Påvisning af narkotika effekter på gastrisk tømning og kontraktilitet hjælp af en trådløs motilitet kapsel

Påvisning af narkotika effekter på gastrisk tømning og kontraktilitet hjælp af en trådløs motilitet kapsel
Abstract
Baggrund
En trådløs motilitet kapsel er en ny metode til ambulant vurdering af transittider og motilitet hele mave-tarmkanalen. Formålet med denne undersøgelse var at evaluere evnen hos et trådløst motilitet kapsel til påvisning lægemiddelvirkninger på gastrisk tømning tid (GET) og gastrisk kontraktilitet.
Metoder
15 raske voksne blev administreret i tilfældig rækkefølge saltvand, erythromycin IV 150 mg eller morfin IV 0,05 mg /kg legemsvægt. Fag spiste en standard måltid efter hver infusion, og efterfølgende indtages motiliteten kapsel. Data blev registreret i 8 timer, og resultaterne blev analyseret ved anvendelse af producentens software. Search Results Salg GET var væsentligt hurtigere efter erythromycin end enten saltvand eller morfin. Morfin tendens til at forsinke tømning af kapslen i forhold til saltvand. Der var en tendens til en større hyppighed af gastrisk kontraktioner med erythromycin og en reduceret frekvens af gastriske sammentrækninger med morfin, som ikke nåede statistisk signifikans.
Konklusioner
En trådløs motilitet kapsel held opdaget acceleration af gastrisk tømning fremkaldt af erythromycin, og retardering af gastrisk motilitet forårsaget af morfin. Disse resultater indikerer, at en trådløs motilitet kapsel er en lovende teknik til vurdering farmakologiske virkninger på gastriske transit og kontraktilitet og støtte i udviklingen af ​​lægemidler til gastriske motoriske lidelser.
Nøgleord
Trådløs motilitet kapsel Erythromycin Morfin gastrisk motilitet Baggrund
lidelser i gastrisk motilitet er almindeligt i klinisk praksis. Gastroparese resultater fra en række neuropatiske og myopatiske lidelser, mest almindeligt diabetes mellitus, post-gastrisk eller esophageal kirurgi, eller som en idiopatisk abnormitet ofte efter en virusinfektion [1]. Forsinket mavetømning forekommer også hos nogle patienter med gastroøsofageal reflukssygdom og funktionel dyspepsi [2]. Accelereret mavetømning kan skyldes gastrisk kirurgi, forårsager dumping syndrom, og også observeres tidligt i forløbet af diabetes [3, 4]. Både forsinket og accelereret gastrisk motilitet kan i væsentlig grad forstyrre en patients livskvalitet. Øvre gastrointestinale symptomer såsom kvalme, opkastning og mavesmerter er hyppige bivirkninger af mange medikamenter og kan være skyldes til dels narkotika effekter på transit og kontraktilitet øvre mave-tarmkanalen. Evaluering af gastrisk motilitet udføres sædvanligvis ved gastrisk scintigrafi eller 13C-mærket acetat og octansyre breath test [5]. Gastrisk scintigrafi indebærer en 12 timers faste og efterfølgende indtagelse af et standardiseret måltid mærket med en radioaktiv isotop. Billeddannelse af det radioaktivt mærkede måltid sporer sin kurs i hele den øvre mavetarmkanal. Undersøgelser har vist, at testen bør gennemføres i 4 timer for at optimere evnen til at skelne normale fra forsinket gastrisk tømning [6]. Eksponeringen af ​​frivillige forsøgspersoner til den radioaktive måltid og behovet for adgang til nuklearmedicinske anlæg i en længere tid kan være problematisk for lægemiddeludvikling forskning. Nøjagtigheden af ​​ 13C -mærket acetat og octansyre ånde test er sammenlignelig med scintigrafi, men brugen af ​​disse tests er også begrænset af begrænset tilgængelighed og bekostning af massespektrometri ressourcer. Fremgangsmåde til sikkert at vurdere øvre mavetarmkanalbevægelighed hos ambulante patienter vil være af stor fordel i udviklingen af ​​nye behandlinger af gastriske motoriske lidelser og i vurderingen af ​​øvre gastrointestinale bivirkninger af medicin i almindelighed.
I denne undersøgelse har vi testede den hypotese, at en ambulant trådløs motilitet kapsel (SmartPill R, SmartPill R Corporation, Buffalo, NY) kan detektere ændringer i gastrisk tømning og motorisk aktivitet induceret af moderate doser af erythromycin og morfin.
