La détection des effets des médicaments sur la vidange gastrique et contractilité en utilisant une capsule de motilité sans fil

La détection des effets des médicaments sur la vidange gastrique et contractilité en utilisant une capsule de motilité sans fil
Résumé de l'arrière-plan
Une capsule de la motilité sans fil est une nouvelle méthode d'évaluation ambulatoire des temps de transit et de la motilité à travers le tractus gastro-intestinal. L'objectif de cette étude était d'évaluer la capacité d'une capsule de la motilité sans fil pour détecter les effets des médicaments sur l'estomac du temps (GET) et contractilité vidange gastrique
. Méthodes
15 adultes en bonne santé ont été administrés dans un ordre aléatoire saline, érythromycine IV 150 mg, ou de la morphine IV 0,05 mg /kg de poids corporel. Les sujets ont mangé un repas standard après chaque perfusion, et ensuite ingérés la capsule de la motilité. Les données ont été enregistrées pendant 8 heures, et les résultats ont été analysés en utilisant le logiciel du fabricant. Le GET
résultats était significativement plus rapide après l'érythromycine que soit une solution saline ou de la morphine. La morphine a tendance à retarder la vidange de la capsule par rapport à une solution saline. Conclusions de Il y avait une tendance vers une plus grande fréquence des contractions gastriques avec l'érythromycine et une fréquence réduite des contractions gastriques avec la morphine qui n'a pas atteint la signification statistique.
Une capsule motilité sans fil détecté avec succès l'accélération de vidange gastrique induite par l'érythromycine, et le retard de la motilité gastrique provoquée par la morphine. Ces résultats indiquent qu'une capsule de la motilité sans fil est une technique prometteuse pour évaluer les effets pharmacologiques sur le transit gastrique et de la contractilité et de l'aide dans le développement de médicaments pour les troubles moteurs gastriques.
Mots-clés
Wireless motilité capsule érythromycine Morphine gastrique motilité Contexte
Les troubles de la motilité gastrique sont couramment rencontrées dans la pratique clinique. les résultats de la gastroparésie à partir d'une variété de troubles neuropathiques et les myopathies, le plus souvent le diabète sucré, la chirurgie post-gastrique ou de l'œsophage, ou comme une anomalie idiopathique souvent à la suite d'une infection virale [1]. la vidange gastrique retardée se produit également chez certains patients atteints de la maladie de reflux gastro-oesophagien et la dyspepsie fonctionnelle [2]. l'accélération de la vidange gastrique peut résulter d'une chirurgie gastrique, ce qui provoque le dumping syndrome, et est également observé au début de l'évolution du diabète [3, 4]. Tant la motilité gastrique retardée et accélérée peut interférer de manière significative avec la qualité de vie d'un patient. symptômes gastro-intestinaux supérieurs tels que des nausées, des vomissements et des douleurs abdominales sont des effets secondaires fréquents de nombreux médicaments, et peuvent être dues en partie aux effets des médicaments sur le transit des voies gastro-intestinal supérieur et de la contractilité. L'évaluation de la motilité gastrique est généralement effectuée par scintigraphie gastrique ou acétate marqué au 13C et tests d'haleine acide octanoïque [5]. Scintigraphie gastrique implique une ingestion de 12 heures et rapide subséquente d'un repas standardisé marqué avec un isotope radioactif. Imagerie du repas radiomarqué suit son cours à travers le tractus gastro-intestinal supérieur. Des études ont montré que le test doit être effectué pendant 4 heures afin d'optimiser la capacité de distinguer la normale de la vidange gastrique retardée [6]. L'exposition des sujets volontaires au repas radioactifs et de la nécessité d'avoir accès à des installations de médecine nucléaire pendant une période prolongée peut être problématique pour la recherche sur le développement de médicaments. La précision de l' 13C et l'acétate marqué au tests respiratoires octanoïque est comparable à la scintigraphie, mais l'utilisation de ces tests est également limitée par la disponibilité et le coût des moyens de spectrométrie de masse limitée. Une méthode pour évaluer en toute sécurité la motilité du tractus gastro-intestinal supérieur chez les sujets ambulatoires serait un avantage important dans le développement de nouveaux traitements pour les troubles moteurs gastriques et dans l'évaluation des effets secondaires gastro-intestinaux supérieurs des médicaments en général.
