La detección de efectos del fármaco sobre el vaciado gástrico y la contractilidad usando una cápsula de la motilidad inalámbrica

La detección de efectos del fármaco sobre el vaciado gástrico y la contractilidad usando una cápsula de la motilidad inalámbrica
Abstract
Antecedentes
Una cápsula motilidad inalámbrico es un nuevo método para la evaluación ambulatoria de los tiempos de tránsito y de la motilidad en todo el tracto gastrointestinal. El objetivo de este estudio fue evaluar la capacidad de una cápsula de la motilidad inalámbrica para detectar efectos del fármaco sobre el tiempo gástrico (GET) y la contractilidad del vaciamiento gástrico.
Métodos
15 adultos sanos se les administró solución salina en orden aleatorio, eritromicina IV 150 mg, o morfina IV 0,05 mg /kg de peso corporal. Los sujetos consumieron una comida estándar después de cada infusión y posteriormente ingeridas la cápsula motilidad. Los datos fueron registrados durante 8 horas, y los resultados se analizaron usando el software del fabricante.
Resultados
GET fue significativamente más rápido después de la eritromicina de solución salina o de la morfina. La morfina tendía a retrasar el vaciado de la cápsula en comparación con solución salina. Hubo una tendencia hacia una mayor frecuencia de las contracciones gástricas con eritromicina y una menor frecuencia de las contracciones gástricas con la morfina que no alcanzaron significación estadística.
Conclusiones
Una cápsula de movilidad inalámbrica correcta detección de aceleración del vaciado gástrico inducido por la eritromicina, y el retraso de la motilidad gástrica causada por la morfina. Estos resultados indican que una cápsula de movilidad inalámbrica es una técnica prometedora para evaluar los efectos farmacológicos sobre el tránsito gástrico y la contractilidad y la ayuda en el desarrollo de fármacos para trastornos motores gástricos.
Cápsula de la motilidad Palabras clave
inalámbrica Eritromicina La morfina motilidad gástrica Antecedentes
trastornos de la motilidad gástrica se encuentran con frecuencia en la práctica clínica. resultados Gastroparesis de una variedad de trastornos neuropáticos y miopáticos, más comúnmente diabetes mellitus, cirugía post-gástrico o esofágico, o como una anomalía idiopática a menudo después de una infección viral [1]. retraso del vaciamiento gástrico también se produce en algunos pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico y la dispepsia funcional [2]. vaciamiento gástrico acelerado puede resultar de la cirugía gástrica, haciendo que el síndrome de dumping, y también se observó temprano en el curso de la diabetes [3, 4]. Tanto la motilidad gástrica retardada y acelerado puede interferir significativamente con la calidad de vida de un paciente. síntomas digestivos como náuseas, vómitos y dolor abdominal son efectos secundarios frecuentes de muchos medicamentos, y pueden deberse en parte a efectos del fármaco sobre el tránsito del tracto gastrointestinal superior y la contractilidad. La evaluación de la motilidad gástrica se realiza generalmente mediante gammagrafía gástrica o marcado con 13C de etilo y pruebas de aliento ácido octanoico [5]. gammagrafía gástrica implica un rápido y subsiguiente ingestión de 12 horas de una comida estandarizada marcada con un isótopo radiactivo. Obtención de imágenes de la comida radiomarcada seguimiento de su curso a través del tracto gastrointestinal superior. Los estudios han demostrado que el ensayo se llevó a cabo durante 4 horas para optimizar la capacidad de distinguir la normalidad de retraso del vaciamiento gástrico [6]. La exposición de los sujetos voluntarios a la comida radiactiva y la necesidad de acceso a las instalaciones de medicina nuclear durante un tiempo prolongado puede ser problemático para la investigación de desarrollo de fármacos. La precisión de la 13C acetato marcado con pruebas de aliento y ácido octanoico es comparable a la gammagrafía, sin embargo el uso de estas pruebas también está limitada por la disponibilidad y el coste de los recursos de espectrometría de masas limitada. Un método para evaluar de forma segura la motilidad del tracto gastrointestinal superior en pacientes ambulatorios sería de beneficio significativo en el desarrollo de nuevos tratamientos para los trastornos motores gástricas y en la evaluación de los efectos secundarios gastrointestinales superiores de drogas en general.
En este estudio, tenemos puesto a prueba la hipótesis de que una cápsula de movilidad inalámbrica ambulante (SmartPill R, SmartPill R Corporation, Buffalo, Nueva York) puede detectar cambios en el vaciado gástrico y la actividad motora inducida por dosis moderadas de la eritromicina y la morfina.
