Mekanismene bak den umiddelbare effekten av Roux-en-Y gastrisk bypass operasjon på type 2 diabetes

Mekanismene bak den umiddelbare effekten av Roux-en-Y gastrisk bypass operasjon på type 2 diabetes
Abstract
Bakgrunn
vanligste fedmekirurgi, Roux-en-Y gastrisk bypass, fører til glykemi normalisering hos de fleste pasienter lenge før det er noen nevneverdig vekttap. Denne effekten er for stort til å være knyttet utelukkende til kaloribegrensning, så er det foreslått en rekke andre mekanismer. Den mest populære hypotese er forsterket produksjon av en inkretinsystemet, aktiv glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1), i den nedre tarmen. Vi har derfor satt ut for å teste denne hypotesen med en modell som er enkel nok til å være robust og troverdig
. Metode
Vår metode innebærer (1) sette opp et sett av tidsavhengige ligninger for konsentrasjonene av de mest relevante arter, (2) vurderer en "adiabatisk" (eller kvasi-likevekt) tilstand der konsentrasjonene er langsomt varierende i forhold til reaksjonshastigheter (og som i den foreliggende sak er en postprandial stat), og (3) å løse for de avhengige konsentrasjoner (av f.eks insulin og glukose) som et selvstendig konsentrasjon (for eksempel GLP-1) er variert.
Resultater
Selv i de mest gunstige scenario, med maksimal verdier for (i) økningen i aktiv GLP-1-konsentrasjonen og (ii) virkningen av GLP-1 på insulinproduksjonen, økning av GLP-1 alene kan ikke forklare de observasjoner. Dvs. den størst mulige reduksjon i glukose forutsagt av modellen er mindre enn rapportert minker, og modellen forutsier ingen reduksjon hodet i glukose x insulin, i motsetning til store observerte nedgang i homeostatisk modell vurderingsinsulinresistens (HOMA-IR). På den annen side, kan begge effekter gjøres rede for om operasjonen fører til en betydelig økning i noen substans som åpner en alternativ insulin-uavhengig reaksjonsvei for glukosetransport inn i muskelceller, som kanskje bruker den samme intracellulære lageret av GLUT-4 som er ansatt i et etablert insulinuavhengig vei stimulert av muskel sammentrekning under trening.
Konklusjoner
glykemi normalisering følgende Roux-en-Y gastrisk bypass er utvilsomt forårsaket av en rekke mekanismer, som kan inkludere caloric begrensning, forbedret GLP- 1, og kanskje andre foreslått i tidligere artikler om dette temaet. Men de foreliggende resultater antyder at en annen mulig mekanisme bør legges til listen over kandidater. Forsterket produksjon i den nedre tarmen av et stoff som åpner en alternativ insulin-uavhengig reaksjonsvei for glukosetransport
Bakgrunn
type 2 diabetes
Type 2 diabetes (T2D) har nådd epidemiske proporsjoner over hele verden. I 2011, anslagsvis 366 millioner mennesker hadde diabetes, og dette tallet forventes å stige til 522 millioner i 2030 [1]. De medisinske og sosioøkonomiske belastninger av sykdommen og stammene pålagt helsevesen oppstår fra ødeleggende forbundet makro- og mikro-vaskulære komplikasjoner som nefropati, hypertensjon, retinopati, hjerte- og karsykdommer, og amputasjoner, som gjør diabetes en viktig årsak til både sykelighet og dødelighet. Kardiovaskulær morbiditet, for eksempel, er 2 til 4 ganger større hos pasienter med T2D enn hos ikke-diabetiske personer [2].
T2D utvikles i voksen alder, og er generelt ansett å være en tilstand markert ved insulinresistens og tap av funksjon av insulin-sekresjon betaceller i bukspyttkjertelen. Den nøyaktige etiologi T2D fortsatt i stor grad ukjent. Så langt har over 60 gener er assosiert med økt risiko for T2D [3]. Men selv når samlet, disse genene bare står for 5-10% av risikoen sykdommen [4]. For tiden, er det allment anerkjent at fedme er det vesentlig uavhengig risikofaktor for utvikling av T2D, og ​​at økningen i T2D utbredelse i verden er drevet av en økende frekvens av fedme, som i sin tur er drevet av en kombinasjon av genetisk predisposisjon og interaksjoner med obesogenic miljøer, inkludert høyt inntak av energi-tett mat og fysisk inaktivitet [5]. Fedme-assosiert T2D utvikling (diabesity) er på grunn av overflødig fett som påvirker mange organer som er involvert i glukose homeostase, inkludert lever og bukspyttkjertel
. Det er en generell enighet i dag at T2D er en levetid sykdom og at en medisinsk kur for pasienter som lider av T2D ikke eksisterer. Nåværende medisinsk behandling av T2D går mye å være ønsket, som krever konstant årvåkenhet fra både pasienter og leger. I beste fall de tilgjengelige medisiner, når kombinert med diett og fysisk aktivitet, er målrettet for å senke blodglukose og redusere den perifere insulinresistens assosiert med T2D. Imidlertid har medisinsk behandling hatt begrenset suksess opprettholde en sikker blodglukosenivåene i pasienter som vises, for eksempel ved høye antallet diabetiske amputasjoner og oppblussing blindhet [6, 7]. Med minimal suksess for medisinsk behandling, er det et stort behov for en mer permanent kur for sykdommen som har svekket så mange pasienter. I dag den eneste håp for en T2D "kur" (eller i det minste langsiktig remisjon) er fedmekirurgi i svært overvektige pasienter, som har åpnet nye horisonter for å forstå patofysiologien av T2D, og ​​kanskje også håp for nye behandlingsformer.
