Les mécanismes derrière les effets immédiats de Roux-en-Y chirurgie de pontage gastrique sur le type 2 diabetes

mécanismes derrière les effets immédiats de Roux-en-Y chirurgie de pontage gastrique sur le diabète de type 2 de Résumé
Contexte
Le plus commun la chirurgie bariatrique, Roux-en-y bypass gastrique, conduit à la normalisation de la glycémie dans la plupart des patients à long avant qu'il y ait une perte de poids appréciable. Cet effet est trop grande pour être attribuée uniquement à la restriction calorique, de sorte qu'un certain nombre d'autres mécanismes ont été proposés. L'hypothèse la plus populaire est une production accrue d'un incrétine, actif glucagon-like peptide-1 (GLP-1), dans l'intestin inférieur. Nous avons donc décidé de tester cette hypothèse avec un modèle qui est assez simple pour être robuste et crédible
. Méthode
Notre méthode consiste à (1) la mise en place d'un ensemble d'équations dépendant du temps pour que les concentrations de la plus pertinente espèces, (2) compte tenu de l'état "adiabatique" (ou quasi-équilibre) dans lequel les concentrations sont lentement varier par rapport à des vitesses de réaction (et qui, dans le cas présent est un état postprandiale), et (3) la résolution pour les concentrations dépendantes Résultats de (par exemple de l'insuline et du glucose) comme indépendante de la concentration (par exemple, de GLP-1) est variée.
Même dans le scénario le plus favorable, avec des valeurs maximales pour (i) l'augmentation de la concentration actif GLP-1 et (ii) l'effet du GLP-1 sur la production d'insuline, l'amélioration de GLP-1 seul ne peut pas expliquer les observations. À savoir, la plus forte baisse possible du glucose prédit par le modèle est plus petit que les baisses signalées, et le modèle prédit aucune diminution que ce soit en glucose × insuline, contrairement aux grandes diminutions observées dans la résistance à l'insuline d'évaluation du modèle homéostatique (HOMA-IR). D'un autre côté, les deux effets peuvent être prises en compte si l'opération conduit à une augmentation substantielle dans une substance qui ouvre une voie indépendante de l'insuline alternative pour le transport du glucose dans les cellules musculaires, qui utilise peut-être le même pool intracellulaire de GLUT-4 qui est Conclusions de salariés dans une voie indépendante de l'insuline établie stimulée par la contraction des muscles pendant l'exercice.
glycémie normalisation suivants Roux-en-Y bypass gastrique est sans aucun doute causée par une variété de mécanismes, qui peuvent inclure la restriction calorique, GLP améliorée 1, et peut-être d'autres ont proposé dans les documents précédents sur ce sujet. Cependant, les présents résultats suggèrent que l'autre mécanisme possible devrait être ajouté à la liste de candidats. Production accrue dans l'intestin d'une substance qui ouvre une autre voie non-insulino dépendant du transport du glucose
diabète de fond
de type 2
diabète de type 2 (DT2) a atteint des proportions épidémiques dans le monde entier. En 2011, on estime que 366 millions de personnes ont le diabète, et ce nombre devrait augmenter à 522 millions d'ici 2030 [1]. Les charges médicales et socio-économiques de la maladie et les souches imposées sur les systèmes de soins de santé proviennent de la macro- dévastatrice associée et les complications micro-vasculaires telles que la néphropathie, l'hypertension, la rétinopathie, les maladies cardio-vasculaires, et les amputations, qui font du diabète une cause majeure de la morbidité et la mortalité. morbidité cardiovasculaire, par exemple, est 2 à 4 fois plus élevé chez les patients atteints de DT2 que chez les personnes non diabétiques [2].
