Detekcia účinky liekov na vyprázdňovanie žalúdka a kontraktility pomocou bezdrôtového motility kapsule

Detekcia účinky liekov na vyprázdňovanie žalúdka a kontraktility pomocou bezdrôtového motility kapsule
abstraktné
pozadia
bezdrôtové motility kapsule je nová metóda pre ambulantnú posúdenie tranzitných časov a motilitu v celom gastrointestinálnom trakte. Cieľom tejto štúdie bolo vyhodnotiť schopnosť bezdrôtového motility kapsule pre detekciu drog účinky na žalúdočné čas (GET) a žalúdočné kontraktility vyprázdňovanie.
Metódy
15 zdravých dospelých boli podávané v náhodnom poradí roztoku chloridu sodného, ​​erytromycín IV 150 mg alebo morfín IV 0,05 mg /kg telesnej hmotnosti. Predmety jedol dostali štandardné jedlo po každej infúzii, a následne požití pohyblivosť kapsulu. boli zaznamenané údaje po dobu 8 hodín, a výsledky boli analyzované pomocou softvéru výrobcu.
Výsledky
GET bol výrazne rýchlejší po erytromycín než buď fyziologickým roztokom alebo morfín. Morfín tendenciu k oneskoreniu vyprázdňovania kapsule v porovnaní s fyziologickým roztokom. Tam bol trend k väčšej frekvencii žalúdočných kontrakcií s erytromycínom a zníženou frekvenciu žalúdočných kontrakcií s morfínom, ktorý nedosiahol štatistickú významnosť.
Závery
s bezdrôtovou motility kapsule úspešné detekciu zrýchlenie vyprázdňovanie žalúdka vyvolané erytromycínom, a spomalenie motility žalúdka spôsobené morfín. Tieto výsledky naznačujú, že bezdrôtové motility kapsule je sľubnú metódu pre hodnotenie farmakologické účinky na žalúdočné tranzite a kontraktility a pomoc pri vývoji liekov pre poruchy žalúdočné motora.
Kľúčové
Wireless motility kapsule Erytromycín Morphine motility žalúdka pozadia
poruchy motility žalúdka sa bežne stretávame v klinickej praxi. Výsledky gastroparézy z rôznych neuropatických a myopatickom porúch, najčastejšie diabetes mellitus, post-žalúdka alebo pažeráka chirurgia, alebo ako idiopatická abnormalita často po vírusovej infekcie [1]. Oneskorené vyprázdňovanie žalúdka tiež sa vyskytuje u niektorých pacientov s refluxnou chorobou a funkčné dyspepsie [2]. Zrýchlené vyprázdňovanie žalúdka môže viesť k žalúdočné operáciu, čo dumpingového syndrómu, a tiež je pozorované zavčas v priebehu diabetu [3, 4]. Ako meškanie a zrýchlenie motility žalúdka môže významne ovplyvňovať kvalitu pacientovho života. Horná gastrointestinálne príznaky ako nevoľnosť, vracanie a bolesti brucha sú časté vedľajšie účinky mnohých liekov, a môže byť čiastočne v dôsledku liekových účinkov na tranzite a kontraktility hornej časti zažívacieho traktu. Vyhodnotenie motility žalúdka sa zvyčajne vykonáva pomocou žalúdočnej scintigrafia alebo 13C značenej kyseliny octovej a dychová skúška oktánové kyselina [5]. Žalúdočné scintigrafia zahŕňa 12 hodinový rýchly a následné požití štandardizovaného jedla značenú rádioaktívnym izotopom. Zobrazovanie rádioaktívne označenej jedla sleduje jeho priebeh po celej hornej časti gastrointestinálneho traktu. Štúdie ukázali, že test by mal vykonávať po dobu 4 hodín s cieľom optimalizovať schopnosť rozlíšiť normálne od oneskoreného vyprázdňovania žalúdka [6]. Expozícia dobrovoľných subjektov k rádioaktívnemu jedlu a potreba prístupu k medicíne zariadeniach jadrového po dlhšiu dobu môže byť problematické pre výskum vývoja nových liekov. Presnosť 13C značeného kyseliny octovej a testov oktánové dych je porovnateľná s scintigrafie, avšak použitie týchto testov je tiež obmedzená obmedzená dostupnosť a náklady hmotnostnej spektrometrie zdrojov. Spôsob bezpečne vyhodnotiť motilita horného gastrointestinálneho traktu u ambulantných pacientov by byť významným prínosom v oblasti vývoja nových spôsobov liečby pre poruchy žalúdočné motora a pri posudzovaní horných gastrointestinálnych vedľajších účinkov liekov všeobecne.