Bariatric kirurgi
også kalt metabolsk kirurgi, er dette en form av gastrointestinale operasjoner som tar sikte på å redusere mengden av matinntaket og /eller absorpsjon av næringsstoffer på tarmnivå. Det er til dags dato, de mest vellykkede inngrep for behandling av fedme. I de fleste tilfeller oppnår bariatrisk kirurgi en betydelig og varig vekttap varierer fra 12% til 39% av presurgical kroppsvekt eller 40-71% vekttap (EAK) [8, 9].
Det finnes et dusin fedmekirurgi prosedyrer, som faller inn i følgende kategorier: (i) Restriktiv prosedyre: Målet er å begrense mengden av matinntaket ved å redusere størrelsen på magen. (Ii) malabsorbtiv prosedyre: Målet er å begrense absorpsjon av mat i tarmkanalen ved å omgå en del av tynntarmen i varierende grad. (Iii) Kombinasjon av både begrensning og malabsorpsjon. De fire standard bariatrisk kirurgi prosedyrer som for tiden er godkjent for vekttap hos overvektige pasienter er: (1) justerbar gastric banding (AGB), som kun er restriktiv; (2) Roux-en-Y gastrisk bypass (RYGB), som har både restriktive og malabsorptive komponenter; (3) hylse gastrektomi, som er en annen utelukkende restriktiv prosedyren anvendt for behandling av sykelig fedme; (4) biliopancreatic avledning med duodenal omkobling (BPDDS), som er en mer radikal restriktiv og malabsorptive prosedyre [10, 11]. Blant de fire for tiden aksepterte prosedyrer, Roux-en-Y gastrisk bypass (RYGB), der flertallet av magesekken og tolvfingertarmen er forbigått fordi magen er redusert til en liten proksimal posen og blir deretter anastomoseres til jejunum [12], og laparoskopisk justerbar mage banding (LAGB), hvor magen er redusert til en liten pose av omgivende den øvre del av magesekken med en båndlignende fluidfylte rør, er de mest hyppig utført over hele verden. Sleeve gastrektomi, der magen er redusert med 85% av excising større kurvatur og rekonstruere en tubularized mage kanal, blir stadig mer populært, og er mye brukt for alvorlig overvektige pasienter som er høyrisiko kirurgi kandidater [13] fedmekirurgi.
ble opprinnelig brukt til å indusere vekttap i sykelig overvektige pasienter. Imidlertid viste det seg at det også resulterer i en forbedring i mange fedme relatert samtidige sykdommer, inkludert T2D [14]. I dag, selv om herding diabetes ennå ikke kan anses som et mål om fedmekirurgi, det kan betraktes som et serendipitous fordel.
Fedmekirurgi induserer langtidsremisjon av type 2 diabetes
De siste to tiårene har vært vitne til fremveksten av fedme kirurgi som en kraftig intervensjon som i tillegg til å fremkalle den drastiske og vedvarende vekttap som den ble i utgangspunktet utformet, fører til langsiktig remisjon av T2D, redusere progresjon og potensielt reversere effektene av diabetes i 40-80% av sykelig vektige pasienter (BMI > 40 kg /m 2, eller BMI > 35 kg /m 2 med komorbiditet) [15-20]. Den første rapporten viser en lykksalige forbedring eller ettergivelse av hyperglykemi etter gastrektomi ble publisert i 1950 [21]. Men det var i 1995 at Walter Pories og hans kolleger beskrevet i et banebrytende papir en vedvarende forbedring i glykemi kontroll for opp til 14 år etter gastric bypass operasjon i sykelig overvektige pasienter med T2D [22]. Denne utrolig gunstig effekt av fedmekirurgi på glukose homeostase ble bekreftet av en rekke etterfølgende studier i både mennesker og dyremodeller [16, 18].