Dans cette étude, nous avons testé l'hypothèse selon laquelle une capsule motilité sans fil ambulatoire (SmartPill R, SmartPill R Corporation, Buffalo, NY) peut détecter des changements dans la vidange gastrique et l'activité motrice induite par des doses modérées de l'érythromycine et de la morphine.
Méthodes
sujets
Les sujets étaient 15 adultes en bonne santé, 12 hommes et 3 femmes âgés de 19 à 65. Tous les sujets ont été évalués avec des antécédents médicaux, un examen physique complet, électrocardiogramme, numération globulaire complète, panneau métabolique complète, et l'hormone stimulant la thyroïde niveau avant de recevoir des perfusions. Les tests de grossesse ont été réalisées chez les femmes en âge de procréer avant chaque perfusion. Interdiction de fumer ou d'alcool a été autorisé pendant au moins 24 heures avant chaque visite. Les critères d'exclusion des maladies chroniques cardiovasculaires, maladie pulmonaire chronique, l'obésité morbide, l'apnée du sommeil, une maladie gastro-intestinale ou hépatique chronique, l'histoire de chirurgies gastro-intestinaux, le diabète, l'hyperthyroïdie, l'hypothyroïdie, une maladie des voies rénale ou urinaire, et la grossesse ou l'allaitement. Les patients présentant une allergie à l'un des médicaments ou des composants du repas test étude et ceux qui prennent des médicaments qui peuvent affecter la motilité intestinale (narcotiques, les anticholinergiques, les bloqueurs des canaux calciques) ou le pH gastrique (inhibiteurs de la pompe à protons, H 2 bloqueurs des récepteurs) ont également été exclus.
protocole d'étude
les sujets ont été évalués au centre d'étude à trois reprises séparées par au moins une semaine. Dans un ordre aléatoire, chaque sujet a été administré par perfusion intraveineuse soit de 100 ml d'une solution saline (placebo), 150 mg d'érythromycine dans une solution saline, ou de la morphine 0,05 mg /kg de poids corporel dans du sérum physiologique. Chaque perfusion a été donnée au cours d'une période de 20 minutes. Les doses de médicaments ont été sélectionnées pour produire un effet modéré sur la vidange gastrique basé sur des études antérieures utilisant d'autres méthodes pour l'étude de transit gastro-intestinal [7, 8]. Les sujets ne sont pas au courant de l'infusion qu'ils ont reçu un jour de test donné.
A la fin de la perfusion, le sujet a ingéré un repas standardisé constitué d'une barre nutritive (SmartBar R) qui est composé de 66% de glucides , 17% de protéines, de matières grasses de 2% et 3% de fibres. Par la suite, le sujet a ingéré l'état activé SmartPill R, qui enregistre les données de pression et de pH et la transmet à un SmartPill R Récepteur de données porté par le patient. Après capsule ingestion, les sujets ont été observés dans le centre d'étude pendant 8 heures, tout au long de laquelle toutes les données ont été enregistrées. Six heures après l'ingestion capsule, chaque sujet a été autorisé à boire 1 bouteille d'Ensure R boisson nutritionnelle. Sujets soit récupéré et retourné la SmartPill R capsule ou avait une radiographie abdominale en 1 semaine pour documenter capsule passage du corps. Le protocole a été approuvé par l'Université de Buffalo et RIR VA Western New York. Rédigé le consentement éclairé pour la participation à l'étude a été obtenue à partir des sujets.