DT2 se développe à l'âge adulte et est généralement considérée comme une condition marquée par la résistance à l'insuline et la perte de fonction de sécrétrices d'insuline des cellules bêta du pancréas. L'étiologie exacte de DT2 reste largement inconnu. Jusqu'à présent, plus de 60 gènes ont été associés à un risque accru de diabète de type 2 [3]. Toutefois, même lorsque mis en commun, ces gènes ne représentent que 5-10% du risque de maladie [4]. À l'heure actuelle, il est largement reconnu que l'obésité est le principal facteur de risque indépendant pour le développement du DT2, et que la hausse des DT2 prévalence mondiale est entraînée par une augmentation de la fréquence de l'obésité, qui, à son tour, est entraîné par une combinaison de prédisposition génétique et les interactions avec les environnements obésogènes, y compris l'apport élevé de densité énergétique des aliments et de l'inactivité physique [5]. L'obésité associée au développement de DT2 (de diabésité) est due à l'excès de graisse qui affecte de nombreux organes qui sont impliqués dans l'homéostasie du glucose, y compris le foie et le pancréas.
Il existe un consensus général aujourd'hui que DT2 est une maladie à vie et qu'un traitement médical pour n'existe pas des patients souffrant de DT2. prise en charge médicale actuelle de DT2 laisse beaucoup à désirer, ce qui nécessite une vigilance constante des deux patients et les médecins. Au mieux, les médicaments disponibles, lorsqu'il est combiné avec un régime alimentaire et l'activité physique, sont ciblés pour abaisser la glycémie et diminuer la résistance périphérique à l'insuline associée à DT2. Cependant, le traitement médical a eu un succès limité en maintenant des niveaux de glucose sanguin chez les patients sûrs, comme en témoigne, par exemple, par un nombre élevé d'amputations diabétiques et la cécité nouvelle apparition [6, 7]. Avec peu de succès d'un traitement médical, il y a un besoin urgent d'un traitement plus permanent pour la maladie qui a affaibli tant de patients. Actuellement, le seul espoir pour un DT2 "cure" (ou au moins rémission à long terme) est la chirurgie bariatrique chez les patients très obèses, qui a ouvert de nouveaux horizons pour la compréhension de la physiopathologie de DT2, et peut-être aussi l'espoir de nouvelles thérapies.
Bariatrique chirurgie
également appelée chirurgie métabolique, ceci est une forme de chirurgie gastro-intestinale qui vise à réduire le montant de l'apport alimentaire et /ou l'absorption des nutriments au niveau intestinal. Il est, à ce jour, l'intervention la plus efficace pour le traitement de l'obésité. Dans la plupart des cas, la chirurgie bariatrique permet d'obtenir une perte de poids significative et soutenue allant de 12% à 39% du poids corporel préopératoire ou 40-71% de perte de l'excès de poids (EWL) [8, 9].
Il existe une douzaine de chirurgie bariatrique procédures, qui entrent dans les catégories suivantes: (i) procédure restrictive: le but est de limiter le montant de l'apport alimentaire en réduisant la taille de l'estomac. (Ii) Procédure Malabsorptive: le but est de limiter l'absorption des aliments dans le tractus intestinal en déviant une partie de l'intestin grêle, à des degrés divers. (Iii) Combinaison des deux restriction et malabsorption. Les quatre procédures de chirurgie bariatrique standard qui sont actuellement acceptées pour la perte de poids chez les patients obèses sont: (1) anneau gastrique ajustable (AGB), qui est uniquement restrictive; (2) Roux-en-Y bypass gastrique (DGRY), qui a des composantes à la fois restrictives et malabsorption; (3) sleeve gastrectomie, qui est une autre procédure uniquement restrictive utilisée pour le traitement de l'obésité morbide; (4) dérivation biliopancréatique avec switch duodénal (BPDDS), qui est une procédure restrictive et malabsorption plus radicale [10, 11]. Parmi les quatre procédures actuellement acceptées, Roux-en-Y bypass gastrique (DGRY), où la majorité de l'estomac et du duodénum sont contournés parce que l'estomac est réduite à une petite poche proximale et est ensuite anastomosée au jéjunum [12], et cerclage gastrique ajustable par laparoscopie (LAGB), où l'estomac est réduite à une petite poche en encerclant la partie supérieure de l'estomac avec un tube rempli de liquide en forme de bande, sont les plus souvent joués dans le monde entier. Sleeve gastrectomie, où l'estomac est réduite de 85% en excisant la grande courbure et la reconstruction d'un conduit d'estomac tubularized, gagne en popularité et est largement utilisé pour les patients gravement obèses qui sont candidats à la chirurgie à haut risque [13] chirurgie bariatrique
. a d'abord été utilisé pour induire une perte de poids chez les patients souffrant d'obésité morbide. Toutefois, il est avéré que ce se traduit également par une amélioration de nombreuses comorbidités liées à l'obésité, y compris DT2 [14]. Aujourd'hui, bien que la guérison du diabète ne peut pas encore être considéré comme un objectif de la chirurgie bariatrique, il peut être considéré comme un avantage fortuite.
