Mekanismerna bakom de omedelbara effekterna av Roux-en-Y gastric bypass operation på typ 2 diabetes

mekanismerna bakom de omedelbara effekterna av Roux-en-Y gastric bypass operation på typ 2-diabetes Bild Sammanfattning
Bakgrund
Den vanligaste bariatric läkarmottagning, Roux-en-Y gastric bypass leder till glykemi normalisering i de flesta patienter långt innan det finns någon märkbar viktminskning. Denna effekt är för stor för att tillskrivas enbart för att kalori begränsning, så ett antal andra mekanismer har föreslagits. Den mest populära hypotesen är förbättrad produktion av en incretin, aktiv glukagonliknande peptid-1 (GLP-1), i den nedre tarmen. Vi sätter därför ut för att testa denna hypotes med en modell som är enkel nog att vara stabil och trovärdig.
Metod
Vår metod innebär (1) inrätta en uppsättning av tidsberoende ekvationer för koncentrationerna av de mest relevanta arter (2) överväger en "adiabatisk" (eller kvasi-jämvikt) tillstånd där koncentrationerna är långsamt varierande jämfört med reaktionshastigheter (och som i det aktuella fallet är en postprandial tillstånd), och (3) att lösa för de beroende koncentrationer (av exempelvis insulin och glukos) som en självständig koncentration (av exempelvis GLP-1) är varierad.
Resultat
Även i de mest gynnsamma scenariot, med maximala värden för (i) ökning av aktiva GLP-1 koncentration och (ii) effekten av GLP-1 på insulinproduktionen, förbättring av GLP-1 ensamt inte kan redogöra för iakttagelser. Dvs den största möjliga minskningen i glukos förutspåtts av modellen mindre än redovisade minskar, och modellen förutspår ingen minskning alls i glukos × insulin, i motsats till stora observerade minskningar i homeostatisk bedömningsmodell insulinresistens (HOMA-IR). Å andra sidan, kan båda effekterna redovisas om operationen leder till en väsentlig ökning av någon substans som öppnar en alternativ insulinoberoende väg för glukostransport i muskelceller, som kanske använder samma intracellulära pool av GLUT-4 som är används i en pågående insulinoberoende väg stimuleras av muskelsammandragning under träning.
slutsatser
Glycemia normalisering efter Roux-en-Y gastric bypass är utan tvekan orsakas av en mängd olika mekanismer, som kan innefatta kalorirestriktion, förbättrad GLP 1, och kanske andra som föreslås i tidigare dokument om detta ämne. Men de nuvarande resultat tyder på att en annan möjlig mekanism bör läggas till listan över kandidater. Ökad produktion i den nedre tarmen hos en substans som öppnar en alternativ insulinoberoende väg för glukostransport
Bakgrund
typ 2-diabetes
typ 2-diabetes (T2D) har nått epidemiska proportioner i hela världen. Under 2011 hade uppskattningsvis 366 miljoner människor diabetes, och denna siffra väntas stiga till 522 miljoner år 2030 [1]. De medicinska och socioekonomiska bördan av sjukdomen och de påfrestningar som ställs på hälso- och sjukvårdssystemen uppstår från den förödande tillhörande makro- och mikrokärlkomplikationer såsom nefropati, hypertoni, retinopati, hjärt- och kärlsjukdomar, och amputationer, som gör diabetes en viktig orsak till både sjuklighet och dödlighet. Kardiovaskulär morbiditet, till exempel, är 2-4 gånger större hos patienter med T2D än hos icke-diabetiker människor [2].
