd na elke infusie en vervolgens ingeslikt de beweeglijkheid capsule. Gegevens werden geconstateerd gedurende 8 uur, en de resultaten werden geanalyseerd met software van de fabrikant.
Resultaten
GET aanzienlijk sneller was dan na erythromycine zoutoplossing of morfine. Morfine neiging vertraging legen van de capsule in vergelijking met zoutoplossing. Er was een trend in de richting van een grotere frequentie van de maag contracties met erythromycine en een verminderde frequentie van de maag contracties met morfine die geen statistische significantie bereikte.
Conclusies
Een draadloos beweeglijkheid capsule met succes gedetecteerd versnelling van maagontlediging geïnduceerd door erytromycine, en vertraging van darmmotiliteit door morfine. Deze resultaten geven aan dat een draadloze motiliteit capsule een veelbelovende techniek farmacologische effecten op gastrische doorvoer en contractiliteit en steun ontwikkeling van geneesmiddelen voor gastrische motorische stoornissen beoordelen.
Sleutelwoorden
Wireless motiliteit capsule Erythromycin Morphine gastrische motiliteit Achtergrond
aandoeningen van darmmotiliteit worden vaak aangetroffen in de klinische praktijk. Gastroparese resultaten van verschillende neuropathische en myopathische aandoeningen, meestal diabetes mellitus, post-operatie maag of de slokdarm, of een idiopathische afwijking vaak na een virale infectie [1]. Vertraagde maaglediging ook voorkomt bij sommige patiënten met gastro-oesofagale reflux en functionele dyspepsie [2]. Versnelde maaglediging kan voortvloeien uit maagchirurgie, waardoor de dumping syndroom en ook vroeg in het verloop van diabetes waargenomen [3, 4]. Zowel vertraagd en versneld gastrische motiliteit aanzienlijk interfereren met de kwaliteit van leven van een patiënt. Gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en buikpijn zijn frequente bijwerkingen van veel medicijnen, en kunnen deels als gevolg van effecten van geneesmiddelen op de bovenste maagdarmkanaal doorvoer en contractiliteit zijn. Evaluatie van darmmotiliteit wordt meestal uitgevoerd door de maag scintigrafie of 13C-gelabeld acetaat en octaanzuur ademtests [5]. Gastric scintigrafie gaat om een ​​12-uur vasten en de daaropvolgende inname van een gestandaardiseerde maaltijd gelabeld met een radioactieve isotoop. Beeldvorming van het radioactief gelabelde maaltijd circuits zijn tijdens de volledige bovenste maagdarmkanaal. Studies hebben aangetoond dat de test moet worden uitgevoerd gedurende 4 uur om het vermogen van normale vertraagde maag onderscheiden legen optimaliseren [6]. De blootstelling van vrijwillige proefpersonen de radioactieve maaltijd en de noodzaak van toegang tot nucleaire geneeskunde Faciliteiten langere tijd kan problematisch zijn voor de ontwikkeling van geneesmiddelen onderzoek. De nauwkeurigheid van de 13C gemerkte acetaat en octaanzuur ademtests vergelijkbaar met scintigrafie, maar het gebruik van deze testen wordt ook beperkt door de beperkte beschikbaarheid en kosten van massa spectrometrie middelen. Werkwijze veilig beoordelen bovenste maagdarmkanaal motiliteit bij ambulante patiënten aanzienlijk baat bij de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor gastrische motorische aandoeningen en bij de beoordeling van bovenste gastrointestinale bijwerkingen van geneesmiddelen in het algemeen zou worden.
In deze studie hebben we testte de hypothese dat een ambulant draadloze beweeglijkheid capsule (SmartPill R, SmartPill R Corporation, Buffalo, NY) kunnen veranderingen in de maaglediging en motorische activiteit geïnduceerd door gematigde doses erythromycine en morfine op te sporen.