Metoder
emner
emnerne var 15 raske voksne, 12 mænd og 3 kvinder i alderen 19 til 65. Alle forsøgspersoner blev evalueret med en sygehistorie, komplet fysisk undersøgelse, elektrokardiogram, komplet blodtælling, omfattende metabolisk panel, og skjoldbruskkirtel hormon niveau, før de modtager nogen infusioner. Graviditetstest blev udført hos kvinder i den fødedygtige alder før hver infusion. Ingen rygning eller alkohol brug var tilladt i mindst 24 timer før hvert besøg. Eksklusionskriterier inkluderet kronisk hjerte-kar-sygdomme, kronisk lungesygdom, fedme, søvnapnø, kronisk mave-eller leversygdom, historie af gastrointestinale kirurgi, diabetes, hyperthyroidisme, hypothyroidisme, nyre- eller urinvejene sygdom, og graviditet og amning. Patienter med en allergi over for nogen af ​​undersøgelsens medicin eller komponenter af testen måltid og de tager medicin, som kan påvirke tarm motilitet (narkotika, antikolinergika, calciumantagonister) eller gastrisk pH (syrepumpehæmmere, H 2 receptorblokkere) blev også udelukket.
forsøgsprotokollen
Individerne blev evalueret ved undersøgelsen center ved tre forskellige lejligheder adskilt med mindst en uge. I tilfældig rækkefølge, blev hvert individ indgives en intravenøs infusion af enten 100 cc saltopløsning (placebo), erythromycin 150 mg i saltvand eller morfin 0,05 mg /kg legemsvægt i saltvand. Hver infusion blev givet over en 20-minutters periode. De doser af medicin blev udvalgt til at producere en moderat virkning på mavetømning baseret på forudgående forsøg med andre metoder til undersøgelse gastrointestinal transit [7, 8]. Emner ikke var klar over infusionen de modtog på en given test dag.
Ved afslutningen af ​​infusionen, emnet indtaget et standardiseret måltid bestående af et næringsstof bar (SmartBar R), der er sammensat af 66% kulhydrater , 17% protein, 2% fedt og 3% fiber. Efterfølgende en forsøgsperson indtog den aktiverede SmartPill R, som registrerer tryk og pH data og sender det til en SmartPill R datamodtager bæres af patienten. Efter kapsel indtagelse, blev forsøgspersonerne observeret i undersøgelsen center i 8 timer, hele som blev registreret alle data. Seks timer efter kapsel indtagelse, blev hver emne lov til at drikke en flaske Sørg R ernæringsdrik. Emner enten hentes og returneres SmartPill R kapsel eller havde en abdominal x-ray i en uge for at dokumentere kapsel passage fra kroppen. Protokollen blev godkendt af universitetet i Buffalo og VA Western New York interne metoder. Skriftligt informeret samtykke til deltagelse i undersøgelsen blev opnået fra fag.
SmartPillRtechnology
Systemet omfatter en trådløs motilitet kapsel, datamodtager, og dataanalyse software Gims data Viewer V.1.4 og SmartPill MotiliGI, der leveres af fabrikanten. Kapslen størrelse er 26 mm x 13 mm, svarende til den givne R endoskopi kapsel. Den SmartPill R indeholder sensorer, der måler pH, tryk og temperatur. pH blev målt hvert 5. sekund, og pH-ændringer fra 0,5 til 9,0 blev detekteret med en følsomhed på ± 0,5 pH-enheder. Pressure målinger fra 0-350 mmHg blev erhvervet hvert 0,5 sekund, og temperaturer fra 25-49 ° C opnået hvert 20. sekund. Ved afslutningen af ​​hver 8-timers studietid blev data downloades til en bærbar computer til analyse.
Dataanalyse
gastrisk tømning tid (GET) blev defineret som tiden fra kapsel indtagelse til en brat og vedvarende stigning i pH ≥ 2 enheder fra laveste postprandiale værdi til ≥ 4, hvilket indikerer, at kapslen forladt den sure gastriske antrum og trådte den alkaliske tolvfingertarmen. Frekvensen, areal under tryk kurven (AUC) og motilitetsindeks af kontraktioner under kapsel ophold i maven blev vurderet ved anvendelse både 10 mmHg og 20 mmHg over baseline som den minimale sammentrækning tærskel. Motiliteten indeks blev beregnet som beskrevet af Camilleri et al .: MI = Ln (summen af ​​tryk- amplituder * antal sammentrækninger +1) [9]. Analyserne af de får, og motilitet data blev udført af efterforskere, der ikke var bekendt med de test infusionssæt forhold.