T2D i vuxen ålder och anses allmänt vara en förutsättning präglas av insulinresistens och förlust av funktion av insulin-utsöndrande pankreatiska beta-celler. Den exakta etiologin för T2D i stort sett okända. Hittills har mer än 60 gener satts i samband med en ökad risk för T2D [3]. Men även när samman, dessa gener utgör endast 5-10% av sjukdomsrisk [4]. För närvarande är det allmänt känt att fetma är den största oberoende riskfaktor för utveckling av T2D, och att ökningen av T2D prevalens i världen drivs av en ökande frekvens av fetma, som i sin tur drivs av en kombination av genetiska anlag och interaktion med obesogenic miljöer inklusive högt intag av energirika livsmedel och fysisk inaktivitet [5]. Fetma associerade T2D utveckling (Diabesity) beror på överflödigt fett som påverkar många organ som är involverade i glukoshomeostas, inklusive lever och bukspottkörtel. Review Det finns en allmän enighet i dag att T2D är en livstid sjukdom och att en medicinskt botemedel för patienter som lider av T2D inte existerar. Aktuell medicinsk behandling av T2D lämnar mycket övrigt att önska, vilket kräver ständig vaksamhet från både patienter och läkare. I bästa fall tillgängliga läkemedel, i kombination med diet och fysisk aktivitet, är riktade för att sänka blodsockret och minska det perifera insulinresistens i samband med T2D. Emellertid har medicinsk behandling haft begränsad framgång upprätthålla säkra blodglukosnivåer hos patienter, vilket framgår till exempel av ett stort antal diabetes amputationer och ny debut blindhet [6, 7]. Med minimal framgång medicinsk behandling, det finns ett akut behov av en mer permanent botemedel för sjukdomen som har försvagade så många patienter. För närvarande det enda hoppet för en T2D "bota" (eller åtminstone på lång sikt remission) är obesitaskirurgi i mycket överviktiga patienter, som har öppnat nya horisonter för att förstå patofysiologin för T2D, och kanske även hoppas på nya terapier.
Bariatric kirurgi
även kallad metabola kirurgi, är detta en form av gastrointestinal kirurgi som syftar till att minska mängden mat intag och /eller absorptionen av näringsämnen i tarmen nivå. Det är, till dags dato, den mest framgångsrika intervention för behandling av fetma. I de flesta fall uppnår obesitaskirurgi en betydande och varaktig viktminskning varierar från 12% till 39% av presurgical kroppsvikt eller 40-71% viktminskning (EWL) [8, 9].
Det finns ett dussin obesitaskirurgi förfaranden, som faller inom följande kategorier: (i) Restriktiv förfarande: Syftet är att begränsa mängden av födointag genom att minska storleken på magen. (Ii) malabsorptive förfarande: Syftet är att begränsa absorption av föda i mag-tarmkanalen genom att kringgå en del av tunntarmen i varierande grad. (Iii) Kombination av både restriktion och malabsorption. De fyra standardöverviktsoperationer som för närvarande accepteras för viktminskning hos överviktiga patienter är: (1) justerbara gastric banding (AGB), som är enbart begränsande; (2) Roux-en-Y gastric bypass (RYGB), som har både begränsande och malabsorptive komponenter; (3) hylsa gastrektomi, som är en annan enbart begränsande förfarande som används för behandling av sjuklig fetma; (4) biliopancreatic avledning med duodenal switch (BPDDS), vilket är en mer radikal restriktiv och malabsorptive förfarandet [10, 11]. Bland de fyra för närvarande accepterade förfaranden, Roux-en-Y gastric bypass (RYGB), där huvuddelen av magen och tolvfingertarmen är förbikopplade eftersom magen reduceras till ett litet proximalt påse och därefter anastomoseras till jejunum [12], och laparoscopic justerbara gastric banding (LAGB), där magen reduceras till en liten påse genom att ringa den övre delen av magen med en bandliknande vätskefyllt rör, är de mest spelade i hela världen. Sleeve gastrektomi, där magsäcken minskas med 85% genom att skära större krökning och rekonstruera en tubularized mage ledning, ökar i popularitet och används ofta för gravt överviktiga patienter som är högrisk kirurgi kandidater [13].
Bariatric kirurgi användes ursprungligen för att inducera viktförlust i morbidly obese patienter. Dock visade det sig att det också resulterar i en förbättring av många fetma sjukdomstillstånd inklusive T2D [14]. Idag, trots att bota diabetes ännu inte kan betraktas som ett mål av bariatric läkarmottagning, det kan betraktas som ett slumpartat fördel.