V tejto štúdii sme testovali hypotézu, že ambulantný bezdrôtové pohyblivosť kapsula (SmartPill R, SmartPill R Corporation, Buffalo, NY) dokáže detekovať zmeny vo vyprázdňovaní žalúdka a motorickú aktivitu vyvolanú miernych dávkach erytromycínu a morfín.
metódy
Predmety
subjektov bolo 15 zdravých dospelých, 12 mužov a 3 ženy vo veku 19 až 65. Všetky subjekty boli vyhodnotené s anamnézou, kompletné fyzikálne vyšetrenie, elektrokardiogram, kompletný krvný obraz, komplexné metabolický panel a hormón stimulujúci štítnu žľazu hladina pred prijatím nejaké infúzie. Tehotenské testy boli vykonané u žien v reprodukčnom veku Pred každou infúziou. Zákaz fajčenia alebo užívania alkoholu bola ponechaná po dobu najmenej 24 hodín pred každou návštevou. vylučovacie kritériá chronické kardiovaskulárne ochorenie, chronické choroby pľúc, morbídnej obezity, spánková apnoe, chronická gastrointestinálne alebo ochorenie pečene, história gastrointestinálne ordinácií, diabetes, hypertyreóza, hypotyreóza, ochorenie obličiek alebo močového traktu, a tehotenstva alebo dojčenia. Pacienti s alergiou na niektorú zo študijných lieky alebo zložiek testovacieho jedla a užíva lieky, ktoré môžu mať vplyv na črevnú motilitu (narkotiká, anticholinergiká, blokátory kalciových kanálov) alebo žalúdočné pH (inhibítory protónovej pumpy, blokátory H 2 receptorov) boli tiež vylúčené.
protokolu štúdie
subjekty boli hodnotené na študijné centrum na troch rôznych príležitostiach oddelené aspoň jedného týždňa. V náhodnom poradí, každý predmet bol podávaný intravenóznou infúziou buď 100 ml fyziologického roztoku (placebo), erytromycín 150 mg vo fyziologickom roztoku, alebo morfín 0,05 mg /kg telesnej hmotnosti vo fyziologickom roztoku. Každá infúzia bola daná po dobu 20 minút. Dávky lieku boli vybrané pre výrobu mierny vplyv na vyprázdňovanie žalúdka na základe predchádzajúcich štúdií s využitím iných metód pre štúdium gastrointestinálneho tranzitu [7, 8]. Pacienti neboli vedomí infúzie sa im dostalo v daný deň testovania.
Po dokončení infúzie, predmet požití štandardizovaného jedla pozostávajúci zo živín baru (Smartbar r), ktorý sa skladá z 66% sacharidov , 17% bielkovín, 2% tuku a 3% vlákien. Následne sa požil na aktivovaný SmartPill R, ktorý zaznamenáva tlak a pH dát a prenáša ho na SmartPill R prijímač dát opotrebovaný pacienta. Po požití kapsule, subjekty boli pozorované v študijného centra po dobu 8 hodín, v priebehu ktorej boli zaznamenané všetky údaje. Šesť hodín po požití kapsúl, každý predmet nechá vypiť 1 fľaša Zabezpečiť R nutričné ​​nápoje. Predmety buď vyvolané a vrátil SmartPill R kapsulu alebo mala brušnej röntgen do 1 týždňa do dokumentovať priechod kapsule z tela. Protokol bol schválený University at Buffalo a VA Western New York IRBs. Písomný informovaný súhlas k účasti v štúdii boli získané od jedincov.