Bariatrique chirurgie induit une rémission à long terme du diabète de type
Les deux dernières décennies 2 ont assisté à l'émergence de bariatrique la chirurgie comme une intervention puissante qui, en plus de l'induction de la perte de poids drastique et durable pour laquelle il a été initialement conçu, conduit à une rémission à long terme du diabète de type 2, ce qui diminue la progression et éventuellement inverser les effets du diabète chez 40-80% des morbides les patients obèses (IMC > 40 kg /m 2, ou IMC > 35 kg /m 2 avec comorbidités) [15-20]. Le premier rapport montrant une amélioration fortuite ou la remise de l'hyperglycémie après gastrectomie a été publié dans les années 1950 [21]. Cependant, il est en 1995 que Walter Pories et ses collègues ont décrit dans un article fondateur d'une amélioration soutenue dans le contrôle de la glycémie jusqu'à 14 ans après la chirurgie de pontage gastrique chez les patients souffrant d'obésité morbide avec DT2 [22]. Cet effet étonnamment bénéfique de la chirurgie bariatrique sur l'homéostasie du glucose a été confirmée par de nombreuses études ultérieures chez les humains et les modèles animaux [16, 18].
Il est bien documenté que la perte de poids, quels que soient les moyens utilisés, améliore le contrôle glycémique chez les obèses ou diabétiques en surpoids, et il est donc facile d'attribuer le retour remarquable à euglycémie après la chirurgie bariatrique à la perte de poids. Cependant, alors que la perte de poids joue certainement un rôle majeur dans l'induction de l'amélioration de l'homéostasie du glucose après la chirurgie métabolique, la glycémie normalisation frappante après la chirurgie bariatrique, tel que rapporté par de nombreux chercheurs, est réalisé dans un post-opération quelques jours, bien avant toute perte de poids significative a eu lieu [22], et de nombreux patients diabétiques obèses sont en mesure de réduire ou d'interrompre, l'insuline et hypoglycémiants oraux quelques jours seulement après avoir subi une intervention chirurgicale [23]. De plus, il est prouvé que même les patients non obèses avec DT2 [24-27] et des modèles animaux [28] expérience des effets anti-diabétiques similaires sans perte de poids importante.