Bariatric läkarmottagning inducerar långsiktig eftergift av typ 2-diabetes
De senaste två decennierna har bevittnat framväxten av bariatric kirurgi som ett kraftfullt ingripande som, förutom att förmå drastiska och varaktig viktminskning som det ursprungligen utformat leder till långsiktig eftergift av T2D, vilket minskar progression och potentiellt motverka effekterna av diabetes i 40-80% av sjuklig feta patienter (BMI > 40 kg /m 2 eller BMI > 35 kg /m 2 med sjukdomstillstånd) [15-20]. Den första rapporten som visar ett slumpartat förbättring eller remission av hyperglykemi efter gastrektomi publicerades på 1950-talet [21]. Det var dock 1995 att Walter Pories och hans kollegor beskrivs i en nyskapande papper en varaktig förbättring av glykemi kontroll i upp till 14 år efter gastric bypass operation i sjuklig fetma patienter med T2D [22]. Detta förvånansvärt gynnsamma effekten av obesitaskirurgi på glukoshomeostas bekräftades av många senare studier på både människor och djurmodeller [16, 18].
Det är väl dokumenterat att viktminskning, oavsett på vilket sätt, förbättrar den glykemiska kontrollen hos överviktiga eller viktiga diabetiker, och det är därför lätt att tillskriva den anmärkningsvärda återgång till euglycemia efter bariatric läkarmottagning till viktminskning. Men medan viktminskning spelar verkligen en viktig roll i att inducera förbättrad glukoshomeostas efter metabolisk kirurgi, slående glykemi normalisering efter kirurgi för viktminskning, som rapporterats av många forskare, uppnås inom ett par dagar efter operationen, långt innan någon väsentlig viktminskning har skett [22], och många överviktiga diabetiker kan minska eller upphöra, insulin och orala diabetes bara några dagar efter att ha genomgått operation [23]. Dessutom finns det belägg för att även icke-överviktiga patienter med T2D [24-27] och djurmodeller [28] upplever liknande antidiabetiska effekter utan betydande viktminskning.
Denna snabba tidsförloppet och oproportionerliga grad av T2D bota eller åtminstone på lång sikt remission, antyder starkt att upplösning av T2D drivs av mekanismer som är kirurgi specifika och oberoende av viktminskning. Med tanke på de enorma positiva konsekvenser som upplösning av T2D kommer att få för patienternas livskvalitet och diabetesrelaterade utgifter för patienterna och för hälso- och sjukvårdssystem [29], intresse i de mekanismer som ligger till grund för eftergift av T2D har sporrade stort intresse från forskarvärlden under det senaste decenniet. I själva verket skulle förstå effekterna av obesitaskirurgi på T2D ge viktiga insikter i patogenesen av typ 2-diabetes och möjliggöra utveckling av nya förfaranden, anordningar och läkemedel för både överviktiga och icke-överviktiga patienter. Förhoppningen är att läkemedels härmare av de bakomliggande mekanismerna potentiellt skulle erbjuda kraftfulla nya läkemedel för behandling av T2D utan invasiv och riskfyllda operationer.
Mekanismerna bakom omedelbar och långsiktig remission
Trots enorma ansträngningar över hela världen, mekanismerna bakom glycemic normalisering efter metabolic läkarmottagning förblir gäckande. Det var ursprungligen tänkt att den observerade eftergift av T2D är det självklara resultatet av viktminskning, som betydande viktminskning förbättrar insulinresistens och bidrar till diabetesbehandling. Emellertid är denna hypotes utmanas av den mycket snabb anpassning av glykemi rapporterats i många studier, långt innan någon signifikant viktminskning uppnås. Dessutom den positiva effekten av kirurgi på glukostolerans än den som uppnås efter motsvarande viktminskning via kost och motion [30] eller efter konventionell medicinsk behandling [18]. Flera rimliga hypoteser kan artikuleras för att förklara den snabba, vikt oberoende glykemiskt effekter av bariatric läkarmottagning, och ingen av dem utesluter nödvändigtvis de andra. I själva verket är det troligt att den gynnsamma effekten är resultatet av inblandning av flera vägar som involverar signaler till och från olika metabolismrelaterade organ inklusive hjärnan, fettvävnad, pankreas, mag-tarmkanalen, lever, njure, skelettmuskel, och kanske andra. De viktigaste föreslagna hypoteser listas nedan. Eftersom det finns en stor litteratur om effekterna av obesitaskirurgi, bör det understrykas att tidningarna som nämns här är i första hand ett representativt urval från publicerade arbeten som presenterar de kortsiktiga effekterna av ett särskilt förfarande, nämligen RYGB.