Statistisk analyse
giver gode end 6 timer, det tidspunkt, hvor den ernæringsmæssige drik blev givet, blev behandlet som censureret i analysen, og estimater af middelværdi og standardafvigelse var baseret på en antaget normal-baserede model. To-sidede eksakte tegn forsøg, som ikke er afhængige af de faktiske komme værdier, men snarere den relative bestilling blev brugt til at sammenligne GET'er mellem de tre test infusioner. I analysen af ​​de gennemsnitlige gastriske sammentrækninger blev anvendt en lineær model. Transformationen log blev først anvendt for at opfylde de statistiske antagelser. Når modellen var egnet, blev specifikke lineære kontraster baseret på de estimerede modelparametre konstrueret og anvendt til statistisk at sammenligne grupper i en parvis måde. En nominel signifikansniveau på 0,05 blev anvendt i alle test og alle analyser blev udført ved hjælp af SAS-version 9.1.3 statistisk software (Cary, NC).
Resultater
Alle 15 forsøgspersoner gennemført hele undersøgelsen, og blev evalueret under alle tre forsøgsbetingelser. Forsøgspersonerne oplevede ingen bivirkninger fra undersøgelsen narkotika, og var ude af stand til at sige, om de modtog saltvand, erythromycin, eller morfin.
Gastrisk tømning tid
Tabel 1 viser den estimerede middelværdi GET i timer for hver undersøgelse tilstand. I 6 af de 45 prøver (2 saltvand, 1 erythromycin, og 3 morfin), har kapslen ikke tømmes maven inden for 6 timer, før indtagelsen af ​​det flydende formel måltid. Selv om der var censureret indlæg stede, er den relative rækkefølge af får for hvert individ under de tre forsøgsbetingelser var stadig kan identificeres. Forskelle i GET mellem de betingelser, derfor blev testet via tosidede eksakte tegn tests. Han modtog erythromycin, individerne havde en gennemsnitlig mavetømning cirka 2,07 timer, hvilket var hurtigere end GET på 3,38 timer efter saltvandsinfusion. I 13 af de 15 forsøgspersoner, GET var hurtigere, når emnet fik erythromycin sammenlignet med saltvand placebo (p < 0,001, figur 1). I modsætning hertil mener GET efter morfin administration var længere end efter saltopløsning, 4,52 timer versus 3,38 timer (tabel 1). I 11 af de 15 forsøgspersoner, GET var langsommere efter morfin infusion end efter saltvand (p = 0,11, figur 2). Den GET efter erythromycin var kortere end efter morfin i 14 ud af 15 forsøgspersoner (p < 0,01), med en gennemsnitlig forskel på næsten 3 timer mellem de to medikamenter (tabel 1) .table 1 Virkninger af erythromycin og morfin på gennemsnitlig ventrikeltømning tid
Drug
Mean GET i timer ± SD
Erythromycin
2,07 (± 1,32)
Saline
3,38 (± 1,47)
morfin
4,52 (± 1,55)
Figur 1 Individuel emne gastrisk tømning gange efter administration af saltvand eller erythromycin. Gastrisk tømning af kapslen var hurtigere efter erythromycin end saltvand i 13 af 15 fag, p < 0,001.
Figur 2 Individuel emne gastrisk tømning gange efter administration af saltvand eller morfin. Gastrisk tømning af kapslen var langsommere efter morfin end saltvand i 11 af 15 individer, p = 0,11.
Kontraktilitet
frekvens af gastriske kontraktioner blev vurderet under de tre forsøgsbetingelser under hele tiden motiliteten kapsel var i mave, op til et maksimum på 6 timer, hvorefter den flydende ernæringspræparat blev indtaget. Data blev analyseret ved hjælp af både 10 mmHg og 20 mmHg over baseline som minimumstærskel presset for en sammentrækning. Med 10 mmHg tærsklen var der ingen signifikant effekt af enten erythromycin eller morfin på gastrisk sammentrækning frekvens (tabel 2). Brug af 20 mmHg tærsklen var der en tendens til frekvensen af ​​gastriske kontraktioner reduceres med morfin sammenlignet med enten saltvand eller erythromycin der ikke nåede statistisk signifikans (tabel 2). Gastrisk sammentrækning frekvens var lavere med morfin end med enten saltvand eller erythromycin i 10 af de 15 individer. Gastrisk sammentrækning frekvens efter erythromycin administration var større end den, der ses med saltvand i 10 af de 15 individer, men på grund af stor variation i sammentrækning frekvens observeret med erythromycin var der ingen statistisk forskel i den gennemsnitlige values.Table 2 Mean antal sammentrækninger i minuttet under hele gastriske bopæl af kapslen under forskellige eksperimentelle betingelser
Drug
sammentrækning frekvens (SD) (minimumstærskel sammentrækning = 10 mmHg)
faldende frekvens (SD) (minimum sammentrækning tærskel = 20 mmHg)
Erythromycin
1.14 (± 1,02)
0,48 (± 0,58)
Saline
1,10 (± 0,74)
0,37 (± 0,26)
morfin
0,94 (± 0,48)
0,29 (± 0,16) *
* p = 0,14 morfin vs erythromycin, p = 0,12 saltvand vs morfin.