Methods
onderwerpen
De proefpersonen waren 15 gezonde volwassenen, 12 mannen en 3 vrouwen leeftijden van 19 tot 65. Alle proefpersonen werden geëvalueerd met een medische geschiedenis, volledig lichamelijk onderzoek, elektrocardiogram, complete bloedbeeld, uitgebreide metabole paneel, en de schildklier stimulerend hormoon niveau van voor de ontvangst van een infuus. Zwangerschap tests werden uitgevoerd bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd voorafgaand aan elke infusie. Roken en alcoholgebruik liet men gedurende ten minste 24 uur vóór elk. Uitsluitingscriteria opgenomen chronische hart- en vaatziekten, chronische longziekten, morbide obesitas, slaapapneu, chronische maag-of leverziekte, geschiedenis van gastro-intestinale chirurgie, diabetes, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie, nier- of aandoeningen aan de urinewegen, en de zwangerschap of borstvoeding. Patiënten met een allergie voor een van de studie medicijnen of onderdelen van de test maaltijd en degenen die medicijnen die darmtransit (narcotica, anticholinergica, calciumantagonisten) of pH in de maag kunnen beïnvloeden (protonpompremmers, H 2 receptor blokkers) waren eveneens uitgesloten.
studieprotocol
de onderwerpen in het studiecentrum op drie verschillende gelegenheden gescheiden door ten minste één week werden geëvalueerd. In willekeurige volgorde, werd elke proefpersoon een intraveneuze infusie van hetzij 100 cc zoutoplossing (placebo) toegediend, erytromycine 150 mg in zoutoplossing, of morfine 0,05 mg /kg lichaamsgewicht in zoutoplossing. Elk infuus werd gegeven gedurende een periode van 20 minuten. De dosis geneesmiddelen werden geselecteerd om een ​​matig effect op de maaglediging basis van eerdere onderzoeken waarin andere voor het bestuderen maagdarmpassage produceren [7, 8]. Proefpersonen waren niet op de hoogte van de infusie ze op een bepaalde testdag ontvingen.
Na afloop van de infusie, het onderwerp ingenomen een gestandaardiseerde maaltijd met een voedingsstof bar (SmartBar R) dat is samengesteld uit 66% koolhydraten , 17% eiwit, vet 2% en 3% vezels. Vervolgens het onderwerp ingenomen geactiveerde SmartPill R, waardoor de druk en pH gegevens registreert en verzendt deze naar een SmartPill R dataontvanger gedragen door de patiënt. Na inslikken capsule werden de proefpersonen waargenomen in het Studiecentrum voor 8 uur, gedurende welke alle gegevens werden geregistreerd. Zes uur na de capsule inslikken, werd elke proefpersoon mocht 1 fles Zorgen R drinkvoeding drinken. Proefpersonen ofwel opgehaald en keerde de SmartPill R capsule of had een abdominale x-ray in 1 week tot capsule passage uit het lichaam te documenteren. Het protocol werd goedgekeurd door de Universiteit van Buffalo en de VA Western New York IRBs. Schriftelijk toestemming voor deelname aan het onderzoek werd verkregen van de proefpersonen.
SmartPillRtechnology
Het systeem omvat een draadloze beweeglijkheid capsule, data-ontvanger, en data-analyse software GIMS Data Viewer V.1.4 en SmartPill MotiliGI, die worden verleend door de fabrikant. De capsule grootte is 26 mm x 13 mm, gelijk aan de gegeven R endoscopie capsule. De SmartPill R bevat sensoren die pH, druk en temperatuur. pH werd gemeten om de 5 seconden, en veranderingen in pH 0,5-9,0 werden gedetecteerd met een gevoeligheid van ± 0,5 pH-eenheden. Drukmetingen 0-350 mmHg waren elke 0,5 seconde verworven, en temperaturen 25-49 ° C verkregen om de 20 seconden. Aan het eind van elk 8 uur studieperiode, werden de gegevens gedownload naar een laptop computer voor analyse.
Data-analyse
Maaglediging tijd (GET) werd gedefinieerd als de tijd vanaf capsule inname tot een abrupte en aanhoudende stijging van de pH ≥ 2 eenheden van de postprandiale laagste waarde ≥ 4, hetgeen aangeeft dat de capsule verlaten de zure maag antrum en ging de alkalische duodenum. De frequentie, het gebied onder de druk curve (AUC) en de beweeglijkheid index van weeën capsule verblijf in de maag werden geëvalueerd met behulp van zowel 10 mmHg en 20 mmHg boven basislijn als de minimale contractie drempel. De motiliteit index werd berekend zoals beschreven door Camilleri et al .: MI = Ln (som van amplitudes druk * aantal contracties 1) [9]. De analyse van de gegevens wordt en motiliteit werden uitgevoerd door onderzoekers die niet op de hoogte van de test infusie omstandigheden waren.