Kalori begränsning hypotes
Enligt denna hypotes är remissionen av T2D efter metabolisk operation på grund av postoperativ kalorirestriktion. Förmågan hos akut kalorimängden gående förbättra T2D är välkänt [31, 32]. (Se till exempel Figur tre Ref. [32] för 3-7 dagar med mycket lågt kaloriinnehåll bantning.) Enligt denna modell, när patienterna får efter behag
äta, börjar de att uppleva insulin -sensitizing effekterna av dynamisk viktminskning från operationen. Även vid första anblicken
rimlig, inte denna hypotes att förklara varför eftergift av T2D är mycket snabbare efter RYGB än AGB, medan de båda innebär perioperativ mat begränsning följt av progressiv viktminskning [33, 34]. Denna hypotes inte heller förklara överlägsenhet glykemisk kontroll uppnås efter RYGB kontra motsvarande viktminskning från bantning [10, 35].
I allmänhet verkar det som extrem kalorirestriktion (komplett fasta eller ≤300 kcal per dag) kan resulterar i en stark kortsiktiga minskningar av plasmaglukos och insulin, men att den typiska diet efter RYGB kirurgi är inte tillräckligt för att förklara de anmärkningsvärda förbättringar som ofta observeras.
Malabsorption hypotes
som nämnts ovan, RYGB har både begränsande och malabsorptive effekter, vilka båda tros ha betydelse för att uppnå långsiktig viktminskning. Men en färsk undersökning [36] av patienter som genomgår lång lem RYGB fann att "malabsorption stod för ≈6% och 11% av den totala minskningen av brännbara energi absorption vid 5 och 14 mo, respektive, efter denna gastric bypass förfarande." med andra ord, malabsorptive effekter är mycket mindre än kalorimängden effekter, och är återigen insufficent redogöra för omedelbar förbättring av blodsockernivån och insulinkänslighet.
Ghrelin hypotes
Ghrelin är ett cirkulerande hormon som produceras huvudsakligen (90%) av P /D1-celler som kantar fundus av den mänskliga magsäcken. Det produceras också i små mängder från bukspottkörteln, tarmen, placenta, njure, hypofysen, och hypotalamus. Det är ett orexigenic hormon som stimulerar aptit och matintag. Således, ghrelin nivåerna ökar före måltider för att signalera hunger till hjärnan, speciellt områden av de hypotalamiska näringskliniker, vilka uttrycker de ghrelin receptorer. De senare också uttrycks av insulin-utsöndrande betaceller i bukspottkörteln, en nyckelspelare i glukosmetabolismen [37]. Förutom dess effekter på ätbeteende har ghrelin varit inblandad i regleringen av glukoshomeostas [38, 39]. Således, en ökning av cirkulerande nivåer av ghrelin genom exogen infusion av hormonet hos människa resulterar i en minskning av glukos-inducerade insulinutsöndringen och därför omhändertagande av glukos [37]. Även de molekylära mekanismer genom vilka ghrelin undertrycker insulinutsöndring inte ännu väl förstått, tyder denna observation att lägre nivåer av ghrelin kan förbättra betacellernas funktion.
Enligt ghrelin hypotes kan regleringen av ghrelin ändras genom obesitaskirurgi , och det finns faktiskt studier som visar att preprandial ghrelin nivåerna är mycket låga efter kirurgi för viktminskning. Cummings et al. var de första att rapportera minskade nivåer av ghrelin efter RYGB jämfört med före RYGB [40], och många senare studier har bekräftat denna iakttagelse [41-43]. Dock är denna hypotes fortfarande mycket tvetydigt, som andra studier har rapporterat en ökning av postprandial ghrelin nivåer efter RYGB, medan ytterligare andra har rapporterat någon förändring mellan före och efter RYGB [13, 19, 44]. Olika metoder och studiedesign kan förklara dessa skillnader, och fler undersökningar krävs för att fullt ut förstå vilken roll ghrelin i T2D remission efter kirurgi för viktminskning. Minskad ghrelin utsöndring skulle också minska aptiten och födointaget, vilket leder till viktminskning på ett längre tidsperspektiv än vad som är relevant i det aktuella sammanhanget.