Métodos
Los sujetos
Los sujetos fueron 15 adultos sanos, 12 hombres y 3 mujeres entre las edades de 19 a 65. Todos los sujetos fueron evaluados con una historia clínica, el examen físico, electrocardiograma, hemograma completo, el panel metabólico completo, y la hormona estimulante de la tiroides nivel antes de recibir cualquier infusiones. Las pruebas de embarazo se realizaron en las mujeres en edad fértil antes de cada infusión. No fumar o el consumo de alcohol se dejó durante al menos 24 horas antes de cada visita. Los criterios de exclusión incluyeron enfermedad crónica cardiovascular, enfermedad pulmonar crónica, la obesidad mórbida, la apnea del sueño, enfermedad gastrointestinal o hepática crónica, antecedentes de cirugías gastrointestinales, diabetes, hipertiroidismo, hipotiroidismo, enfermedad del tracto urinario o renal, y el embarazo o la lactancia. Los pacientes con alergia a cualquiera de los medicamentos del estudio o componentes de la comida de prueba y aquellos que toman medicamentos que pueden afectar la motilidad intestinal (narcóticos, anticolinérgicos, antagonistas del calcio) o el pH gástrico (inhibidores de la bomba de protones, H 2 bloqueadores de los receptores) también fueron excluidos.
protocolo de estudio
los sujetos fueron evaluados en el centro de estudios en tres ocasiones diferentes separadas por al menos una semana. En orden aleatorio, cada sujeto se administró una infusión intravenosa de 100 cc de solución salina (placebo), eritromicina 150 mg en solución salina, o morfina 0,05 mg /kg de peso corporal en solución salina. Cada infusión se administra durante un período de 20 minutos. Se seleccionaron las dosis de medicamento para producir un efecto moderado sobre el vaciado gástrico en base a estudios anteriores que utilizan otros métodos para el estudio de tránsito gastrointestinal [7, 8]. Los sujetos no estaban al tanto de la infusión que recibieron en un día de ensayo dado.
A la finalización de la infusión, el sujeto ingiere una comida estandarizada consiste en una barra de nutrientes (SmartBar R) que se compone de 66% de carbohidratos , 17% de proteína, 2% de grasa y 3% de fibra. Posteriormente, el sujeto ingiere el activado SmartPill R, que registra los datos de presión y de pH y la transmite a un SmartPill R receptor de datos usado por el paciente. Después de la ingestión de la cápsula, se observaron los sujetos en el centro de estudios durante 8 horas, durante el cual se registraron todos los datos. Seis horas después de la ingestión de la cápsula, cada sujeto se le permitió beber 1 botella de Garantizar R bebida nutricional. Los sujetos ya sea recuperan y se devuelven al SmartPill R o cápsula tenido una radiografía abdominal en 1 semana para documentar el paso de la cápsula del cuerpo. El protocolo fue aprobado por la Universidad de Buffalo y los IRB VA Western New York. consentimiento informado por escrito para participar en el estudio se obtuvo de los sujetos.
SmartPillRtechnology comentario El sistema incluye una cápsula inalámbrica motilidad, receptor de datos, y el software de análisis de datos v.1.4 IGAM visor de datos y SmartPill MotiliGI, que son proporcionados por el fabricante. El tamaño de la cápsula es de 26 mm × 13 mm, similar a lo Dado R cápsula endoscopia. El SmartPill R contiene sensores que miden el pH, la presión y la temperatura. pH se midió cada 5 segundos, y no se detectaron cambios en el pH de 0,5 a 9,0 con una sensibilidad de ± 0,5 unidades de pH. Las mediciones de presión de 0-350 mmHg fueron adquiridas cada 0,5 segundo y temperaturas de 25-49 ° C obtienen cada 20 segundos. Al final de cada período de estudio de 8 horas, los datos se descargan en un ordenador portátil para el análisis.
Análisis de los datos
tiempo de vaciado gástrico (GET) se definió como el tiempo desde la ingestión de la cápsula a un aumento repentino y sostenido de pH ≥ 2 unidades a partir del valor más bajo postprandial a ≥ 4, lo que indica que la cápsula salió del antro gástrico ácido y entró en el duodeno alcalina. La frecuencia, el área bajo la curva de presión (AUC) y el índice de motilidad de las contracciones durante la residencia de la cápsula en el estómago se evaluaron usando ambos a 10 mmHg y 20 mmHg por encima de la línea de base como el umbral mínimo de contracción. El índice de motilidad se calculó como se describe por Camilleri et al .: MI = Ln (la suma de amplitudes de presión * número de contracciones +1) [9]. Los análisis de la motilidad obtiene y los datos fueron realizadas por investigadores que no estaban al tanto de las condiciones de infusión prueba.