Statistische analyse
ontvangt positieve dan 6 uur, het tijdstip waarop de drinkvoeding werd gegeven, werden als gecensureerd in de analyse en de verwachte gemiddelde en standaarddeviatie waren gebaseerd op een aangenomen normale-based model. Tweezijdige exacte sign tests die niet afhankelijk zijn van de werkelijke GET waarden, maar de relatieve volgorde werden gebruikt ter vergelijking GET tussen de drie proeven infusies. In de analyse van de gemiddelde maag contracties werd een lineair model gebruikt. De log transformatie werd voor het eerst toegepast om statistische aannames te ontmoeten. Zodra het model geschikt was, werden specifieke lineaire contrasten basis van de geschatte modelparameters geconstrueerd en gebruikt om statistisch vergelijken groepen in een paarsgewijze wijze. Een nominaal significantie niveau van 0,05 werd gebruikt in alle testen en alle analyses werden met behulp van SAS versie 9.1.3 statistische software (Cary, NC) uitgevoerd.
Resultaten
Alle 15 proefpersonen voltooiden de hele studie en werden geëvalueerd onder alle drie experimentele omstandigheden. De proefpersonen geen bijwerkingen van de studie medicijnen, en waren niet in staat om te zeggen of ze kregen een zoutoplossing, erythromycine, of morfine.
Maaglediging tijd
Tabel 1 toont de geschatte gemiddelde GET in uren voor elke studie conditie. Bij 6 van de 45 proeven (2 saline, 1 erytromycine en 3 morfine), heeft de capsule Leeg de maag binnen 6 uur voorafgaand aan inname van de maaltijd liquid. Hoewel er werden gecensureerd observaties dit moment is de relatieve volgorde van GET voor elk onderwerp onder de drie testomstandigheden was nog steeds herkenbaar. Verschillen in GET tussen de voorwaarden, daarom werden getest via tweezijdige exacte sign-tests. Na ontvangst erythromycine de proefpersonen hadden een gemiddelde maaglediging tijd van 2,07 uur, wat sneller is dan de GET van 3,38 uur na de infusie van zoutoplossing was. In 13 van de 15 proefpersonen sneller is als de proefpersoon ontving erytromycine vergelijking met de zoutoplossing placebo (p < 0,001, figuur 1). Daarentegen betekenen GET morfine na toediening langer dan na zoutoplossing was 4,52 uur versus 3,38 uur (Tabel 1). In 11 van de 15 proefpersonen GET langzamer morfine na infusie dan na zoutoplossing (p = 0,11, figuur 2). Het GET na erythromycine korter dan na morfine bij 14 van 15 patiënten (p < 0,01), met een gemiddeld verschil van bijna 3 uur tussen de twee medicijnen (tabel 1) .table 1 Effecten van erytromycine en morfine bij gemiddelde maaglediging tijd
Drug
Mean GET in uren ± SD
Erythromycine
2,07 (± 1.32)
Saline
3,38 (± 1,47)
Morphine
4,52 (± 1,55)
Figuur 1 Individuele onderwerp maaglediging tijden na toediening van een zoutoplossing of erythromycine. Maaglediging van de capsule was sneller na erythromycine dan zout in 13 van de 15 onderwerpen, p < 0.001.
Figuur 2 Individuele onderwerp maaglediging tijden na toediening van een zoutoplossing of morfine. Maaglediging van de capsule was trager na morfine dan zout in 11 van de 15 onderwerpen, p = 0,11.
Contractiliteit
De frequentie van maag contracties gedurende de hele tijd de beweeglijkheid capsule was in het kader van de drie experimentele omstandigheden werd beoordeeld maag, tot een maximum van 6 uur waarna de vloeibare voedingsproduct formule werd ingenomen. Gegevens werden geanalyseerd met zowel 10 mmHg en 20 mmHg boven basislijn de minimumdruk drempel voor een samentrekking. Met 10 mmHg drempel was er geen significant effect van zowel erythromycine of morfine op gastrische contractiefrequentie (tabel 2). Met de 20 mmHg drempel was er een trend voor de frequentie van maag contracties worden gereduceerd met morfine vergeleken met zoutoplossing of erythromycine die niet statistisch significant (Tabel 2) bereikte. Gastric samentrekking frequentie lager was met morfine dan met ofwel zoutoplossing of erythromycine in 10 van de 15 proefpersonen. Gastric contractiefrequentie erythromycine na toediening was groter dan die waargenomen met een zoutoplossing in 10 van de 15 patiënten, maar door grote variatie in de contractiefrequentie waargenomen met erythromycine was geen statistisch verschil in de gemiddelde values.Table 2 Gemiddeld aantal contracties per minuut gedurende de gehele maag residentie van de capsule onder verschillende experimentele omstandigheden
Drug
contractie frequentie (SD) (minimum samentrekking drempel = 10 mmHg)
contractie frequentie (SD) (minimum samentrekking drempel = 20 mmHg)
Erythromycine
1,14 (± 1,02)
0,48 (± 0,58)
Saline
1.10 (± 0.74)
0,37 (± 0,26)
morfine
0,94 (± 0,48)
0,29 (± 0,16) *
* p = 0.14 morfine vs erythromycine, p = 0,12 zoutoplossing vs morfine.