SmartPillRtechnology
Le système comprend une capsule sans fil de la motilité, récepteur de données, et le logiciel d'analyse de données GIMS Data Viewer v.1.4 et SmartPill MotiliGI, qui sont fournis par le fabricant. La taille de la capsule est de 26 mm x 13 mm, semblable à la raison R endoscopie capsule. Le SmartPill R contient des capteurs qui mesurent le pH, la pression et la température. Le pH a été mesuré toutes les 5 secondes, et des changements de pH de 0,5 à 9,0 ont été détectés avec une sensibilité de ± 0,5 unités de pH. Les mesures de pression de 0-350 mmHg ont été acquises toutes les 0,5 secondes, et des températures de 25-49 ° C obtenues toutes les 20 secondes. A la fin de chaque période d'étude de 8 heures, les données ont été
téléchargées sur un ordinateur portable pour l'analyse. L'analyse des données
temps de vidange gastrique (GET) a été définie comme le temps écoulé entre l'ingestion capsule à une hausse brutale et soutenue pH ≥ 2 unités de la valeur la plus basse postprandiale à ≥ 4, ce qui indique que la capsule est sorti de l'antre gastrique acide et est entré dans le duodénum alcalin. La fréquence, l'aire sous la courbe de pression (AUC) et l'indice de la motilité des contractions pendant la résidence de la capsule dans l'estomac ont été évalués en utilisant les deux 10 mmHg et 20 mmHg au-dessus de référence en tant que seuil de contraction minimale. L'indice de motilité a été calculé comme décrit par Camilleri et al .: IM = Ln (somme des amplitudes de pression * nombre de contractions +1) [9]. Les analyses de la GETs et les données de la motilité ont été effectuées par les enquêteurs qui ne sont pas au courant des conditions de perfusion de test.
Analyse statistique
obtient la grande de 6 heures, l'heure à laquelle la boisson nutritionnelle a été donné, ont été traités comme censuré dans l'analyse, et les estimations de la moyenne et l'écart type sont fondées sur un modèle normal en fonction assumée. test exact recto verso signe qui ne dépendent pas des valeurs de GET réelles, mais plutôt l'ordre relatif ont été utilisés pour comparer GETS entre les trois perfusions de test. Dans l'analyse des contractions gastriques moyen d'un modèle linéaire a été utilisé. La transformation logarithmique a été appliquée d'abord afin de répondre aux hypothèses statistiques. Une fois que le modèle a été ajusté, les contrastes linéaires spécifiques en fonction des paramètres estimés du modèle ont été construits et utilisés pour comparer statistiquement les groupes de façon pairwise. Un niveau de signification nominal de 0,05 a été utilisé dans tous les essais et toutes les analyses ont été effectuées en utilisant la version SAS 9.1.3 logiciel statistique (Cary, NC).: Résultats
Tous les 15 sujets ont terminé l'ensemble de l'étude, et ont été évalués sous les trois conditions expérimentales. Les sujets ont connu aucun événement indésirable des médicaments à l'étude, et ont été incapables de dire si elles recevaient une solution saline, l'érythromycine ou la morphine.