El análisis estadístico
Consigue gran de 6 horas, la hora a la que se le dio la bebida nutricional, fueron tratados como censurado en el análisis, y las estimaciones de la media y la desviación estándar se basan en un modelo basado en la normalidad asumido. dos caras pruebas de signos exactas que no dependen de los valores reales GET, sino más bien el orden relativo se utiliza para comparar se interpone entre las tres infusiones de prueba. En el análisis de las contracciones gástricas promedio se utilizó un modelo lineal. La transformación logarítmica se aplicó por primera vez con el fin de cumplir con los supuestos estadísticos. Una vez que el modelo era en forma, contrastes lineales específicos basados ​​en los parámetros estimados del modelo se construyeron y utilizaron para comparar estadísticamente los grupos de una manera por pares. Un nivel de significación nominal de 0,05 se utiliza en todas las pruebas y todos los análisis se realizaron utilizando SAS versión 9.1.3 del software estadístico (Cary, NC).
Resultados
Todos los 15 sujetos completaron todo el estudio, y se evaluaron en las tres condiciones experimentales. Los sujetos experimentaron eventos adversos de los fármacos del estudio, y fueron incapaces de decir si estaban recibiendo solución salina, eritromicina, o la morfina.
Tiempo de vaciado gástrico
Tabla 1 muestra la media estimada GET en horas para cada condición de estudio. En 6 de los 45 ensayos (2 de solución salina, 1 eritromicina, y 3 morfina), la cápsula no se vacíe el estómago dentro de 6 horas, antes de la ingestión de la comida fórmula líquida. Aunque no fueron censurados observaciones presentes, el orden relativo de GET para cada paciente bajo las tres condiciones de prueba seguía siendo identificable. Las diferencias en GET entre las condiciones, por lo tanto, se probaron mediante pruebas exactas signo de dos caras. Después de recibir la eritromicina, los sujetos tenían un tiempo de vaciado gástrico media de 2,07 horas, lo que era más rápido que el GET de 3,38 horas después de la infusión de solución salina. En 13 de los 15 sujetos, conseguir era el más rápido cuando el sujeto recibió eritromicina en comparación con el placebo salino (p < 0,001, Figura 1). Por el contrario, la media se obtiene después de la administración de morfina era más largo que después de la solución salina, 4,52 horas frente a 3,38 horas (Tabla 1). En 11 de los 15 sujetos, conseguir fue más lenta después de la infusión de morfina que después de la solución salina (p = 0,11, Figura 2). El GET después de la eritromicina fue más corto que después de la morfina en 14 de 15 sujetos (p < 0,01), con una diferencia media de casi 3 horas entre los dos medicamentos (Tabla 1) .table 1 Efectos de la eritromicina y la morfina en el tiempo medio de vaciado gástrico
Drogas
La media de ponerse en horas ± SD
eritromicina
2,07 (± 1,32)
Saline
3,38 (± 1,47)
morfina
4,52 (± 1,55): perfil Figura tiempos de vaciado gástrico 1 sujeto individual después de la administración de solución salina o eritromicina. El vaciado gástrico de la cápsula fue más rápida después de la eritromicina que la solución salina en 13 de 15 sujetos, p < 0.001.
Figura 2 tiempos de vaciado gástrico sujeto individual después de la administración de solución salina o morfina. El vaciado gástrico de la cápsula fue más lenta después de la morfina que la solución salina en 11 de 15 sujetos, p = 0,11.
contractilidad Francia El frecuencia de las contracciones gástricas se evaluó bajo las tres condiciones experimentales durante todo el tiempo de la cápsula de la motilidad estaba en el estómago, hasta un máximo de 6 horas momento en el que se ingirió la fórmula nutricional líquido. Los datos se analizaron usando ambos a 10 mmHg y 20 mmHg por encima de la línea de base como el umbral de presión mínima para que una contracción. Con el umbral de 10 mmHg no hubo un efecto significativo de eritromicina o morfina en la frecuencia de la contracción gástrica (Tabla 2). Utilizando el umbral de 20 mmHg hubo una tendencia para la frecuencia de las contracciones gástricas que se reduce con morfina en comparación con solución salina o de la eritromicina que no alcanzó significación estadística (tabla 2). frecuencia de contracción gástrica fue menor con la morfina que con solución salina o la eritromicina en 10 de los 15 sujetos. frecuencia de contracción gástrica después de la administración de eritromicina fue mayor que la observada con solución salina en 10 de los 15 sujetos, pero debido a la gran variabilidad en la frecuencia de las contracciones observadas con la eritromicina no hubo diferencia estadística en la media values.Table 2 Media número de contracciones por minuto durante toda la permanencia gástrica de la cápsula bajo diferentes condiciones experimentales
Drogas
frecuencia de contracción (SD) (umbral mínimo contracción = 10 mmHg)
frecuencia de contracción (SD) (umbral mínimo contracción = 20 mmHg) guía empresas eritromicina
1,14 (± 1,02)
0,48 (± 0,58)
Saline
1,10 (± 0,74)
0,37 (± 0,26)
la morfina
0,94 (± 0,48)
0,29 (± 0,16) *
* p = 0,14 vs morfina eritromicina, p = 0,12 vs solución salina morfina.