Nedre tarm hypotes
Denna hypotes, även kallad hindgut hypotesen, föreslås att förklara den snabba T2D remission efter RYGB och BPD via effekter som följer av snabbare leverans av näringsämnen till lägre tarmen efter en tarm bypass. Det har väckt stort intresse eftersom det innebär aktiv glukagonliknande peptid-1 (GLP-1), en incretin som förstärker insulinutsöndring och har visat sig öka spridningen och minska apoptos av betaceller i bukspottkörteln [45], och som presenterar stor terapeutisk potential för behandling av T2D [46]. Enligt denna hypotes, ökar leveransen av intagna näringsämnen till den nedre tarm GLP-1-frisättning från entero-endokrina L-celler, som finns i hela tunntarmen och i hög densitet i ileum. I själva verket har en flerfaldig ökning av postprandial aktiv GLP-1-utsöndring rapporterats i ett antal studier på patienter efter RYGB [12, 47]. De rapporterade ökningarna varierar från ingen till mer än fem gånger i toppvärdet, eller mer än 10-faldigt i området-under-kurvan värdet för ökningen av postprandiala GLP-1 en vecka efter RYGB, med stora felstaplar ( upp till ca 70%) [48]. Det verkar finnas en anhopning av de granskade i Ref ökar. [47] mellan ungefär ingen och 2-faldigt eller tre gånger, men det är naturligt att resultaten kommer att variera med olika grupper av patienter och uppgifter om de förfaranden. Vi gör inga försök i detta dokument för att utesluta eventuella publicerade resultat, eller att väga några resultat hårdare än andra. Emellertid verkar det som är fallet för en ökning av GLP-1-nivåer efter RYGB är ganska stark. Överensstämmer med förhöjd postprandial GLP-1-utsöndring, post-RYGB patienter uppvisar en ökad incretin effekt [35].
Övre intestinal hypotes
Enligt denna hypotes, även kallad foregut hypotes, uteslutning av ett kort segment av proximala tunn tarm (främst tolvfingertarmen) från kontakt med intagna näringsämnen ger direkta diabetes effekter, förmodligen via en eller flera oidentifierade duodenal faktorer som påverkar glukos homeostas. Detta förslag stöds av resultaten för (DJB) förfarande duodenal-jejunal bypass, som upprätthåller den gastriska volymen intakt medan förbi hela tolvfingertarmen och proximala jejunum och som testades i flera studier som visade en förbättring i T2D utan reduktion av kroppsvikten hos djur [49-52] och i överviktiga och icke-överviktiga humanpatienter [53, 54]. Ytterligare stöd för denna hypotes kommer från endoluminal duodenal hylsan förfarande, där en flexibel plasthylsa implanteras i övre tarmen, vilket maten att röra sig från magen till början av jejunum utan att komma i kontakt med duodenal slemhinna. Denna teknik markant förbättrar glukostolerans oberoende av viktminskning hos råttor [55], grisar [56], och människor [57]. Denna hypotes är dock ifrågasatt vertikal hylsa gastrektomi, ett förfarande som inte resulterar i växling av tolvfingertarmen och inducerar diabetes remission liknar gastric bypass [58-60]. Det visade sig också mycket nyligen att en duodenal bypass förfarande utan gastric begränsning inte lösa T2D [61], i konflikt med foregut hypotesen.
Tarmfloran hypotes
tarmfloran hänvisar till de miljarder av mikroorganismer som lever hos däggdjur mag-tarmkanalen. Den utför ett stort antal viktiga roller som definierar fysiologi värden, såsom immunsystemet mognad, tarm svar på epitelceller skada och xenobiotiska och energiomsättning. På den andra sidan, har det varit direkt inblandat i etiopatogenesen av ett antal patologiska tillstånd så olika som fetma, autism, cirkulationssjukdomar, inflammatoriska tarmsjukdomar, och typ 1-diabetes [62, 63]. De mekanismer genom vilka mikrobiota utövar sina positiva eller negativa influenser i stort sett odefinierade, men inkluderar utarbetandet av signalmolekyler och erkännande av bakterie epitoper av både intestinala epiteliala och slemhinnor immunceller [62, 63]. Nyligen har en förändring i sammansättningen av tarmfloran efter gastric bypass rapporterats [64-66], vilket ledde vissa forskare att föreslås att den snabba T2D remission efter gastric bypass kan delvis bero på en djupgående påverkan av kirurgi på sammansättningen av tarmmikrofloran. Mekanismer som kan ligga bakom en sådan effekt är dock dåligt kända och i behov av ytterligare prospektering.