Temps de vidange gastrique
tableau 1 montre la moyenne estimée GET en heures pour chaque condition d'étude. Dans 6 des 45 essais (2 salines, 1 'érythromycine, et 3) la morphine, la capsule ne se vide de l'estomac dans les 6 heures avant l'ingestion d'un repas à la formule liquide. Bien qu'il y ait ont été censurées observations présentes, l'ordre relatif du GET pour chaque sujet dans les trois conditions de test était encore identifiable. Les différences de GET entre les conditions, par conséquent, ont été testées par des tests de signe exact recto-verso. Après avoir reçu l'érythromycine, les sujets avaient un temps de vidange gastrique moyenne de 2,07 heures, ce qui était plus rapide que l'EEG de 3,38 heures après la perfusion de solution saline. Dans 13 des 15 sujets, GET a été plus rapide lorsque le sujet a reçu érythromycine par rapport au placebo de solution saline (p < 0,001, Figure 1). En revanche, la moyenne GET après l'administration de la morphine était plus longue qu'après une solution saline, 4,52 heures contre 3,38 heures (tableau 1). Dans 11 des 15 sujets, GET a été plus lente après la perfusion de morphine après que la solution saline (p = 0,11, Figure 2). L'EEG après l'érythromycine était plus courte que après la morphine dans 14 des 15 sujets (p < 0,01), avec une différence moyenne de près de 3 heures entre les deux médicaments (tableau 1) .Table 1 Effets de l'érythromycine et de la morphine sur le temps gastrique moyen de vidange
Drug
Mean GET en heures ± SD
érythromycine
2,07 (± 1,32)
Saline
3,38 (± 1,47)
morphine
4,52 (± 1,55)
figure 1 objet individuel gastriques fois la vidange après l'administration d'une solution saline ou l'érythromycine. La vidange gastrique de la capsule était plus rapide après l'érythromycine de solution saline dans 13 des 15 sujets, p < 0,001.
Figure 2 individuelles des sujets gastriques fois la vidange après l'administration d'une solution saline ou de la morphine. La vidange gastrique de la capsule a été plus lente après la morphine que du sérum physiologique dans 11 des 15 sujets, p = 0,11
. contractilité
La fréquence des contractions gastriques a été évaluée dans les trois conditions expérimentales pendant toute la durée de la capsule de la motilité était dans le l'estomac, jusqu'à un maximum de 6 heures au cours de laquelle la composition nutritionnelle liquide a été ingérée. Les données ont été analysées en utilisant les deux 10 mmHg et 20 mmHg au-dessus de référence comme le seuil minimum de pression pour une contraction. Avec le seuil de 10 mmHg il n'y avait pas d'effet significatif soit érythromycine ou de la morphine sur la fréquence de contraction gastrique (tableau 2). En utilisant le seuil de 20 mm Hg il y avait une tendance à la fréquence des contractions gastriques soit réduite par rapport à la morphine avec une solution saline ou d'érythromycine qui n'a pas atteint la signification statistique (tableau 2). Gastric fréquence de contraction est inférieure à la morphine qu'avec une solution saline ou érythromycine dans 10 des 15 sujets. Gastric fréquence de contraction après l'administration de l'érythromycine était supérieure à celle observée avec une solution saline dans 10 des 15 sujets, mais en raison de la grande variabilité de la fréquence de contraction observée avec l'érythromycine il n'y avait pas de différence statistique dans la moyenne values.Table 2 Nombre moyen de contractions par minute pendant toute la résidence gastrique de la capsule sous Drug
contraction la fréquence de différentes conditions expérimentales (SD) (seuil de contraction minimum = 10 mmHg)
fréquence contraction (SD) (seuil de contraction minimum = 20 mmHg)
érythromycine
1,14 (± 1,02)
0,48 (± 0,58)
Saline
1,10 (± 0,74)
0,37 (± 0,26)
morphine
0,94 (± 0,48)
0,29 (± 0,16) *
* p = 0,14 morphine vs érythromycine, p = 0,12 vs saline morphine.
utilisant à la fois un seuil de 10 mmHg et 20 mmHg contraction, Rapport de ni érythromycine, ni la morphine ont eu un effet significatif sur l'aire sous la courbe de pression ou de l'indice de la motilité.