Usando tanto un umbral de 10 mmHg y 20 mmHg contracción, ni la eritromicina ni la morfina tuvieron un efecto significativo en el área bajo la curva de la presión o el índice de motilidad.
Discusión
una cápsula de movilidad inalámbrica se está utilizando cada vez más para la evaluación del tiempo de tránsito y la movilidad en todo el tracto gastrointestinal. La cápsula contiene sensores de pH, temperatura y presión que permiten la detección de vaciado de la cápsula desde el estómago hasta el duodeno, la transición desde el íleon para el colon derecho [10], y la salida del cuerpo, así como la evaluación de las contracciones en diferentes segmentos del tracto gastrointestinal. Estudios anteriores han demostrado una buena correlación entre el vaciado gástrico de una comida radiomarcada y el tiempo de permanencia gástrica de la cápsula [11]. Además, se observaron diferencias significativas en el tiempo de vaciado gástrico de la cápsula entre los controles sanos y los pacientes con una historia de la gastroparesia [12]. La cápsula de la motilidad inalámbrico también fue capaz de detectar diferencias en el índice de frecuencia y la motilidad de las contracciones antrales y duodenales en pacientes con gastroparesia grave en comparación con los controles sanos o pacientes con gastroparesia leve [13] a moderada. Una cápsula de la motilidad inalámbrico también se puede utilizar para evaluar el tiempo de tránsito a través de todo el intestino, el intestino delgado y el intestino grueso, y toda la tripa y de tránsito colónico veces se han demostrado que se correlaciona bien con los marcadores radioopacos convencionales [14]. El movimiento de la cápsula a través de los dos puntos se retrasa en pacientes con estreñimiento de tránsito lento como se define por los marcadores radiopacos [14]. Una cápsula de la motilidad inalámbrico también se correlaciona bien con la gammagrafía intestino entero en la evaluación del tiempo de tránsito intestinal conjunto [15].
En el presente estudio, hemos probado la hipótesis de que una cápsula de la motilidad celular puede medir efectos del fármaco sobre la motilidad gastrointestinal. En este estudio de prueba de principio, se utilizaron agentes que normalmente aceleran (eritromicina) o lenta (morfina) el vaciado gástrico. Se seleccionaron las dosis de estos agentes que producen efectos modestos sobre el tiempo de vaciado gástrico que serían más relevantes para los medicamentos en la práctica clínica o farmacia desarrollo [7, 8]. La administración de 150 mg de eritromicina que actúa como un agonista del receptor de la motilina causó una disminución media de la cápsula de tiempo de aproximadamente 90 minutos en comparación con el control de solución salina de vaciado, y el vaciado gástrico fue más rápida después de la eritromicina que tras la administración de solución salina en 13 de 15 sujetos. Por el contrario, la morfina dio lugar a retraso de tiempo de vaciado gástrico de más de una hora en comparación con solución salina. El efecto de la morfina sobre el tiempo de vaciado gástrico era algo variable, con la cápsula de vaciado se retrasó por la administración de morfina en 11 de los 15 sujetos de prueba. La variabilidad puede explicarse, en parte, por los efectos complejos de morfina sobre la función motora gastrointestinal, como opiáceos interfieren con las dos vías neurales estimuladores e inhibidores [16, 17]. Aunque por lo general la morfina retrasa el vaciado gástrico, los estudios anteriores encontraron que los narcóticos pueden causar contracciones fásicas, incluyendo algunos que imitan la fase III de complejos motores migrador, que a veces pueden resultar en el vaciado de la cápsula del estómago [16, 17].