Grenade aminosyror (BCAA) hypotes
Koncentrationerna av grenade aminosyror (leucin, isoleucin och valin ) var länge känt ökas i överviktiga personer, jämfört med normal vikt, ålders- och könsmatchade kontroller, och ökningen var direkt korrelerad med insulinkoncentrationen fasta, en markör för insulinresistens [67]. I följde en nyligen genomförd framtidsstudie som omfattar personer i 12 år, har det visat sig att personer som hade höga baslinjenivåer av BCAA är mer benägna att utveckla T2D, vilket tyder på att höga koncentrationer av BCAA kan användas som en biomarkör för att underlätta diabetes riskbedömning [68]. Dessutom Laferrere et al. [69] rapporterade en signifikant minskning av cirkulerande totalt aminosyror, speciellt BCAA, efter bariatric kirurgi-inducerad viktförlust, men inte efter dietary ingripande, vilket tyder på att minskningen av BCAA, snarare än att bara viktminskning, kan bidra till den snabba förbättringen av glukoshomeostas och upplösningen av T2D ses med gastric bypass operation. Men en nyligen genomförd undersökning av Lindqvist och medarbetare [70] visade en akut förhöjning av BCAA (leucin och valin) efter en måltid i gastric bypass patienter. finns ett klart behov mer arbete för att klargöra vilken roll BCAA.
Metod
kanske vanligaste utgångspunkten i systembiologi är en uppsättning av första ordningens ordinära differentialekvationer för koncentrationerna av biokemiska beståndsdelarna i olika specifika regioner av en organism. Den teknik som vi introducerar här är tänkt att vara tillämplig på en godtyckligt stort antal sådana ekvationer, men är begränsad till "adiabatisk" (eller kvasi-jämvikt) påstår, enligt nedan.
Låt oss börja med den allmänna uppsättningen av ekvationerna (1) där F
i
är en funktion av de molekylära koncentrationer x
k
, deras derivat d
n
x
k
/d
t
n
, tiden t
, och någon uppsättning av parametrar r
m
. (Ordinarly n
= 1, men avskaffandet av vissa variabler kan leda till högre derivat, som när d
x /d
t
= en
y Mössor och d
y
/d
t
= b
x leder till d
2x
/d
t
2 = en
b
x efter y
elimineras). Låt F
i
→ f
i
när alla d
n
x k
/d
t
n
→ 0 kan försummas: (2) i en "adiabatisk" tillstånd, där koncentrationerna förändras långsamt i jämförelse med reaktionshastigheter. De knowns i denna uppsättning ekvationer är några koncentrationer (uppmätta eller uppskattade) och vissa parametrar (återigen uppmätta eller beräknade - till exempel dämpfaktorer från halv-lifes). De okända är de återstående parametrarna och koncentrationer. Antalet okända måste vara korrekt anpassade till antalet ekvationer.
Låt oss nu se förändringar i koncentrationerna x
k
till följd av förskjutningar i parametrarna r
m
. Bevarande av tillståndet f
i
= 0 krävs att (se nedan) (3) Eq. (3) har formen (4) och denna uppsättning av linjära inhomogena algebraiska ekvationer kan numeriskt lösas för att erhålla ∂
x k
/∂
r
m
. Då kan vi numeriskt integrera med hjälp av (5) där r
står för uppsättningen r
m
.
Eq. (3) följer av f
i
= 0 och f
I
+ d
f
i
= 0, med (6) Här r
m
varieras oberoende av varandra och x
k
varierar som svar för att bibehålla det stationära tillståndet, med (7) ekv. (3) följer eftersom d
r
m
är oberoende. Mer allmänt kan vi ersätta r
m Musik av andra relevanta variabler, såsom flussmedel, förändringar i miljön, eller självständigt varierande koncentrationer.