une capsule de la motilité sans fil est de plus en plus utilisé pour l'évaluation du temps de transit et de la motilité à travers le tractus gastro-intestinal. La capsule contient des capteurs de pH, de température et de pression qui permettent la détection de la vidange de la capsule de l'estomac dans le duodénum, ​​le passage de l'iléon vers la droite du côlon [10], et la sortie du corps, ainsi que l'évaluation des contractions les différents segments du tractus gastro-intestinal. Des études antérieures ont montré une bonne corrélation entre la vidange gastrique d'un repas radiomarqué et le temps de résidence gastrique de la capsule [11]. En outre, des différences significatives dans le temps de vidange gastrique de la capsule ont été observés entre les contrôles sains et les patients ayant des antécédents de la gastroparésie [12]. La capsule de la motilité sans fil est également capable de détecter des différences dans l'indice de fréquence et de la motilité des contractions antrales et duodénaux chez les patients atteints de gastroparésie sévère par rapport à des contrôles ou des patients en bonne santé légère à modérée gastroparésie [13]. Une capsule de mobilité sans fil peut également être utilisée pour évaluer le temps de transit à travers l'ensemble de l'intestin, l'intestin grêle et le gros intestin et l'intestin entier et les temps de transit colique a été démontré une bonne corrélation avec les marqueurs radio-opaques classiques [14]. Le mouvement de la capsule dans le côlon est retardée chez les patients avec constipation à transit lent tel que défini par les marqueurs radio-opaques [14]. Une capsule de la motilité sans fil est également corrélé bien avec scintigraphie gut ensemble dans l'évaluation de tout le temps de transit intestinal [15].
Dans la présente étude, nous avons testé l'hypothèse selon laquelle une capsule de la motilité sans fil peut mesurer les effets des médicaments sur la motilité gastro-intestinale. Dans cette preuve d'étude principe, nous avons utilisé des agents qui accélèrent généralement (érythromycine) ou lente (morphine) la vidange gastrique. Nous avons choisi des doses de ces agents qui ont produit des effets modestes sur le temps de vidange gastrique qui seraient les plus pertinents pour les médicaments dans la pratique clinique ou pharmaceutique développement [7, 8]. L'administration de 150 mg d'érythromycine, qui agit comme un agoniste du récepteur de motiline a provoqué une diminution moyenne de la capsule de temps d'environ 90 minutes par rapport à la solution saline de contrôle de vidange, et la vidange gastrique a été plus rapide après l'érythromycine que après l'administration du sérum physiologique dans 13 des 15 sujets. En revanche, la morphine a entraîné un retard de temps de vidange gastrique de plus d'une heure par rapport à une solution saline. L'effet de la morphine sur le temps de vidange gastrique était quelque peu variable, avec la capsule de vidange étant retardée par l'administration de morphine dans 11 des 15 sujets de test. La variabilité peut être expliquée en partie par des effets complexes de la morphine sur la fonction motrice gastro-intestinal, comme les opiacés interfèrent avec les deux voies neuronales stimulateurs et inhibiteurs [16, 17]. Bien que la morphine retarde généralement la vidange gastrique, des études antérieures ont constaté que les narcotiques peuvent provoquer des contractions phasiques, y compris certains qui imitent la phase III des complexes de moteur migrator, qui pourraient parfois entraîner la vidange de la capsule de l'estomac [16, 17].
Cassilly, et al. utilisés simultanément antroduodénale manométrie de cathéter, la vidange gastrique scintigraphie, et une capsule de la motilité sans fil pour étudier la vidange gastrique et la motilité du tractus gastro-intestinal supérieur chez des volontaires normaux [18]. Ils ont constaté qu'environ 2/3 des patients vider la capsule de la motilité de l'estomac sans fil avec soit la migration des complexes première ou seconde phase III du moteur (MMC); 1/3 des patients vidé avec des contractions antrales isolées
. Ainsi, les différences dans le type de contraction qui ont propulsé la capsule sur les trois jours de test aussi probablement contribué à une partie de la variabilité des effets des médicaments sur la capsule vidange observée dans cette étude. Dans des études antérieures utilisant la capsule de la motilité sans fil utilisé dans le présent document, 5-10 pour cent des sujets en bonne santé avec une vidange normale d'un repas conservé la capsule dans l'estomac pendant plus de 6 heures [11-13]. Cette différence entre la vidange d'un repas et d'un objet solide inerte est une limitation de l'utilisation de la manométrie capsule sans fil.