SmartPillRtechnology
Systém obsahuje bezdrôtovú pohyblivosť kapsulu, prijímač dát a softvér pre analýzu dát Gims prehliadač dát V.1.4 a SmartPill MotiliGI, ktoré sú poskytované výrobcom. Veľkosť kapsuly je 26 mm x 13 mm, podobne ako Vzhľadom k tomu, R endoskopii kapsule. SmartPill R obsahuje čidlá, ktorá meria pH, tlak a teplotu. pH bolo merané každých 5 sekúnd, a zmeny pH 0,5 až 9,0 boli detekované s citlivosťou ± 0,5 pH jednotiek. Meranie tlaku od 0-350 mm Hg boli získané 0,5 sekundy, a teploty od 25-49 ° C získané každých 20 sekúnd. Na konci každého 8-hodinové obdobie štúdie, údaje boli stiahnuté do prenosného počítača pre analýzu.
Analýza dát
žalúdočné doba vyprázdňovania (GET) bola definovaná ako čas od kapsule požitia k náhlemu a trvalému nárastu pH ≥ 2 jednotky od najnižšieho po jedle hodnote až ≥ 4, čo znamená, že kapsule vystúpil kyslé žalúdočné dutine a vstúpil do alkalickej dvanástnika. Frekvencia, plocha pod tlakom krivkou (AUC) a index motility kontrakcií počas pobytu kapslí v žalúdku boli vyhodnotené za použitia ako 10 mm Hg a 20 mm Hg nad základnej línie ako minimálny prah kontrakcie. Index pohyblivosť bola vypočítaná tak, ako je popísané Camilleri et al.: MI = ln (súčet tlakových amplitúd * počet kontrakcií +1) [9]. Analýzy GET a dáta motility boli vykonané vyšetrovateľov, ktorí neboli vedomí testu infúznych podmienok.
Štatistická analýza
GET vyššia ako 6 hodín, v okamihu, keď bolo vydané nutričné ​​nápoj, boli považované za cenzurované v analýze a odhady strednej hodnoty a štandardnej odchýlky boli založené na predpokladanej normálne založené na modeli. Obojstranné presné znamenie testy, ktoré nie sú závislé na skutočných hodnotách GET, ale skôr relatívna usporiadanie boli použité k porovnaniu dostane medzi tromi skúšobnými infúziou. Pri analýze priemerných žalúdočných kontrakcií bol použitý model lineárny. Transformačný protokol bol najprv aplikovaný za účelom splnenia štatistické predpoklady. Akonáhle je model bol fit, špecifické lineárne kontrasty na základe odhadnutých parametrov modelu boli vyrobené a použité pre štatisticky porovnať skupiny v pairwise spôsobom. Nominálna hladina významnosti 0,05 bola použitá vo všetkých skúškach a všetky analýzy boli vykonané za použitia SAS verzia 9.1.3 štatistického softvéru (Cary, NC).
Výsledky
všetkých 15 subjektov dokončilo celej štúdie a boli hodnotené na základe všetky tri experimentálne podmienky. Subjekty, nespozorovali žiadne nežiadúce príhody zo štúdie liekov, a neboli schopní povedať, či dostávali fyziologický roztok, erytromycín, alebo morfín.
Vyprázdňovanie žalúdka čas
Tabuľka 1 ukazuje odhadované na mysli GET v hodinách pre každý študijný stavu. V 6 z 45 testov (2 fyziologický roztok, 1 erytromycínu a 3 morfín), kapsule ani vyprázdnenie žalúdka počas 6 hodín pred požitím kvapaliny vzorca jedla. Hoci tam boli cenzurované vyjadrenia prítomný, relatívna poradie GET pre každého pacienta na základe troch skúšobných podmienok, bol stále identifikovateľné. Rozdiely v GET medzi podmienkami, preto boli testované pomocou obojstranných presnej znamenie testy. Po obdržaní erytromycín, subjekty mali stredná žalúdočné doba vyprázdňovania 2,07 hodiny, čo bolo rýchlejšie než dostať do 3.38 hodín po infúzii fyziologického roztoku. V 13 z 15 pacientov, GET bol rýchlejší, keď je subjekt dostal erytromycín v porovnaní s fyziologickým roztokom placeba (p 0,001, obrázok 1). Na rozdiel od toho znamená GET po podaní morfínu bola dlhšia, než po fyziologický roztok, 4,52 hodín oproti 3.38 hodín (tabuľka 1). Vo 11 zo 15 subjektov, GET bol pomalší po morfínu infúzii než po fyziologickým roztokom (p = 0,11, obrázok 2). GET po erytromycínu bola kratšia, než po morfínu v 14 z 15 subjektov (p < 0,01), s priemerným rozdielom takmer tri hodiny medzi dvoma liekmi (tabuľka 1) .Table 1 Účinky erytromycínu a morfínu na strednej žalúdočné doby vyprázdňovania
Drug
Mean GET v hodinách ± SD
Erytromycín
2,07 (± 1,32)
Saline
3,38 (± 1,47)
Morphine
4,52 (± 1,55)
Obrázok vyprázdňovanie krát 1 Individuálne predmetom žalúdočných po podaní fyziologického roztoku alebo erytromycínu. Vyprázdňovanie žalúdka kapsule bol rýchlejší po erytromycínu než soľný v 13 zo 15 subjektov, p < 0,001.