Brug både en 10 mmHg og 20 mmHg sammentrækning tærskel, hverken erythromycin eller morfin havde en signifikant effekt på arealet under pres kurve eller motilitet indeks.
diskussion
en trådløs motilitet kapsel i stigende grad brugt til vurdering af transittid og motilitet hele mave-tarmkanalen. Kapslen indeholder pH, temperatur, og tryksensorer, der tillader påvisning af tømning af kapslen fra maven ind i tolvfingertarmen, overgangen fra ileum til højre colon [10], og udgang fra kroppen, samt vurdering af sammentrækninger i forskellige segmenter af mave-tarmkanalen. Tidligere undersøgelser har vist en god korrelation mellem mavetømning af et radioaktivt mærket måltid og gastrisk opholdstid af kapslen [11]. Desuden blev der observeret signifikante forskelle i gastrisk tømning tid af kapslen mellem raske kontrolpersoner og patienter med en historie af gastroparese [12]. Den trådløse motilitet kapsel også var i stand til at detektere forskelle i hyppigheden og motilitet indeks over antrale og duodenale sammentrækninger i patienter med svær gastroparese sammenlignet med raske kontroller eller patienter med mild til moderat gastroparese [13]. En trådløs motilitet kapsel kan også anvendes til at vurdere transittiden gennem hele tarmen, tyndtarmen, og tyktarmen, og hele tarm og colon transittid er blevet vist at korrelere godt med konventionelle røntgenstråleuigennemtrængeligt markører [14]. Bevægelse af kapslen gennem tyktarmen forsinkes hos patienter med langsom transit forstoppelse som defineret af røntgenstråleuigennemtrængeligt markører [14]. En trådløs motilitet kapsel korrelerer også godt med hele gut scintigrafi i evalueringen af ​​hele tarmen transittid [15].
I den foreliggende undersøgelse har vi testet den hypotese, at en trådløs motilitet kapsel kan måle lægemiddelvirkninger på gastrointestinal motilitet. I denne proof of principle undersøgelse, vi brugte stoffer, som typisk fremskynde (erythromycin) eller langsom (morfin) ventrikeltømning. Vi valgte doser af disse midler, der producerede beskedne virkninger på ventrikeltømning tid, der ville være mest relevante for lægemidler i klinisk praksis eller farmaceutisk udvikling [7, 8]. Administration af 150 mg erythromycin der virker som en motilinreceptoren agonist forårsagede en gennemsnitlig reduktion af kapsel tømning tid af omkring 90 minutter sammenlignet med saltvandskontrollen og mavetømning var hurtigere efter erythromycin end efter saltvandsindgivelse i 13 af 15 individer. I modsætning hertil morfin resulterede i forsinkelse af gastrisk tømning på mere end en time i forhold til saltvand. Virkningen af ​​morfin på mavetømning tid var noget variabel, med kapslen tømning forsinkes af morfin administration i 11 af de 15 forsøgspersoner. Variabiliteten kan forklares dels ved komplekse virkninger af morfin på gastrointestinal motorisk funktion, som opiater interfererer med både stimulerende og hæmmende nervebaner [16, 17]. Selvom morfin normalt forsinker ventrikeltømning, tidligere undersøgelser vist, at narkotika kan forårsage fasiske sammentrækninger, herunder nogle, der efterligner fase III Migreringskomponenten motor komplekser, der kunne nogle gange resultere i tømning af kapslen fra maven [16, 17].