Met behulp van zowel een 10 mmHg en 20 mmHg contractie drempel, noch erythromycine noch morfine had een significant effect op de oppervlakte onder de druk curve of beweeglijkheid index.
Discussion
een draadloos beweeglijkheid capsule wordt steeds meer gebruikt voor de beoordeling van de transittijd en de beweeglijkheid door het gehele maagdarmkanaal. De capsule bevat pH, temperatuur en druksensoren die detectie van het legen van de capsule uit de maag naar het duodenum, overgang van het ileum naar rechts colon [10] en verlaten van het lichaam mogelijk te maken, evenals de beoordeling van contracties verschillende segmenten van het maagdarmkanaal. Eerdere studies toonden een goede correlatie tussen maaglediging van een radioactief maaltijd en maag verblijftijd van de capsule [11]. Bovendien significante verschillen in maaglediging tijd van de capsule waargenomen tussen gezonde controles en patiënten met een voorgeschiedenis van gastroparese [12]. De draadloze motiliteit capsule ook kon detecteren verschillen in de frequentie en de beweeglijkheid index antrale en duodenale contracties bij patiënten met ernstige gastroparese vergeleken met gezonde controles en patiënten met milde tot matige gastroparese [13]. Een draadloos motiliteit capsule kan ook worden gebruikt voor het evalueren transittijd door de hele darm, dunne darm en dikke darm, en hele darm en colon transittijden bleken goed correleren met conventionele radioopaque markers [14]. Beweging van de capsule door de dikke darm wordt vertraagd bij patiënten met slow transit obstipatie zoals gedefinieerd radioopaque merkers [14]. Een draadloos beweeglijkheid capsule correleert ook goed met hele darm scintigrafie bij de evaluatie van de hele darm transit tijd [15].
In deze studie hebben we de hypothese dat een draadloos beweeglijkheid capsule drug effecten op de gastro-intestinale motiliteit kunnen meten getest. In deze proof of principle studie, gebruikten we middelen die doorgaans te versnellen (erythromycine) of langzaam (morfine) maaglediging. Wij selecteerden doses van deze middelen die bescheiden effect op maaglediging tijd die het meest relevant geneesmiddelen in klinische praktijk of farmaceutische ontwikkeling zou zijn geproduceerd [7, 8]. Toediening van 150 mg van erythromycine die als motilinereceptor agonist veroorzaakte een gemiddelde afname van de capsule legen ongeveer 90 minuten ten opzichte van de controle met zoutoplossing en maaglediging was sneller na erythromycine dan na toediening in zoutoplossing 13 van 15 patiënten. Daarentegen morfine resulteerde in vertraging van maaglediging van meer dan een uur in vergelijking met zoutoplossing. Het effect van morfine op de maaglediging tijd was enigszins variabel, met de capsule legen door morfine toediening vertraging in 11 van de 15 proefpersonen. De variabiliteit kan verklaard worden gedeeltelijk door complexe effecten van morfine op gastrointestinale motoriek, opiaten beïnvloeden zowel stimulerende en remmende zenuwbanen [16, 17]. Hoewel morfine meestal vertraagt ​​de maaglediging, eerdere studies bleek dat verdovende middelen fasische contracties, waaronder enkele die fase III migrator motor complexen na te bootsen, die soms kunnen leiden tot het legen van de capsule uit de maag [16, 17] kan veroorzaken.
Cassilly, et al. gelijktijdig gebruikt antroduodenale katheter manometrie, maaglediging scintigrafie, en een draadloze beweeglijkheid capsule maaglediging en het bovenste maagdarmkanaal motiliteit bij gezonde vrijwilligers [18] te bestuderen. Zij vonden dat ongeveer 2/3 van de patiënten leegde de draadloze capsule motiliteit van de maag met het eerste of tweede fase III migreren motorcomplex (MMC); 1/3 van de patiënten geleegd met geïsoleerde antral contracties
. Aldus verschillen in het soort krimp de capsule op de drie testdagen aangedreven waarschijnlijk ook bijgedragen aan enkele van de variabiliteit in drug effecten capsule legen waargenomen in deze studie. In eerdere studies met de draadloze motiliteit capsule gebruikt in dit document, 5-10 procent van gezonde personen met een normale legen van een maaltijd behield de capsule in de maag langer dan 6 uur [11-13]. Dit verschil tussen het legen van een maaltijd en een vaste inerte object is een beperking van het gebruik van draadloze capsule manometrie.