Obrázok vyprázdňovanie krát 2 Individuálne predmetom žalúdočných po podaní fyziologického roztoku alebo morfínu. Vyprázdňovanie žalúdka kapsule bola pomalšia ako po morfínu roztoku chloridu sodného v 11 z 15 pacientov, p = 0,11.
Kontraktilitu
frekvencie žalúdočných kontrakcií bola hodnotená na základe troch experimentálnych podmienok po celú dobu motilita kapsule bol v žalúdok, až do maximálne 6 hodín, kedy sa kvapalina nutričné ​​formule požití. Dáta boli analyzované s použitím oboch 10 mm Hg a 20 mm Hg nad počiatočné hodnoty ako minimálne hranicou tlaku pre kontrakciu. S prahom 10 mm Hg nebol žiadny významný vplyv buď erytromycín alebo morfínu na žalúdočné kontrakcie frekvencie (tabuľka 2). Za použitie prahovej hodnoty 20 mm Hg bol trend pre frekvenciu žalúdočných kontrakcií, ktoré majú byť redukované v porovnaní s morfínom buď fyziologickým roztokom alebo erytromycín, ktorý nedosiahol štatistickú významnosť (tabuľka 2). Žalúdočné kontrakcie frekvencia bola nižšia ako u morfínu buď s fyziologickým roztokom alebo erytromycínu v 10 z 15 pacientov. Žalúdočné kontrakcie frekvencie po podaní erytromycínu bola väčšia, než je vidieť s fyziologickým roztokom v 10 z 15 pacientov, ale pretože veľkú variabilitu vo frekvencii kontrakcie pozorované s erytromycínom nebol žiadny štatisticky významný rozdiel v priemernej values.Table 2 stredná hodnota počtu sťahov za minútu po celú dobu pobytu žalúdočné kapsule v rôznych experimentálnych podmienkach
drogovú
kontrakcie frekvenciu (SD) (minimálny prah kontrakcie = 10 mmHg)
kontrakcie frekvencie (SD) (minimálny prah kontrakcie = 20 mmHg)
Erytromycín
1,14 (± 1,02)
0,48 (± 0,58)
Saline
1,10 (± 0,74)
0,37 (± 0,26)
morfín
0,94 (± 0,48)
0,29 (± 0,16) *
* p = 0,14 morfín vs erytromycín, p = 0,12 fyziologický roztok vs. morfín. for s ako 10 mmHg a 20 mmHg kontrakcie prah, ani erytromycín ani morfín malo významný vplyv na oblasť pod krivkou tlaku alebo indexu motility.
Diskusia
s bezdrôtovou motility kapsule sa čoraz viac používa na hodnotenie tranzitné dobu a motilitu v celom gastrointestinálnom trakte. Kapsula obsahuje pH, teplota a tlakové senzory, ktoré umožňujú detekciu vyprázdňovanie kapsule zo žalúdka do dvanástnika, prechod z ilea do pravého čreva [10] a odchod z tela, ako aj zhodnotenie kontrakcií v rôzne segmenty gastrointestinálneho traktu. Predchádzajúce štúdie ukázali dobrú koreláciu medzi vyprázdňovanie žalúdka rádioaktívne značeného múčky a žalúdočné doba zdržania kapsuly [11]. Ďalej boli pozorované významné rozdiely v žalúdku dobe vyprázdnenia kapsule medzi zdravými kontrolami a pacientmi s anamnézou gastroparézy [12]. Bezdrôtový pohyblivosť kapsule bol tiež schopný detekovať rozdiely vo frekvencii a motility indexu antrálnej a pažerákové kontrakcií u pacientov s ťažkým gastroparesu v porovnaní so zdravými kontrolami alebo u pacientov s miernym až stredne gastroparézy [13]. Bezdrôtový motility kapsule môžu byť taktiež použité na hodnotenie tranzitný čas v priebehu celého čreva, tenkého čreva a hrubého čreva, a celý črevné a črevné tranzitnej doby bolo preukázané, že dobre koreluje s bežnými radioopaque značkami [14]. Pohyb kapsule cez hrubého čreva s oneskorením u pacientov s pomalým tranzitnej zápchou, ako je definované radioopaque značkami [14]. Bezdrôtový pohyblivosť kapsule tiež dobre koreluje s celkovou čreva scintigrafiou pri vyhodnocovaní celú dobu črevnej tranzitnej [15].