Cette évolution temporelle rapide et le degré disproportionné de DT2 guérir ou au moins une rémission à long terme, suggère fortement que la résolution du DT2 est entraînée par des mécanismes qui sont et indépendante de la perte de poids spécifique à la chirurgie. Étant donné les immenses conséquences positives que la résolution du DT2 aura sur la qualité de vie des patients et sur les dépenses liées au diabète pour les patients et pour les systèmes de soins de santé [29], l'intérêt pour les mécanismes qui sous-tendent la rémission des DT2 a stimulé grand intérêt de la communauté scientifique au cours de la dernière décennie. En fait, la compréhension des effets de la chirurgie bariatrique sur DT2 fournirait des informations importantes sur la pathogenèse du diabète de type 2 et permettre le développement de nouvelles procédures, des dispositifs et des médicaments à la fois pour les patients obèses et non obèses. On espère que les mimétiques pharmaceutiques des mécanismes sous-jacents seraient potentiellement offrir de puissants nouveaux médicaments pour le traitement du DT2 sans chirurgie invasive et risquée
. Les mécanismes sous-jacents de remise immédiate et à long terme
Malgré d'immenses efforts à travers le monde, les mécanismes sous-jacents de la la normalisation de la glycémie après la chirurgie métabolique reste insaisissable. Il a d'abord pensé que la remise observée de DT2 est le résultat évident de perte de poids, la perte de poids significative améliore la résistance à l'insuline et contribue à la gestion du diabète. Cependant, cette hypothèse est contestée par l'ajustement très rapide de la glycémie signalé dans de nombreuses études, bien avant toute perte de poids significative est obtenue. De plus, l'effet positif de la chirurgie sur la tolérance au glucose est supérieure à celle obtenue après la perte de poids équivalent par l'alimentation et l'exercice [30] ou après le traitement médical conventionnel [18]. Plusieurs hypothèses plausibles peuvent être articulées pour expliquer les effets glycémiques rapides, poids-indépendante de la chirurgie bariatrique, et aucun d'eux empêche nécessairement les autres. En fait, il est probable que l'effet bénéfique est le résultat de l'implication de multiples voies qui comportent des signaux vers et à partir de différents organes liés au métabolisme y compris le cerveau, le tissu adipeux, du pancréas, du tractus gastro-intestinal, le foie, le rein, le muscle squelettique, et peut-être d'autres. Les principales hypothèses proposées sont énumérées ci-dessous. Caloric Depuis il y a une vaste littérature sur les effets de la chirurgie bariatrique, il convient de souligner que les documents cités ici sont avant tout un échantillon représentatif de travaux publiés qui présente les mêmes effets à court terme d'une procédure spécifique, à savoir DGRY. restriction hypothèse
Selon cette hypothèse, la rémission des DT2 après la chirurgie métabolique est due à la restriction calorique postopératoire. La capacité de la restriction calorique aiguë pour améliorer transitoirement DT2 est bien connu [31, 32]. (Voir, par exemple, figure trois Ref. [32] pendant 3-7 jours de très bas régime en calories.) Selon ce modèle, au moment où les patients sont admis ad libitum
manger, ils commencent à éprouver l'insuline -sensitizing effets de la perte de poids dynamique de la chirurgie. Bien que prima facie
raisonnable, cette hypothèse ne parvient pas à expliquer pourquoi la rémission de DT2 est beaucoup plus rapide après DGRY que AGB, alors que les deux impliquent la restriction alimentaire périopératoire suivie par une perte de poids progressive [33, 34]. Cette hypothèse aussi ne pas expliquer la supériorité du contrôle glycémique obtenue après DGRY par rapport à la perte de poids équivalent d'un régime amaigrissant [10, 35].
En général, il semble que la restriction calorique extrême (le jeûne complet ou ≤300 kcal par jour) peut résultat en forte diminution à court terme de la glycémie et de l'insuline, mais que les restrictions alimentaires typiques après la chirurgie DGRY ne suffisent pas à expliquer les améliorations remarquables qui sont largement observées. hypothèse
de malabsorption
Comme mentionné ci-dessus, DGRY a à la fois effets restrictifs et malabsorption, qui sont tous deux censés être importants dans la réalisation de la perte de poids à long terme. Toutefois, une étude récente [36] des patients subissant une longue branche DGRY a constaté que "malabsorption représentait ≈6% et 11% de la réduction totale de l'absorption d'énergie combustible à 5 et 14 mois, respectivement, après cette procédure de pontage gastrique." en d'autres termes, les effets de malabsorption sont beaucoup plus petits que les effets de la restriction calorique, et sont à nouveau insufficent pour tenir compte de l'amélioration immédiate des niveaux de glucose et la sensibilité à l'insuline.