Pour évaluer la capacité d'une capsule de la motilité sans fil pour détecter les effets pharmacologiques sur la contractilité gastrique, nous avons trouvé une tendance numérique vers un nombre de contractions augmenté après l'administration de l'érythromycine et de diminuer la fréquence des contractions gastriques avec l'administration de la morphine, en particulier à l'aide de 20 mm Hg au-dessus de la ligne de base comme seuil de contraction. Ces effets étaient cependant très variable et non statistiquement significative. actions Les études utilisant la manométrie antroduodénale pour évaluer les effets de l'érythromycine et de la morphine sur les contractions gastriques ont également démontré complexes dose-dépendante [19-21]. D'autres études sur le rôle d'une capsule de la motilité sans fil dans l'évaluation des effets des médicaments sur les modes de contraction gastrique aura besoin d'un plus grand nombre de sujets, des analyses plus détaillées que de simples mesures de fréquence et l'amplitude de contraction, et l'évaluation des réponses à la dose-dépendante.
aucun de nos patients de l'étude a subi des effets indésirables à la suite de cette étude, y compris la rétention de la capsule prolongée. Les données des études de l'appareil utilisé pour la capsule vidéo endoscopie qui est de taille similaire ont montré qu'il est une procédure sûre et bien tolérée [22].
Conclusions
Les résultats de cette étude indiquent qu'une capsule de la motilité sans fil peut être un outil très utile pour évaluer les actions de la drogue sur la motilité du tractus gastro-intestinal supérieur. L'utilisation d'un petit nombre de sujets, nous avons démontré que la technique permet de mesurer les effets des médicaments sur le temps de vidange gastrique. capsule motilité sans fil est effectuée sur une base ambulatoire et évite les inconvénients inhérents à la scintigraphie gastrique, tels que l'exposition aux radiations et une période d'essai à long dans un centre de médecine nucléaire qui peut être problématique pour les bénévoles de recherche. tests d'haleine d'acide acetate- et octanoïque marqués au 13C sont limitées par le coût et la disponibilité des ressources de spectrométrie de masse. L'évaluation des effets des agents pharmacologiques sur la vidange gastrique à l'aide d'une capsule de la motilité sans fil peut être une première étape importante dans le développement de nouveaux médicaments pour le traitement de troubles moteurs gastriques avant d'entreprendre des essais cliniques nécessitant un grand nombre de sujets. De Déclarations
Remerciements
Cette étude a été commanditée par la SmartPill Corporation et en partie pris en charge par la subvention CO20118 NYSTAR.
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Voici les liens vers les auteurs originaux soumis les fichiers pour les images. de fichier d'origine pour la figure 1 12876_2013_1239_MOESM2_ESM.tiff Auteurs Auteurs 12876_2013_1239_MOESM1_ESM.tiff fichier d'origine pour la figure 2 Intérêts concurrents
Dr. Sitrin et le Dr Lackner servir de haut-parleurs, de consultants ou membres du conseil consultatif pour la SmartPill Corporation, et ont recevoir des fonds de recherche de Smart Pill Corporation. Dr. Wilding sert de consultant auprès de la SmartPill Corporation. Dr. Semler est un employé de la SmartPill Corporation et détient des actions dans la SmartPill Corporation.
Contributions des auteurs
IR effectué la recherche, a analysé les données, et a écrit le papier. AM a effectué la recherche et analysé les données. JM a effectué la recherche et analysé les données. GEW a analysé les données et a écrit le papier. EK a effectué la recherche. JML a conçu l'étude, a analysé les données, et a écrit le papier. JRS a conçu l'étude, a analysé les données, et a écrit le papier. MDS a conçu l'étude de recherche, a effectué la recherche, a analysé la date et a écrit le papier. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

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