A detecção de efeitos de drogas sobre o esvaziamento gástrico e a contractilidade usando uma motilidade sem fios capsule

detecção de efeitos de drogas sobre o esvaziamento gástrico e a contractilidade usando uma cápsula sem fios motilidade
Resumo
fundo
Uma cápsula motilidade celular é um novo método para a avaliação ambulatória dos tempos de trânsito e motilidade de todo o trato gastrointestinal. O objetivo deste estudo foi avaliar a capacidade de uma cápsula motilidade sem fio para detectar efeitos de drogas sobre gástrica tempo (GET) e contratilidade esvaziamento gástrico.
Métodos
15 adultos saudáveis ​​foram administrados em solução salina ordem aleatória, eritromicina IV 150 mg, ou morfina IV de 0,05 mg /kg de peso corporal. Participantes comiam uma refeição tipo depois de cada infusão, e, posteriormente, ingerida a cápsula motilidade. Os dados foram registrados durante 8 horas, e os resultados foram analisados ​​usando o software do fabricante.
Resultado
GET foi significativamente mais rápida após a eritromicina de solução salina ou morfina. A morfina tende a atrasar o esvaziamento da cápsula em comparação com solução salina. Houve uma tendência para uma maior freqüência das contrações gástricas com eritromicina e uma frequência reduzida de contrações gástricas com morfina que não atingiram significância estatística.
Conclusões
Uma cápsula motilidade wireless detectado com sucesso aceleração do esvaziamento gástrico induzido pela eritromicina, e retardamento da motilidade gástrica provocada pela morfina. Estes resultados indicam que uma cápsula motilidade sem fio é uma técnica promissora para avaliar os efeitos farmacológicos sobre o trânsito gástrico e contratilidade e ajuda no desenvolvimento de drogas para distúrbios motores gástricos.
Palavras-chave
sem fio motilidade cápsula Eritromicina Morphine gástrica motilidade fundo
desordens da motilidade gástrica são vulgarmente encontrados na prática clínica. gastroparesia resultados a partir de uma variedade de desordens neuropáticas e miopatias, mais comumente diabetes mellitus, pós-cirurgia gástrica ou esofágica, ou como uma anomalia idiopática, muitas vezes após uma infecção virai [1]. O retardo no esvaziamento também ocorre em alguns pacientes com doença do refluxo gastroesofágico e dispepsia funcional [2]. esvaziamento gástrico acelerado pode resultar de cirurgia gástrica, causando a síndrome de dumping, e é também observada no início do curso da diabetes [3, 4]. Ambos motilidade gástrica retardada e acelerada pode interferir significativamente com a qualidade de vida de um paciente. sintomas gastrointestinais superiores, tais como náuseas, vómitos e dor abdominal são efeitos secundários frequentes de muitos medicamentos, e pode ser em parte devido aos efeitos do medicamento sobre o trânsito do trato gastrointestinal superior e contratilidade. Avaliação da motilidade gástrica é geralmente realizada por cintilografia gástrica ou acetato marcado com 13C e testes de respiração ácido octanóico [5]. cintilografia gástrico envolve uma 12 horas ingestão rápida e subsequente de uma refeição padronizada marcado com um isótopo radioactivo. Imagiologia da refeição radiomarcado acompanha o seu curso ao longo do tracto gastrointestinal superior. Estudos têm demonstrado que o teste deve ser realizado durante 4 horas para optimizar a capacidade de distinguir normal a partir do atraso do esvaziamento gástrico [6]. A exposição de indivíduos voluntários para a refeição radioativa ea necessidade de acesso a serviços de medicina nuclear por um tempo prolongado pode ser problemático para pesquisa de desenvolvimento de drogas. A precisão do 13C marcado com acetato e testes de respiração do ácido octanóico é comparável a cintigrafia, no entanto, a utilização destes testes é também restringida pela disponibilidade e dispêndio de recursos de espectrometria de massa limitada. Um método para avaliar de forma segura a motilidade do tracto gastrointestinal superior em indivíduos ambulatório seria de benefício significativo no desenvolvimento de novos tratamentos para distúrbios motora gástrica e na avaliação dos efeitos secundários do tracto gastrointestinal superior dos medicamentos em geral.
Neste estudo, nós temos testaram a hipótese de que uma cápsula de mobilidade wireless ambulante (SmartPill R, SmartPill R Corporation, Buffalo, NY) pode detectar mudanças no esvaziamento gástrico e atividade motora induzida por doses moderadas de eritromicina e morfina.