Det er godt dokumentert at vekttap, hva midlene brukes, forbedrer glykemisk kontroll hos overvektige eller vektige diabetikere, og det er derfor lett å tilskrive den bemerkelsesverdige retur til euglycemia etter fedmekirurgi til vekttap. Men mens vekttap sikkert spiller en stor rolle i å få forbedret glukose homeostase etter metabolsk kirurgi, slående glykemi normalisering etter fedmekirurgi, som rapportert av mange forskere, er oppnådd innen et par dager etter operasjonen, lenge før noen betydelig vekttap har skjedd [22], og mange overvektige diabetikere er i stand til å redusere eller avvikle, insulin og orale antidiabetika bare dager etter operert [23]. Videre er det bevis på at selv ikke-overvektige pasienter med T2D [24-27] og dyremodeller [28] oppleve lignende antidiabetiske effekter uten betydelig vekttap.
Denne raske tidsforløp og uforholdsmessig grad av T2D kur, eller minst langvarig remisjon, tyder på at oppløsningen av T2D er drevet av mekanismer som er kirurgi-spesifikk og uavhengig av vekttap. Gitt den enorme positive konsekvenser som oppløsning av T2D vil ha på pasientens livskvalitet og på diabetesrelaterte utgifter for pasientene og for helsevesenet systemer [29], interesse i de mekanismene som ligger til grunn for ettergivelse av T2D har ansporet stor interesse fra det vitenskapelige miljøet i løpet av det siste tiåret. Faktisk ville forstå effekten av fedmekirurgi på T2D gi viktig innsikt i patogenesen av type 2-diabetes og tillate utvikling av nye prosedyrer, enheter og narkotika både for overvektige og ikke-overvektige pasienter. Håpet er at farmasøytiske etterlignere av de underliggende mekanismene vil potensielt gi kraftige nye legemidler for behandling av T2D uten invasiv og risikabel kirurgi
. Mekanismene bak umiddelbar og langsiktig remisjon
tross enorme innsats over hele verden, mekanismene bak glykemisk normalisering etter metabolsk kirurgi forblir unnvikende. Det ble først antatt at den observerte ettergivelse av T2D er den åpenbare resultatet av vekttap, som betydelig vekttap forbedrer insulinresistens og bidrar til diabetesbehandlingen. Imidlertid er denne hypotesen utfordret av den meget rask justering av glykemi rapportert i mange studier, lenge før noen betydelig vekttap er oppnådd. Videre er den positive effekten av kirurgi på glukosetoleranse overskrider det som oppnås etter tilsvarende vekttap via diett og mosjon [30] eller etter konvensjonell medisinsk terapi [18]. Flere plausible hypoteser kan være formulert for å forklare den raske, vektuavhengig glycemic effekten av fedmekirurgi, og ingen av dem nødvendigvis utelukker de andre. Faktisk er det sannsynlig at den gunstige virkning er et resultat av involvering av flere reaksjonsveier som involverer signaler til og fra forskjellige stoffskifterelaterte organer, inkludert hjerne, fettvev, bukspyttkjertel, mage-tarmkanalen, lever, nyre, skjelettmuskel, og kanskje andre. De viktigste foreslåtte hypoteser er listet opp nedenfor. Siden det er en omfattende litteratur om effekten av fedmekirurgi, bør det understrekes at avisene sitert her er først og fremst et representativt utvalg fra offentliggjort verk som inneholder de helt kortsiktige virkningene av en bestemt prosedyre, nemlig RYGB.
Kalori begrensning hypotese
Ifølge denne hypotesen, syndenes T2D etter metabolsk kirurgi skyldes postoperativ caloric begrensning. Evnen av akutt kaloribegrensning for å forbedre transient T2D er velkjent [31, 32]. (Se for eksempel Figur tre av Ref. [32] for 3-7 dager med svært lav kalori diett.) I henhold til denne modellen, etter når pasientene får lov ad libitum
spise, begynner de å oppleve insulin -sensitizing effekten av dynamisk vekttap fra operasjonen. Selv prima facie
rimelig, mislykkes denne hypotesen å forklare hvorfor syndenes T2D er langt raskere etter RYGB enn AGB, mens de begge involverer perioperative mat begrensning etterfulgt av progressiv vekttap [33, 34]. Denne hypotesen heller ikke forklare overlegenhet av glykemisk kontroll oppnås etter RYGB kontra tilsvarende vekttap fra kosten [10, 35].
Generelt synes det som ekstreme kalori begrensning (komplett faste eller ≤300 kcal per dag) kan resultat i sterk kortsiktig nedgang i plasma glukose og insulin, men at de typiske diett restriksjoner følgende RYGB kirurgi er ikke tilstrekkelig til å forklare de bemerkelsesverdige forbedringer som er allment observert.