hypothèse ghréline
ghréline est une hormone circulante produite majoritairement (90%) par P /cellules D1 tapissant le fond de l'estomac humain. Il est également produit en petites quantités par le pancréas, l'intestin, le placenta, le rein, la glande pituitaire et l'hypothalamus. Il est une hormone orexigène qui stimule l'appétit et la prise alimentaire. Ainsi, les taux de ghréline augmentent avant les repas pour signaler la faim au cerveau, en particulier les domaines des centres d'alimentation hypothalamiques, qui expriment les récepteurs de la ghréline. Ces derniers sont également exprimés par la, un acteur clé sécrétant de l'insuline des cellules bêta du pancréas dans le métabolisme du glucose [37]. En plus de ses effets sur le comportement alimentaire, la ghréline a été impliquée dans la régulation de l'homéostasie du glucose [38, 39]. Ainsi, l'augmentation des taux circulants de ghréline par perfusion exogène de l'hormone chez les humains se traduit par une réduction induite par le glucose de la sécrétion d'insuline et par conséquent l'élimination du glucose [37]. Bien que les mécanismes moléculaires par lesquels la ghréline supprime la sécrétion d'insuline ne sont pas encore bien compris, cette observation suggère que des niveaux inférieurs de la ghréline peuvent améliorer la fonction des cellules bêta.
Selon l'hypothèse de la ghréline, la régulation de la ghréline peut être modifié par la chirurgie bariatrique , et il y a en effet des études montrant que les niveaux de ghréline préprandiales sont très faibles après la chirurgie bariatrique. Cummings et al. ont été les premiers à signaler des niveaux réduits de ghréline post-DGRY par rapport à pré-DGRY [40], et de nombreuses études ultérieures ont confirmé cette observation [41-43]. Cependant, cette hypothèse est encore très équivoque, que d'autres études ont rapporté une augmentation des taux de ghréline postprandiale après DGRY, tandis que d'autres encore ont rapporté aucun changement entre pré et post-DGRY [13, 19, 44]. Différentes méthodes et plans d'étude pourraient expliquer ces écarts, et plus d'enquêtes sont nécessaires pour comprendre pleinement le rôle de la ghréline dans le DT2 rémission après la chirurgie bariatrique. Diminué la sécrétion de ghréline serait également diminuer l'appétit et la prise alimentaire, conduisant à la perte de poids sur une échelle de temps plus longue que celle qui est pertinente dans le contexte actuel.
Hypothèse intestinale basse
Cette hypothèse, également appelée l'hypothèse hindgut, est proposée pour expliquer la rémission de DT2 rapide après DGRY et BPD via des effets qui résultent de la livraison rapide des éléments nutritifs à l'intestin inférieur après une dérivation intestinale. Il a suscité un intérêt énorme, car elle implique activement glucagon-like peptide-1 (GLP-1), une incrétine qui potentialise la sécrétion d'insuline et a été montré pour augmenter la prolifération et de réduire l'apoptose des cellules bêta du pancréas [45], et qui présente une grande un potentiel thérapeutique pour le traitement du diabète de type 2 [46]. Selon cette hypothèse, la livraison de nutriments ingérés à l'intestin inférieur augmente GLP-1 libération de cellules L entéro-endocrine, qui se trouvent tout au long de l'intestin grêle et de haute densité dans l'iléon. En effet, une augmentation de plusieurs fois de postprandiale GLP-1 actif sécrétion a été rapporté dans un certain nombre d'études sur les patients après DGRY [12, 47]. Les augmentations signalées allant de zéro à plus de 5 fois la valeur de crête, soit plus de 10 fois la valeur de l'aire sous la courbe, pour l'augmentation postprandiale du GLP-1, une semaine après DGRY, avec de grandes barres d'erreur ( jusqu'à environ 70%) [48]. Il semble y avoir un regroupement des augmentations examinées dans Ref. [47] entre à peu près pas et 2 fois ou 3 fois, mais il est naturel que les résultats varient en fonction des groupes de patients et les détails des procédures. Nous ne faisons aucune tentative dans ce document pour exclure tous les résultats publiés, ou de pondérer certains résultats plus que d'autres. Cependant, il semble que le cas d'une augmentation de GLP-1 après DGRY est assez forte. Conformément à une élévation postprandiale GLP-1 sécrétion, les patients post-DGRY afficher un effet incrétine augmenté [35].