Métodos
assuntos
Os sujeitos foram 15 adultos saudáveis, 12 homens e 3 mulheres idades de 19 a 65. Todos os indivíduos foram avaliados com uma história clínica, exame físico completo, eletrocardiograma, hemograma completo, painel metabólico abrangente, e do hormônio estimulante da tireóide nível antes de receber quaisquer infusões. Os testes de gravidez foram realizadas em mulheres em idade fértil antes de cada perfusão. Não fumar ou uso de álcool era permitido durante pelo menos 24 horas antes de cada visita. Os critérios de exclusão incluíram doença crónica cardiovascular, doença pulmonar crônica, obesidade mórbida, apnéia do sono, doença gastrointestinal ou hepática crónica, história de cirurgias gastrointestinais, diabetes, hipertireoidismo, hipotireoidismo, doença do trato renal ou urinário e gravidez ou lactação. Os pacientes com uma alergia a qualquer um dos medicamentos em estudo ou componentes da refeição de teste e aqueles tomando medicamentos que possam afectar a motilidade do intestino (narcóticos, anticolinérgicos, bloqueadores do canal de cálcio) ou o pH gástrico (inibidores da bomba de protões, 2 bloqueadores do receptor H) também foram excluídos.
estudo protocolo
os indivíduos foram avaliados no centro de estudo em três ocasiões diferentes separadas por pelo menos uma semana. Em ordem aleatória, cada sujeito foi administrada uma infusão intravenosa de qualquer das 100 cc de solução salina (placebo), 150 mg de eritromicina em solução salina, ou morfina de 0,05 mg /kg de peso corporal em solução salina. Cada perfusão foi dada durante um período de 20 minutos. Foram seleccionadas as doses de medicamento para produzir um efeito moderado sobre o esvaziamento gástrico com base em estudos anteriores utilizando outros métodos para estudar trânsito gastrointestinal [7, 8]. Os indivíduos não tinham conhecimento da infusão eles receberam em um determinado dia do teste.
Na conclusão da perfusão, o assunto ingerido uma refeição padronizada que consiste de uma barra nutritiva (SmartBar R) que é composto de 66% de carboidratos , 17% de proteína, de gordura e 2% de fibra de 3%. Subsequentemente, o sujeito ingeriu a SmartPill activado R, que regista os dados de pressão e de pH e transmite-a para um SmartPill R Receptor de dados usada pelo paciente. Após a ingestão da cápsula, os sujeitos foram observados no centro de estudo durante 8 horas, durante o qual foram registados todos os dados. Seis horas após a ingestão da cápsula, cada sujeito foi permitido beber uma garrafa de Certifique R bebida nutricional. Assuntos quer recuperado e voltou a SmartPill R cápsula ou tinha um raio-x abdominal em 1 semana para documentar a passagem da cápsula do corpo. O protocolo foi aprovado pela Universidade de Buffalo e IRBs VA New York ocidental. consentimento livre e esclarecido para participação no estudo foi obtido a partir dos sujeitos.
SmartPillRtechnology
O sistema inclui uma cápsula sem fio motilidade, receptor de dados e software de análise de dados GIMS Data Viewer v.1.4 e SmartPill MotiliGI, que são fornecidos pela O manufatureiro. O tamanho da cápsula é de 26 mm × 13 mm, semelhante ao Dado cápsula R endoscopia. O SmartPill R contém sensores que medem o pH, pressão e temperatura. O pH foi medido a cada 5 segundos, e alterações de pH de 0,5 a 9,0 foram detectados com uma sensibilidade de 0,5 unidades de pH ±. medições de pressão de 0-350 mmHg foram adquiridos a cada 0,5 segundo, e temperaturas de 25-49 ° C obtida a cada 20 segundos. No final de cada período de estudo de 8 horas, os dados foram transferidos para um computador portátil para a análise. A análise dos dados

tempo de esvaziamento gástrico (GET) foi definido como o tempo de ingestão da cápsula para uma subida abrupta e sustentada em pH ≥ 2 unidades do valor mais baixo para pós-prandial ≥ 4, o que indica que a cápsula saiu do antro gástrico acídico e entrou no duodeno alcalina. A frequência, a área sob a curva de pressão (AUC) e o índice de motilidade de contracções durante residência da cápsula no estômago foram avaliadas utilizando ambos a 10 mmHg e 20 mmHg acima da linha de base como o limiar de contracção mínima. O índice de motilidade foi calculada como descrito por Camilleri et al .: MI = Ln (soma das amplitudes de pressão * número de contracções +1) [9]. As análises do GETs e dados de motilidade foram realizados por investigadores que não tinham conhecimento das condições de infusão teste.