∂
x k
/∂
r
m
erhålls vid varje steg i numerisk integration från en numerisk lösning av Eq. (3). För att denna uppsättning av algebraiska ekvationer för att ha en unik lösning, vi behöver en ekvation (märkt genom i
) för varje art (märkta med k
). Men detta är det naturliga sättet att formulera problemet från början.
Denna uppsats innebar någon experimentell forskning eller forskning på människor.
Resultat och diskussion
särskild modell för omedelbar verkan av obesitaskirurgi på typ 2-diabetes
konstruera en modell för effekterna av obesitaskirurgi, med en betoning på särskilt framgångsrik teknik i Roux-en-Y gastric bypass, är det viktigt att vara medveten om den enorma komplexitet biokemiska och nervbanor som påverkas. Men det är också viktigt att betona enkelhet, eftersom för närvarande detaljerna i de flesta effekter är dåligt karakteriserade och i många fall de rapporterade resultaten är ännu kontroversiellt eller motsägelsefulla. Vi är medvetna om endast en tidigare modell [71], som använder 10 ekvationer men fokuserar på effekten av två inkretiner, GLP-1 och glukos insulinotropisk polypeptid (GIP), eftersom dessa två beståndsdelar är relativt väl karakteriserade. Vår modell bygger på en något mindre konservativ hållning, eftersom det verkar som om de viktigaste relevant effekt av GLP-1 i detta sammanhang är ökad insulinproduktion (med effekterna av GIP är mindre och något tvetydig), och att de observerade nedgången i homeostatisk bedömningsmodell insulinresistens (HOMA-IR) efter operation [72-75] kräva ytterligare mekanism. . [71], vilket motsvarar den vanliga versionen av den nedre tarm hypotesen så, förutom (i) inkretinsystemet effekten betonas i Ref, vi lägger till två grundläggande sätt på vilka insulinresistens
kan omedelbart lindras: ( ii) Vissa uppsättning av ämnen b
som inducerar insulinresistens kan ha sin produktion minskat när den övre delen av mag-tarmkanalen kringgås. Till exempel, såsom nämnts ovan, förefaller det finnas bevis för att insulinresistens kan vara resultatet av grenad aminosyra [68, 69, 76, 77], såväl som från fria fettsyror. (Alternativa möjligheter omfattar anti inkretiner, ghrelin, GIP och glukagon, som kan ha en i stort sett liknande effekt.) Den generisk version av denna mekanism ansågs också i ref. [71]. (Iii) En annan version av den nedre tarm hypotes, i vilken en postulerade substans en
ger en extra insulinoberoende väg för glukostransport in i skelettmuskelceller, och dess produktion förbättras om digestionen avleds till den nedre delen av mag-tarmkanalen. Det har fastställts att muskelsammandragning på grund av motion öppnar en sådan insulinoberoende väg [78-81], och bevis har även rapporterats för insulinoberoende vägar som involverar kväveoxid [82], vissa aminosyror [83], och bradykinin [84-86]. Naturligtvis, att ta itu med omedelbara effekterna av operationen, vi inkluderar inte de många andra ämnen som påverkar aptit etc. men inte verkar vara av stor betydelse för remission efter bara några dagar. För enkelhetens skull har vi om kalorirestriktion, ghrelin effekter och förbättringar i betacellfunktionen i första hand på längre sikt än ett par dagar, även om man bör ha i åtanke att dessa effekter kan läggas till de som uttryckligen inkluderas i modellen. . Slutligen, vi nämna att tarmfloran hypotesen kan vara förenlig med någon av de effekter i modellen
För att sammanfatta ovanstående stycke, inkluderar vi tre mekanismer för att producera en minskning av blodsockernivån och även insulinresistens: Den första är en ökning av produktionen av inkretiner (främst GLP-1). Den andra är en minskning i produktionen av ämnen, märkt B
, som bidrar till insulinresistens. Den tredje är en ökning av en substans en
vilket ger en ytterligare väg för glukos att komma in celler genom plasmamembranet.
Tidsberoende ekvationer
Låt oss nu skriva ner ekvationerna som beskriver tidsutvecklingen av den Alla författare läst och godkänt den slutliga manuskriptet.

• Effekter av Anethum graveolens L. utsäde utdrag mot experimentella magirritation modeller i möss
• En tre-gen signatur som potentiella prediktiva biomarkör för irinotekan känslighet i magcancer