Hypothèse intestinale Upper
Selon cette hypothèse, appelée aussi l'hypothèse de foregut, l'exclusion d'un court segment proximal petite intestin (principalement dans le duodénum) de contact avec les aliments ingérés produisent des effets directs des antidiabétiques, probablement par l'intermédiaire d'un ou plusieurs facteurs inconnus duodénaux qui influencent l'homéostasie du glucose. Cette suggestion est confirmée par les résultats de l'duodénal-jéjunal by-pass (DJB) intérieur, qui maintient le volume gastrique intact tout en contournant l'ensemble du duodénum et le jéjunum proximal et qui a été testé dans plusieurs études qui ont montré une amélioration DT2 sans réduction du poids corporel chez les animaux [49-52] et chez des patients humains obèses et non obèses [53, 54]. un soutien supplémentaire pour cette hypothèse vient de l'intérieur du manchon duodénal endoluminale, où une gaine en matière plastique souple est implanté dans l'intestin supérieur, ce qui provoque l'alimentation de passer de l'estomac au début du jéjunum sans entrer en contact avec la muqueuse duodénale. Cette technique améliore sensiblement la tolérance au glucose, indépendamment de la perte de poids chez le rat [55], [56] les porcs et les êtres humains [57]. Cette hypothèse est cependant contestée par sleeve gastrectomie verticale, une procédure qui ne donne pas lieu à des manœuvres du duodénum et induit la rémission du diabète semblable à un pontage gastrique [58-60]. Il a également été montré très récemment que la procédure de dérivation duodénale sans restriction gastrique n'a pas résolu le DT2 [61], en conflit avec l'hypothèse de foregut.
Hypothèse Gut microbiote
Le microbiote intestinal se réfère à des milliards de micro-organismes qui habitent le mammifère tube digestif. Il effectue un grand nombre de rôles importants qui définissent la physiologie de l'hôte, tels que la maturation du système immunitaire, la réponse intestinale épithéliale lésion des cellules et des xénobiotiques et le métabolisme énergétique. De l'autre côté, il a été directement impliqué dans l'étiopathogénie d'un certain nombre d'états pathologiques aussi divers que l'obésité, l'autisme, les maladies circulatoires, les maladies inflammatoires de l'intestin, et le diabète de type 1 [62, 63]. Les mécanismes par lesquels le microbiote exerce ses influences bénéfiques ou nuisibles restent largement indéfini, mais incluent l'élaboration de molécules et la reconnaissance des épitopes bactériens de signalisation par les deux cellules immunitaires épithéliales et muqueuses intestinales [62, 63]. Récemment, un changement dans la composition du microbiote intestinal après un pontage gastrique a été rapporté [64-66], ce qui a conduit certains scientifiques à suggéré que la rémission de DT2 rapide après un pontage gastrique peut être due en partie à une profonde influence de la chirurgie sur la composition de la microflore intestinale. Les mécanismes qui peuvent sous-tendre un tel effet sont, cependant, mal connus et qui ont besoin d'une exploration plus poussée.