Análise estatística
obtém grande de 6 horas, o momento em que a bebida nutricional foi dado, foram tratados como censurado na análise, e as estimativas de média e desvio padrão foram baseados em um modelo baseado normal assumido. testes de sinal exatos dois lados que não dependem dos valores GET reais, mas sim a ordem relativa foram usados ​​para comparar ficar entre os três infusões de teste. Na análise das contracções gástricas média foi utilizado um modelo linear. A transformação log foi aplicado pela primeira vez, a fim de atender às suposições estatísticas. Uma vez que o modelo estava apto, contrastes lineares específicas com base nos parâmetros do modelo estimados foram construídos e utilizados para comparar estatisticamente os grupos de forma pares. Um nível de significância nominal de 0,05 foi utilizado em todos os testes e todas as análises foram realizadas usando SAS versão 9.1.3 de software estatístico (Cary, NC).

Resultados Todos os 15 pacientes completaram o estudo inteiro, e foram avaliadas sob todas as três condições experimentais. Os indivíduos não apresentavam eventos adversos dos medicamentos do estudo, e foram incapazes de dizer se eles estavam recebendo soro fisiológico, eritromicina ou morfina.
Tempo de esvaziamento gástrico
Tabela 1 mostra a estimativa significa entrar em horas para cada condição de estudo. Em seis dos 45 testes (2 salinos, uma eritromicina, e 3) de morfina, a cápsula não esvaziar o estômago dentro de 6 horas, antes da ingestão da fórmula refeição líquida. Embora haja foram censurados observações, a ordem relativa de GETs para cada assunto sob as três condições de teste ainda era identificável. Diferenças na GET entre as condições, por isso, foram testadas através de testes de sinal exatas de dois lados. Depois de receber a eritromicina, os sujeitos tiveram um tempo de esvaziamento gástrico média de 2,07 horas, o que foi mais rápido do que o GET de 3,38 horas após a infusão de soro fisiológico. Em 13 dos 15 indivíduos, Get foi mais rápido quando o indivíduo recebeu a eritromicina em comparação com o placebo salino (p < 0,001, Figura 1). Em contraste, a média de começa após a administração de morfina foi mais longo do que depois solução salina, 4,52 horas versus 3,38 horas (Tabela 1). Em 11 dos 15 indivíduos, Get foi mais lento após a infusão de morfina do que depois solução salina (p = 0,11, Figura 2). O GET depois de eritromicina foi menor do que após morfina em 14 de 15 indivíduos (p < 0,01), com uma diferença média de quase 3 horas entre os dois medicamentos (Tabela 1) .table 1 Efeitos da eritromicina e morfina no tempo esvaziamento média gástrica
drogas
a média de entrar em horas ± SD
Eritromicina
2,07 (± 1,32)
Saline
3,38 (± 1,47)
Morphine
4,52 (± 1,55)
Figura tempos de esvaziamento 1 sujeito individual gástricas após a administração de soro fisiológico ou eritromicina. O esvaziamento gástrico da cápsula foi mais rápida do que a eritromicina depois solução salina em 13 dos 15 pacientes, p < 0,001.
Figura 2 tempos de esvaziamento gástrico sujeito individual após a administração de soro fisiológico ou morfina. O esvaziamento gástrico da cápsula foi mais lento depois de morfina de solução salina em 11 dos 15 assuntos, p = 0,11.