Cassilly, et al. samtidigt anvendes antroduodenale kateter manometri, gastrisk tømning scintigrafi, og en trådløs motilitet kapsel at studere gastrisk tømning og øvre mavetarmkanalbevægelighed i normale frivillige [18]. De fandt, at omkring 2/3 af patienterne tømt den trådløse motilitet kapsel fra maven med enten den første eller anden fase III migrerende motor kompleks (MMC); 1/3 af patienterne tømt det med isolerede antrale sammentrækninger
. Således forskelle i typen af ​​sammentrækning, der fremdrives kapslen på de tre testdage sandsynligvis også bidraget til noget af variationen i narkotika effekter på kapsel tømning observeret i denne undersøgelse. I tidligere undersøgelser under anvendelse af den trådløse motilitet kapsel anvendt i dette papir, 5-10 procent af raske forsøgspersoner med normal tømning af et måltid bibeholdt kapslen i maven i mere end 6 timer [11-13]. Denne forskel mellem tømning af et måltid og en fast inert objekt er en begrænsning af brugen af ​​trådløse kapsel manometri.
Ved bedømmelsen af ​​evnen af ​​en trådløs motilitet kapsel til påvisning farmakologiske virkninger på gastriske kontraktilitet, fandt vi en numerisk tendens til en øget antal sammentrækninger efter administration af erythromycin og en nedsat frekvens af gastriske kontraktioner med administration af morfin, især ved hjælp 20 mmHg over basislinien som sammentrækning tærskel. Disse virkninger var imidlertid ganske variabel og ikke statistisk signifikant. Studier med antroduodenale manometri at vurdere virkningerne af erythromycin og morfin på mavens sammentrækninger er også påvist komplekse dosisafhængige foranstaltninger [19-21]. Yderligere undersøgelser af den rolle, som en trådløs motilitet kapsel i at vurdere virkningerne af lægemidler på gastrisk sammentrækning mønstre skal bruge en større antal fag, mere detaljerede analyser end simple foranstaltninger af sammentrækning frekvens og amplitude, og evaluering af dosisafhængige reaktioner.
Ingen af ​​vores undersøgelse patienter lidt nogen negative virkninger som følge af denne undersøgelse, herunder langvarig kapsel fastholdelse. Data fra undersøgelser af indretningen bruges til video kapselendoskopi der er af lignende størrelse har vist, at det er et sikkert og veltolereret procedure [22].
Konklusioner
Resultaterne af denne undersøgelse viser, at en trådløs motilitet kapsel kan være et meget nyttigt værktøj til at vurdere handlinger af lægemidler på øvre mavetarmkanal motilitet. Med et beskedent antal emner, demonstrerede vi, at teknikken kan måle lægemiddelvirkninger på mavetømning tid. Trådløs kapsel motilitet udføres på en ambulant basis og undgår ulemper forbundet med gastrisk scintigrafi, såsom stråling eksponering og en lang testperiode i en nuklearmedicinsk anlæg, der kan være problematisk for forskning frivillige. 13C-mærkede acetat- og octansyre ånde tests er begrænset af omkostningerne og tilgængeligheden af ​​massespektrometri ressourcer. Evaluering af virkningerne af farmakologiske midler på gastrisk tømning ved hjælp af en trådløs motilitet kapsel kan være et vigtigt første skridt i udviklingen af ​​nye lægemidler til behandling af gastriske motoriske forstyrrelser før indleder på kliniske forsøg, der kræver et stort antal emner.
Erklæringer
Tak
Denne undersøgelse blev sponsoreret af SmartPill Corporation og dels støttet af NYSTAR tilskud CO20118.
forfattere 'originale filer indsendt til Images of Nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder. 12876_2013_1239_MOESM1_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 1 12876_2013_1239_MOESM2_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 2 Konkurrerende interesser
Dr. Sitrin og Dr. Lackner tjene som talere, konsulenter eller rådgivende bestyrelsesmedlemmer for SmartPill Corporation, og har modtager forskningsstøtte fra Smart Pill Corporation. Dr. Wilding fungerer som konsulent for SmartPill Corporation. Dr. Semler er ansat af SmartPill Corporation og ejer lager i SmartPill Corporation.
Forfattere bidrag
IR udførte forskning, analyserede data, og skrev papiret. AM udførte forskning og analyseret data. JM udførte forskning og analyseret data. GEW analyserede data og skrev papiret. EK udførte forskning. JML designet forskningsundersøgelse, analyserede data, og skrev papiret. JRS designet forskningsundersøgelse, analyserede data, og skrev papiret. MDS designet forskningsundersøgelse, udførte forskning, analyserede dato og skrev papiret. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript.

• Histologiske træk af maveslimhinden hos børn med primær galde reflux gastritis
• Laparoskopisk kirurgi for dobbelt gastrointestinal stromal tumor i maven: en rapport af to sager