Cassilly, et al. utilizar simultáneamente manometría antroduodenal catéter, gammagrafía vaciado gástrico, y una cápsula de la motilidad inalámbrica para estudiar el vaciado gástrico y la motilidad del tracto gastrointestinal superior en voluntarios normales [18]. Ellos encontraron que aproximadamente 2/3 de los pacientes vaciado la cápsula motilidad inalámbrica desde el estómago, ya sea con el complejo motor migratorio primera o segunda fase III (MMC); 1/3 de los pacientes vació con las contracciones antrales aislados
. Por lo tanto, las diferencias en el tipo de contracción que impulsaron la cápsula en los tres días de pruebas también contribuyeron probablemente a la parte de la variabilidad en los efectos del fármaco sobre la cápsula vaciado observada en este estudio. En estudios previos que han utilizado la cápsula movilidad inalámbrica empleada en este trabajo, el 5-10 por ciento de los sujetos sanos con el vaciado normal de una comida retiene la cápsula en el estómago durante más de 6 horas [11-13]. Esta diferencia entre el vaciado de una comida y un objeto sólido inerte es una limitación de la utilización de la manometría cápsula inalámbrica.
En la evaluación de la capacidad de una cápsula de la motilidad inalámbrico para detectar los efectos farmacológicos sobre la contractilidad gástrica, se encontró una tendencia numérica hacia una aumento del número de contracciones tras la administración de la eritromicina y una disminución de la frecuencia de las contracciones gástricas con la administración de morfina, en particular el uso de 20 mmHg por encima de la línea de base como el umbral de contracción. Estos efectos, sin embargo, eran bastante variable y no estadísticamente significativa. Los estudios que utilizan acciones manometría antroduodenal para evaluar los efectos de la eritromicina y la morfina sobre las contracciones gástricas han demostrado también complejos dependientes de la dosis [19-21]. Otros estudios sobre el papel de una cápsula de la motilidad inalámbrico en la evaluación de los efectos de las drogas en los patrones de contracción gástricos se necesita un mayor número de sujetos, los análisis más detallados que las medidas simples de la frecuencia de las contracciones y la amplitud, y la evaluación de las respuestas dependientes de la dosis.
Ninguno de los pacientes del estudio sufrió ningún efecto adverso como resultado de este estudio, incluyendo retención de la cápsula prolongado. Los datos de estudios de dispositivo utilizado para la cápsula endoscópica vídeo que es de un tamaño similar han demostrado que se trata de un procedimiento seguro y bien tolerado [22].
Conclusiones
Los resultados de este estudio indican que una cápsula de movilidad inalámbrica puede ser una herramienta muy útil para evaluar las acciones de los fármacos sobre la motilidad del tracto gastrointestinal superior. El uso de un modesto número de sujetos, hemos demostrado que la técnica puede medir efectos del fármaco sobre el tiempo de vaciado gástrico. motilidad cápsula inalámbrica se realiza de forma ambulatoria y evita las desventajas inherentes a la gammagrafía gástrica, como la exposición a la radiación y un largo periodo de prueba en un centro de medicina nuclear que puede ser problemático para los voluntarios de la investigación. pruebas de aliento ácido de etilo-octanoico y marcados con 13C están limitados por el costo y la disponibilidad de los recursos de espectrometría de masas. La evaluación de los efectos de los agentes farmacológicos sobre el vaciado gástrico utilizando una cápsula de la motilidad celular puede ser un primer paso importante en el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de los trastornos motores gástricos antes de embarcarse en ensayos clínicos que requieren un gran número de sujetos.
Declaraciones
Agradecimientos
Este estudio fue patrocinado por la Corporación SmartPill y en parte con el apoyo de la subvención CO20118 NYSTAR.
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a continuación se presentan los enlaces a los archivos de los autores presentados original para imágenes. 'archivo original para la figura 1 12876_2013_1239_MOESM2_ESM.tiff autores 12876_2013_1239_MOESM1_ESM.tiff Autores archivo original para la figura 2 Conflicto de intereses
Dr. Sitrin y el Dr. Lackner servir como oradores, consultores o miembros de la junta de asesoramiento para la SmartPill Corporation, y tienen la recepción de fondos de investigación de la Corporación píldora inteligente. El Dr. Wilding sirve como un consultor de la Corporación SmartPill. El Dr. Semler es un empleado de la SmartPill Corporation y posee acciones en el SmartPill Corporation.
Contribuciones de los autores
IR realizó el estudio, analizaron los datos, y escribió el documento. AM realizó la investigación y analizó los datos. JM realizó la investigación y analizó los datos. GEW analizaron los datos y escribió el documento. EK realizó la investigación. JML diseñó el estudio de investigación, analizaron los datos, y escribió el documento. JRS diseñó el estudio de investigación, analizaron los datos, y escribió el documento. MDS diseñó el estudio de investigación, realizó la investigación, se analizó la fecha y escribió el documento. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

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