Contratilidade
A freqüência das contrações gástricas foi avaliada sob as três condições experimentais durante todo o tempo da cápsula motilidade estava no estômago, até um máximo de 6 horas, altura em que a fórmula nutricional líquido foi ingerido. Os dados foram analisados ​​usando ambos a 10 mmHg e 20 mmHg acima da linha de base como o limite mínimo de pressão para uma contração. Com o limiar de 10 mmHg não houve efeito significativo de qualquer eritromicina ou morfina na frequência contração gástrica (Tabela 2). Usando o limiar de 20 mmHg, havia uma tendência para a frequência das contracções gástricas a ser reduzido com a morfina em comparação com solução salina ou com eritromicina que não atingiram significância estatística (Tabela 2). frequência de contracção gástrica foi menor do que com morfina quer com solução salina ou eritromicina em 10 dos 15 indivíduos. frequência de contração gástrica após a administração de eritromicina foi maior do que a observada com solução salina em 10 dos 15 indivíduos, mas por causa da grande variabilidade da frequência contração observada com eritromicina não houve diferença estatística na média values.Table 2 Média número de contrações por minuto durante toda a residência gástrica da cápsula sob diferentes condições experimentais
drogas
frequência contração (SD) (limite mínimo de contração = 10 mmHg)
frequência contração (SD) (limite mínimo de contração = 20 mmHg)
Eritromicina
1,14 (± 1,02)
0,48 (± 0,58)
Saline
1,10 (± 0,74)
0,37 (± 0,26)
Morphine
0,94 (± 0,48)
0,29 (± 0,16) *
* p = 0,14 morfina vs eritromicina, p = 0,12 salina vs morfina.
Usando tanto um limiar de 10 mmHg e 20 mmHg contração, nem eritromicina morfina nem teve um efeito significativo sobre a área sob a curva de pressão ou índice de motilidade.

Discussão uma cápsula motilidade sem fio está a ser cada vez mais utilizados para a avaliação do tempo de trânsito e motilidade em todo o tracto gastrointestinal. A cápsula contém sensores de pH, temperatura e pressão que permitam a detecção de esvaziamento da cápsula a partir do estômago para o duodeno, transição do íleo com o cólon direito [10], e a saída do corpo, assim como a avaliação das contracções em diferentes segmentos do tracto gastrointestinal. Estudos anteriores demonstraram uma boa correlação entre o esvaziamento gástrico de uma refeição radiomarcado e o tempo de residência gástrica da cápsula [11]. Além disso, foram observadas diferenças significativas no tempo de esvaziamento gástrico da cápsula entre os controlos saudáveis ​​e pacientes com uma história de gastroparesia [12]. A cápsula motilidade sem fio também foi capaz de detectar diferenças no índice de contrações antrais e duodenais frequência e motilidade em pacientes com gastroparesia grave em comparação com controles saudáveis ​​ou doentes com insuficiência renal ligeira gastroparesia [13] a moderada. Uma cápsula de motilidade sem fios também pode ser utilizado para avaliar o tempo de trânsito através de todo o intestino grosso, intestino delgado, e intestino grosso, intestino e os tempos de todo e de trânsito no cólon têm sido mostrados para correlacionar bem com marcadores radiopacos convencional [14]. O movimento da cápsula através do cólon é retardado em pacientes com obstipação trânsito lento, tal como definido por marcadores radiopacos [14]. Uma cápsula motilidade sem fio também se correlaciona bem com toda a cintilografia intestino na avaliação do tempo de trânsito intestinal inteira [15].
No presente estudo, nós testamos a hipótese de que uma cápsula motilidade sem fio pode medir os efeitos da droga sobre a motilidade gastrointestinal. Neste estudo de prova de princípio, foram utilizados agentes que normalmente aceleram (eritromicina) ou lenta (morfina) esvaziamento gástrico. Foram selecionados doses desses agentes que produziram efeitos modestos sobre o tempo de esvaziamento gástrico que seriam mais relevantes para medicamentos na prática clínica ou desenvolvimento farmacêutico [7, 8]. A administração de 150 mg de eritromicina que actua como um agonista do receptor de motilina causou um decréscimo significativo do tempo de cápsula de cerca de 90 minutos em comparação com o controlo de solução salina de esvaziamento, e o esvaziamento gástrico foi mais rápida após a eritromicina do que após administração de solução salina em 13 dos 15 indivíduos. Em contraste, a morfina resultou no atraso de tempo de esvaziamento gástrico de mais de uma hora em comparação com solução salina. O efeito da morfina no tempo de esvaziamento gástrico foi um pouco variável, com a cápsula esvaziamento de um atraso de administração de morfina em 11 dos sujeitos de teste 15. A variabilidade pode ser explicada, em parte, por efeitos complexos de morfina em função motora gastrointestinal, como opiáceos interferir com ambas as vias neurais estimuladores e inibidores [16, 17]. Embora morfina geralmente retarda o esvaziamento gástrico, os estudos anteriores descobriu que os narcóticos podem causar contrações fásicas, incluindo alguns que imitam fase III complexos Migrador a motor, que, por vezes, pode levar a um esvaziamento da cápsula a partir do estômago [16, 17].