-Acides aminés ramifiés (BCAA) hypothèse
Les concentrations d'acides aminés à chaîne ramifiée (leucine, isoleucine et la valine ) de long connu devaient être augmentés chez les personnes obèses, par rapport à la normale poids, l'âge, et les contrôles de sexe appariés, et l'augmentation a été directement corrélée avec la concentration d'insuline à jeun, un marqueur de résistance à l'insuline [67]. Dans une étude portant récents individus potentiels suivis pendant 12 ans, il a été démontré que les personnes qui avaient des niveaux de BCAA haute de base sont plus enclins à développer DT2, ce qui suggère que des concentrations élevées des BCAA peuvent être utilisés en tant que biomarqueur pour aider dans le diabète évaluation des risques [68]. En outre, Laferrère et al. [69] ont rapporté une réduction significative dans la circulation des acides aminés totaux, en particulier BCAA, après la perte de poids chirurgie bariatrique-induite, mais pas après l'intervention alimentaire, ce qui suggère que la réduction de BCAA, plutôt que de simplement la perte de poids, peut contribuer à l'amélioration rapide de l'homéostasie du glucose et la résolution du DT2 vu avec la chirurgie de pontage gastrique. Cependant, une étude très récente par Lindqvist et ses collègues [70] ont montré une élévation aiguë de BCAA (leucine et la valine) après un repas chez les patients de pontage gastrique. Plus de travail est clairement nécessaire de clarifier le rôle de BCAA.
Méthode
Peut-être le point de départ le plus fréquent dans la biologie des systèmes est un ensemble d'équations différentielles ordinaires du premier ordre pour les concentrations de constituants biochimiques dans diverses régions spécifiques d'un organisme. La technique que nous présentons ici est censé être applicable à un ensemble arbitrairement grand de ces équations, mais est limitée à «adiabatique» (ou quasi-équilibre) états, tel que défini ci-dessous.
Commençons par l'ensemble général de équations (1) où F i
est une fonction des concentrations moléculaires x
k
, leurs dérivés d
n
x
k
/d
t
n
, le t
temps, et un certain ensemble de paramètres r
m
. (Ordinarly n
= 1, mais l'élimination de certaines variables peuvent conduire à des dérivés plus élevés, comme quand d
x
/d
t
= a
y
et d
y
/d
t
= b
x
conduit à d
2x
/d
t
2 = a
b
x
après y
est éliminé). Soit F
i
→ f
i
quand tout le d
n
x
k
/d
t
n
→ 0 peut être négligé: (2) dans un état "adiabatique", où les concentrations sont en train de changer lentement par rapport aux vitesses de réaction. Les knowns dans cet ensemble d'équations sont des concentrations (mesurées ou estimées) et certains paramètres (nouveau mesurés ou estimés - par exemple, les taux de décroissance de demi-vies). Les inconnues sont les paramètres et les concentrations restantes. Le nombre d'inconnues doit être correctement adapté au nombre d'équations.
Considérons maintenant des changements dans les concentrations x
k
résultant de changements dans les paramètres r
m
. La préservation de la condition f
i
= 0 exige que (voir ci-dessous) (3) Eq. (3) a la forme (4) et cet ensemble d'équations algébriques linéaires inhomogènes peut être résolu numériquement pour obtenir ∂
x
k
/∂
r
m
. Ensuite, nous pouvons numériquement intégrer à l'aide (5) où r
représente l'ensemble des r
m
.
Eq. (3) résulte de f
i
= 0 et f
i
+ d
f
i
= 0, avec (6) ici, le r
m
sont varier indépendamment et x
k
varier en réponse à maintenir l'état d'équilibre, avec (7) Eq. (3) suit parce que le d
r
m
sont indépendants. Plus généralement, on peut remplacer le r
m
par d'autres variables pertinentes, telles que les flux, les changements dans l'environnement, ou des concentrations indépendantes variées.
Le ∂
x
k
/∂
r
m
sont obtenus à chaque étape de l'intégration numérique à partir d'une solution numérique de l'équation. (3). Pour cet ensemble d'équations algébriques d'avoir une solution unique, nous avons besoin d'une équation (étiqueté par i
) pour chaque espèce (marqués par k
). Mais ceci est la façon naturelle de formuler le problème depuis le début.