Evalueren van het vermogen van een draadloze motiliteit capsule farmacologische effecten op gastrische contractiliteit detecteren, vonden we een numerieke trend naar toegenomen aantal samentrekkingen na toediening van erytromycine en een verminderde frequentie van maag contracties met de toediening van morfine, met name via 20 mmHg boven basislijn als contractie drempel. Deze effecten waren echter nogal variabel en niet statistisch significant. Studies met antroduodenale manometrie de effecten van erytromycine en morfine op gastrische weeën beoordelen hebben ook aangetoond complexe dosisafhankelijke acties [19-21]. Nader onderzoek van de rol van een draadloos motiliteit capsule beoordeling van de effecten van geneesmiddelen op de maag contractie patronen een groter aantal patiënten, meer gedetailleerde analyses dan eenvoudige maatregelen van contractie frequentie en amplitude, en evaluatie van dosisafhankelijke respons nodig.
geen van onze studie patiënten hadden geen nadelige effecten als gevolg van deze studie, inclusief verlengde capsule vasthouden. Gegevens uit studies van het toestel waarmee video endoscopie die van vergelijkbare grootte hebben aangetoond dat het een veilig en goed verdragen behandeling [22].
Conclusies
De resultaten van dit onderzoek geven aan dat een draadloos motiliteit capsule kan een zeer nuttig instrument voor de beoordeling van de acties van drugs op de bovenste maagdarmkanaal motiliteit zijn. Met een bescheiden aantal proefpersonen toonden we aan dat de techniek geneesmiddeleffecten op maaglediging tijd kan meten. Draadloze capsule motiliteit wordt uitgevoerd op een ambulante basis en vermijdt nadelen van gastrische scintigrafie, zoals blootstelling aan straling en een lange testperiode in de nucleaire geneeskunde faciliteit die problematisch zijn voor onderzoek vrijwilligers zijn. 13C-gelabeld acetaat en octaanzuur ademtests worden beperkt door de kosten en de beschikbaarheid van massa-spectrometrie middelen. Evaluatie van de effecten van farmacologische middelen op maaglediging een draadloze motiliteit capsule
een belangrijke eerste stap in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van gastrische motorische stoornissen alvorens klinische proeven die grote aantal patiënten. Verklaringen
Dankwoord Inloggen Deze studie werd gesponsord door de SmartPill Corporation en mede ondersteund door de NYSTAR subsidie ​​CO20118.
Authors 'originele ingediende dossiers voor afbeeldingen
Hieronder staan ​​de links naar de auteurs oorspronkelijke ingediende dossiers voor afbeeldingen. 'Originele bestand voor figuur 1 12876_2013_1239_MOESM2_ESM.tiff Authors' 12876_2013_1239_MOESM1_ESM.tiff Auteurs originele bestand voor figuur 2 Competing belangen
Dr. Sitrin en Dr. Lackner dienen als sprekers, consultants, of adviserende bestuursleden voor de SmartPill Corporation, en hebben ontvangen van de financiering van onderzoek van de Smart Pill Corporation. Dr. Wilding dient als adviseur van de SmartPill Corporation. Dr. Semler is een werknemer van het SmartPill Corporation en bezit aandelen in de SmartPill Corporation.
Bijdragen van auteurs '
IR verricht het onderzoek, analyseerde de gegevens en schreef de krant. AM deed het onderzoek en de data geanalyseerd. JM deed het onderzoek en de data geanalyseerd. GEW analyseerde de gegevens en schreef de krant. EK deed het onderzoek. JML ontwierp het onderzoek, de gegevens geanalyseerd, en schreef de krant. JRS ontwierp het onderzoek, de gegevens geanalyseerd, en schreef de krant. MDS ontwierp het onderzoek, verricht het onderzoek, analyseerde de datum en schreef de krant. Alle auteurs gelezen en goedgekeurd het definitieve manuscript.

• Histologische kenmerken van het maagslijmvlies bij kinderen met primaire gal reflux gastritis
• Laparoscopische chirurgie voor twee gastro-intestinale stromale tumor van de maag: een verslag van twee gevallen