Cassilly, et ai. simultaneamente utilizado manometria antroduodenal cateter, cintilografia esvaziamento gástrico, e uma cápsula de motilidade sem fios para estudar o esvaziamento gástrico e a motilidade do tracto gastrointestinal superior, em voluntários normais [18]. Eles descobriram que cerca de 2/3 dos pacientes esvaziado da cápsula motilidade sem fios a partir do estômago ou com a primeira ou a segunda fase III migrar complexo motor (MMC); 1/3 dos pacientes esvaziado com contrações antrais isolados
. Assim, as diferenças no tipo de contracção que propulsionadas a cápsula sobre os três dias de teste também provavelmente contribuiu para alguma da variabilidade na efeitos de drogas sobre a cápsula esvaziamento observado neste estudo. Em estudos anteriores utilizando a cápsula motilidade sem fios empregues no presente documento, 5-10 por cento de indivíduos saudáveis ​​normais com esvaziamento de uma refeição mantida a cápsula no estômago durante mais de 6 horas [11-13]. Esta diferença entre o esvaziamento de uma refeição e de um objecto sólido inerte é uma limitação da utilização de manometria cápsula sem fios.
Ao avaliar a capacidade de uma cápsula motilidade sem fios para detectar efeitos farmacológicos sobre a contractilidade gástrica, encontramos uma tendência no sentido de uma numérica aumento do número de contracções após a administração de eritromicina e uma diminuição da frequência das contracções gástricas com a administração de morfina, em particular usando 20 mmHg acima da linha de base como o limiar de contracção. Esses efeitos, no entanto, foram bastante variável e não é estatisticamente significativa. Estudos utilizando manometria acções antroduodenal para avaliar os efeitos de eritromicina e morfina sobre as contracções gástricas também demonstraram complexos dependentes da dose [19-21]. Novos estudos sobre o papel de uma cápsula motilidade wireless na avaliação dos efeitos das drogas sobre padrões de contração gástrica vai precisar de um maior número de sujeitos, análises mais detalhadas do que simples medidas de frequência e amplitude das contrações, e avaliação das respostas dependentes da dose.
nenhum dos nossos pacientes do estudo sofreram quaisquer efeitos adversos como resultado deste estudo, incluindo a retenção da cápsula prolongado. Dados de estudos do dispositivo utilizado para endoscopia vídeo cápsula que é de tamanho similar têm demonstrado que é um procedimento seguro e bem tolerado [22].

Conclusões Os resultados deste estudo indicam que uma cápsula sem fios motilidade pode ser uma ferramenta muito útil para avaliar ações de drogas sobre a motilidade do trato gastrointestinal superior. Usando um número modesto de assuntos, nós demonstramos que a técnica pode medir efeitos de drogas sobre o tempo de esvaziamento gástrico. motilidade cápsula sem fio é realizada em ambulatório e evita desvantagens inerentes a cintilografia gástrica, como a exposição à radiação e um período de teste de longa em uma instalação de medicina nuclear que pode ser problemático para os voluntários da pesquisa. testes respiratórios ácido etilo-e -octanóico marcado com 13C são limitados pelo custo e disponibilidade de recursos de espectrometria de massa. Avaliação dos efeitos de agentes farmacológicos sobre o esvaziamento gástrico, usando uma cápsula de motilidade celular pode ser um passo inicial importante no desenvolvimento de novas drogas para o tratamento de desordens motoras gástricas antes de iniciar os ensaios clínicos que exigem um grande número de indivíduos.
Declarações
Agradecimentos
Este estudo foi patrocinado pela SmartPill Corporation e apoiado em parte pelo CO20118 concessão NYSTAR.
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Dr. Sitrin e Dr. Lackner servir como oradores, consultores ou membros do conselho consultivo para a SmartPill Corporation, e têm de receber financiamento da investigação da Corporação pílula inteligente. Dr. Wilding serve como um consultor para o SmartPill Corporation. Dr. Semler é um empregado do SmartPill Corporation e possui ações na SmartPill Corporation.
Contribuições dos autores
IR realizados a pesquisa, analisou os dados e escreveu o jornal. AM executada a pesquisa e os dados analisados. JM executada a pesquisa e os dados analisados. GEW analisaram os dados e escreveu o jornal. EK realizada a pesquisa. JML projetou o estudo, analisou os dados e escreveu o jornal. JRS projetou o estudo, analisou os dados e escreveu o jornal. MDS desenvolveu o estudo de investigação, realizou a pesquisa, analisaram a data e escreveu o jornal. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

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