Ce document ne comportait pas la recherche expérimentale ou de la recherche sur les êtres humains. Modèle Résultats et discussion
spécifique pour effet immédiat de la chirurgie bariatrique sur le diabète de type 2
Dans la construction d'un modèle pour les effets de la chirurgie bariatrique, en mettant l'accent sur la technique particulièrement réussie de Roux-en-Y bypass gastrique, il est important d'être conscient de l'énorme complexité des voies biochimiques et neuronaux qui sont touchés. Cependant, il est également important de souligner la simplicité, car actuellement les détails de la plupart des effets sont mal caractérisées, et dans de nombreux cas, les résultats rapportés sont encore controversés ou contradictoires. Nous sommes conscients d'un seul modèle précédent [71], qui utilise 10 équations, mais met l'accent sur l'effet de deux incrétines GLP-1, et de glucose insulinotrope polypeptide (GIP), étant donné que ces deux constituants sont relativement bien caractérisés. Notre modèle est basé sur une approche légèrement moins conservatrice, car il semble que le principal effet pertinent du GLP-1 dans le contexte actuel augmente la production d'insuline (avec les effets de la LGI étant plus petit et quelque peu ambiguë), et que les baisses observées en résistance homéostatique d'évaluation du modèle de l'insuline (HOMA-IR) après la chirurgie [72-75] nécessite un mécanisme supplémentaire. . Donc, en plus de (i) l'effet incrétine souligné dans la référence [71], ce qui correspond à la version habituelle de l'hypothèse intestinal inférieur, nous ajoutons les deux méthodes de base dans lequel l'insuline résistance
pourrait être immédiatement améliorée: ( ii) Certains ensemble de substances b
qui induisent une résistance à l'insuline pourrait avoir diminué leur production lorsque la partie supérieure du tube digestif est court-circuité. Par exemple, comme mentionné ci-dessus, il semble y avoir une preuve que la résistance à l'insuline peut résulter d'une chaîne ramifiée d'acides aminés [68, 69, 76, 77], ainsi que parmi les acides gras libres. (Possibilités de remplacement peuvent inclure des anti-incrétines, ghréline, GEP, et le glucagon, qui pourraient avoir un effet à peu près similaire.) La version générique de ce mécanisme a également été pris en compte dans Ref. [71]. (Iii) Une autre version de l'hypothèse de l'intestin inférieur, dans lequel une substance supposée un
fournit une voie indépendante de l'insuline supplémentaire pour le transport du glucose dans les cellules musculaires squelettiques, et sa production est accrue lorsque la digestion est dévié vers la partie inférieure de le tube digestif. Il a été établi que la contraction musculaire due à l'exercice ouvre une telle voie indépendante de l'insuline [78-81], et la preuve a même été rapporté pour les voies d'insuline indépendante impliquant l'oxyde nitrique [82], certains acides aminés [83], et la bradykinine [84-86]. Bien sûr, dans la lutte contre les effets immédiats de la chirurgie, nous ne comprennent pas les nombreuses autres substances qui affectent l'appétit, etc., mais ne semblent pas être d'une importance majeure pour la rémission après seulement quelques jours. Pour simplifier, nous sommes en ce qui concerne la restriction calorique, effets ghréline, et l'amélioration de la fonction des cellules bêta principalement comme à plus long terme que quelques jours, mais il faut garder à l'esprit que ces effets peuvent être ajoutés à ceux qui sont explicitement inclus dans le modèle. . Enfin, signalons que l'hypothèse du microbiote intestinal peut être compatible avec l'un des effets du modèle
Pour résumer le paragraphe ci-dessus, nous incluons trois mécanismes pour produire une diminution des niveaux de glucose et aussi la résistance à l'insuline: Le premier est un augmentation de la production des incrétines (principalement GLP-1). La seconde est une diminution de la production de substances étiquetées b
, ce qui contribue à la résistance à l'insuline. Le troisième est une augmentation d'une substance une
qui fournit une voie supplémentaire pour le glucose à pénétrer dans les cellules à travers la membrane plasmique.
Équations dépendantes du temps
Maintenant nous permettent d'écrire les équations décrivant l'évolution temporelle de la Dans l'équation. Éq. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

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