V tejto štúdii sme testovali hypotézu, že bezdrôtové pohyblivosť kapsule môže merať účinky liečiv na gastrointestinálnu motilitu. V tomto dôkaz princípe štúdii sme použili prostriedky, ktoré zvyčajne urýchľujú (erytromycín) alebo SLOW (morfín) vyprázdňovanie žalúdka. Vybrali sme dávky týchto látok, ktoré produkovali malý vplyv na žalúdočné dobe vyprázdňovanie, ktoré by boli najvhodnejšie k drogám v klinickej praxi alebo farmaceutického vývoja [7, 8]. Podávanie 150 mg erytromycínu, ktorá pôsobí ako agonista receptora motilín spôsobil strednej pokles kapsule dobu asi 90 minút v porovnaní s kontrolnou fyziologický roztok vyprázdnenie a vyprázdňovanie žalúdka bolo rýchlejšie po erytromycín, než po podaní fyziologického roztoku v 13 z 15 pacientov. Na rozdiel od morfínu za následok oneskorenie vyprázdňovania žalúdka dobe viac ako jednu hodinu v porovnaní s fyziologickým roztokom. Účinok morfínu na žalúdočné dobe vyprázdňovacie bol trochu premenlivé, pričom kapsule vyprázdňovanie oneskorená podávaním morfínu v 11 zo 15 testovaných osôb. Variabilita môže byť vysvetlené, z časti, komplexné účinky morfínu na gastrointestinálne funkcie motora, ako opiáty zasahovať do oboch stimulačných a inhibičných nervových dráh [16, 17]. Hoci morfín zvyčajne oneskoruje vyprázdňovanie žalúdka, nájdených predchádzajúce štúdie, ktoré narkotiká môže spôsobiť fázovým kontrakcie, vrátane niektorých, ktoré napodobňujú fázy III komplexy Migrator motora, ktoré by mohli niekedy viesť k vyprázdneniu kapsule zo žalúdka [16, 17].
Cassilly, et al. súčasne použiť antroduodenal katétra manometria výplach žalúdka scintigrafie a bezdrôtový pohyblivosť kapsulu na štúdium vyprázdňovanie žalúdka a motilitu hornej časti tráviaceho ústrojenstva u zdravých dobrovoľníkov [18]. Bolo zistené, že približne 2/3 pacientov vyprázdnil bezdrôtové motility kapsulu z žalúdka buď prvej alebo druhej fázy III migrujúci motora komplexu (MMC); 1/3 pacientov vyprázdnil ho izolované antrálnej kontrakcie
. Tak, rozdiely v type zmršťovania, ktoré pohonom kapsulu na troch testovacích dňoch pravdepodobne tiež prispel k niektorej z variability účinky liekov na kapsule vyprázdňovanie pozorovaná v tejto štúdii. V predchádzajúcich štúdiách s použitím bezdrôtového motility kapsulu bol použitý v tomto dokumente, 5-10 percent zdravých jedincov s normálnou vyprázdňovanie jedla udržal kapsulu v žalúdku po dobu dlhšiu ako 6 hodín [11-13]. Tento rozdiel medzi vyprázdňovanie jedlom a pevného inertného objektu je obmedzenie používania bezdrôtové kapsule manometria.
Pri posudzovaní schopnosti bezdrôtového pohyblivosti kapsule pre detekciu farmakologické účinky na žalúdočné kontrakcie, zistili sme, numerický trend smerujúci zvýšený počet kontrakcií po podaní erytromycínu a zníženej frekvencii žalúdočných kontrakcií s podávaním morfínu, a to najmä za použitia 20 mm Hg nad referenčnú hodnotu ako prah kontrakcie. Tieto účinky však boli veľmi variabilné a nie je štatisticky významný. Štúdia s antroduodenal manometria pre posúdenie účinkov erytromycínu a morfínu na žalúdočné kontrakcie tiež preukázali na dávke závislé akcie komplex [19-21]. Ďalšie štúdie na rolu bezdrôtového motility kapsule v posúdení účinkov liekov na žalúdočné vzorov kontrakcie bude potrebovať väčší počet pacientov, podrobnejšie analýzy než jednoduchých opatrení kontrakcie frekvencie a amplitúdy, a vyhodnotenie odpovedí závislé od dávky.
žiadny z našich štúdií u pacientov trpelo žiadne nežiaduce účinky v dôsledku tejto štúdie, vrátane dlhodobú retenčné kapsule. Údaje zo štúdií na zariadení, používanej pri kapsule endoskopiu, ktoré je podobné veľkosti ukázali, že je bezpečný a dobre tolerovaný postup [22].
Závery
Výsledky tejto štúdie ukazujú, že bezdrôtový motility kapsule môže byť veľmi užitočným nástrojom pre vyhodnotenie činnosti liečiv na motilitu hornej časti gastrointestinálneho traktu. Pomocou skromné ​​množstvo predmetov, sme preukázali, že táto technika môže merať účinky liečiv na žalúdočné dobu vyprázdňovanie. Bezdrôtový kapsule motility sa vykonáva na ambulantne a zabráni nevýhody tkvejúcich v žalúdočnej scintigrafie, ako je ožiarenie a dlhú skúšobnú dobu v nukleárnej medicíny zariadenie, ktoré môže byť problematické pre výskumné dobrovoľníkov. 13C-značených etylacetátu a a oktánové kyseliny dychové testy sú obmedzené nákladov a dostupnosti zdrojov hmotnostnej spektrometrie. Vyhodnotenie účinkov farmakologických činidiel na vyprázdňovanie žalúdka pomocou bezdrôtového motility kapsule môže byť dôležitým prvým krokom vo vývoji nových liekov na liečbu porúch žalúdočného motora pred začatím klinických štúdií, ktoré vyžadujú veľké množstvo predmetov.
Vyhlásenia
Poďakovanie
Táto štúdia bola sponzorovaná SmartPill Corporation a čiastočne podporený grantom CO20118 NYSTAR.
autorov pôvodné predloženej súbory obrazov
Nižšie sú uvedené odkazy na autorov pôvodnej predložených súborov pre obrázky. "Pôvodný súbor na obrázku 1 12876_2013_1239_MOESM2_ESM.tiff autorského 12876_2013_1239_MOESM1_ESM.tiff autorov pôvodného súboru na obrázku 2 protichodnými záujmami
Dr. Sitrin a Dr. Lackner slúžiť ako reproduktory, poradcovia či poradenské členov rady pre SmartPill Corporation, a majú príjem financovania výskumu zo Smart Pill Corporation. Dr. Wilding slúži ako poradca SmartPill Corporation. Dr Semler je zamestnancom SmartPill Corporation a vlastné akcie v SmartPill Corporation.
Príspevky autorov
IR uskutočnila výskum, analyzoval dáta a napísal na papier. AM uskutočnila prieskum a analýzu dát. JM uskutočnila prieskum a analýzu dát. GEW analyzoval dáta a napísal na papier. EK uskutočnila výskum. JML navrhol výskumnú štúdiu, analyzoval dáta a napísal na papier. JRS navrhol výskumnú štúdiu, analyzoval dáta a napísal na papier. MDS navrhol výskumnú štúdiu, vykonáva výskum, analyzoval dáta a napísal na papier. Všetci autori čítať a schválená konečná rukopis.

• Histologické rysy žalúdočnej sliznice u detí s primárnou žlčové refluxnej gastritídy
• Laparoskopická operácia za dvojposteľovú gastrointestinálneho stromálneho nádoru žalúdka: správou dvoch cases