Malabsorpsjon hypotese
som nevnt ovenfor, RYGB har både restriktive og malabsorptive effekter, som begge antas å være av betydning for å oppnå langsiktig vekttap. Men en fersk studie [36] av pasienter som gjennomgår lang lem RYGB fant at "malabsorpsjon utgjorde ≈6% og 11% av den totale reduksjonen i brennbare energiopptak på 5 og 14 mo, henholdsvis etter denne gastric bypass prosedyren." Med andre ord, malabsorptive effekter er langt mindre enn caloric begrensning effekter, og er igjen for lite å gjøre rede for umiddelbar forbedring i blodsukkeret og insulinfølsomhet.
Ghrelin hypotese
Ghrelin er et sirkulerende hormon som produseres hovedsakelig (90%) av P /D1-cellene som omgir fundus av magesekken hos mennesket. Det er også produsert i små mengder fra bukspyttkjertelen, tarmen, morkaken, nyre, hypofysen og hypothalamus. Det er en orexigenic hormon som stimulerer appetitten og matinntaket. Dermed ghrelin nivåene øker før måltider for å signalisere sult til hjernen, spesielt områder av hypothalamus ernæringssentre, som uttrykker de ghrelin reseptorer. Sistnevnte er også uttrykt ved insulin-sekresjon betaceller i bukspyttkjertelen, en sentral aktør i glukosemetabolismen [37]. I tillegg til dens virkninger på fôring atferd, har ghrelin vært innblandet i reguleringen av glukose homeostase [38, 39]. Således økningen av sirkulerende nivåer av ghrelin av eksogen tilførsel av hormonet hos mennesker resulterer i en reduksjon av glukose-indusert insulin-sekresjon og derfor glukose [37]. Selv om de molekylære mekanismer som ghrelin undertrykker insulinsekresjon ikke ennå godt forstått, tyder dette på observasjonen at lavere nivåer av ghrelin kan forbedre betacellefunksjon.
Ifølge ghrelin hypotese, kan regulering av ghrelin endres ved fedmekirurgi , og det er faktisk studier som viser at preprandial ghrelin nivåer er svært lav etter fedmekirurgi. Cummings et al. var den første til å rapportere reduserte nivåer av ghrelin post-RYGB forhold til pre-RYGB [40], og mange senere undersøkelser har bekreftet denne observasjonen [41-43]. Imidlertid er denne hypotesen fortsatt svært tvetydig, som andre studier har rapportert en økning på postprandial ghrelin nivåer etter RYGB, mens atter andre har rapportert ingen endring mellom før og etter RYGB [13, 19, 44]. Ulike metoder og studiedesign kan forklare disse avvikene, og flere undersøkelser er nødvendig for å fullt ut forstå hvilken rolle ghrelin i T2D remisjon etter fedmekirurgi. Redusert ghrelin sekret vil også redusere appetitten og matinntaket, noe som fører til vekttap på en lengre tidsskala enn det som er relevant i denne sammenheng.
Nedre tarm hypotese
Denne hypotesen, også kalt hindgut hypotese, foreslås å forklare den raske T2D remisjon etter RYGB og BPD via effekter som følge av fremskyndet levering av næringsstoffer til lavere tarmen etter en intestinal bypass. Det har tiltrukket seg stor interesse fordi det involverer aktiv glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1), et inkretinsystemet som potensierer insulinsekresjon og har vist seg å øke spredning og redusere apoptose av de pankreatiske betaceller [45], og som viser god terapeutisk potensiale for behandling av T2D [46]. Ifølge denne hypotesen, levering av inntatt næring til den nedre tarm øker GLP-1-frigjøring fra entero-endokrine L-celler, som er funnet gjennom hele tynntarmen og i høy tetthet i ileum. Faktisk har en flere gangers økning av postprandial aktiv GLP-1 sekresjon blitt rapportert i en rekke studier på pasienter etter RYGB [12, 47]. De rapporterte økninger varierer fra ingen til mer enn fem ganger i toppverdien, eller mer enn 10 ganger i området-under-kurve verdi, for økningen i postprandial GLP-1 en uke etter RYGB, med store feilfelt ( opp til ca. 70%) [48]. Det synes å være en gruppering av økningen anmeldt i Ref. [47] mellom omtrent ingen, og to ganger eller tre ganger, men det er naturlig at resultatene vil variere med ulike pasientgrupper og detaljer av prosedyrene. Vi gjør ikke noe forsøk i denne artikkelen for å utelukke eventuelle publiserte resultater, eller å vekte noen resultater tyngre enn andre. Imidlertid ser det ut til at saken for en økning i GLP-1-nivå etter RYGB er ganske sterk. I samsvar med forhøyet postprandial GLP-1 sekresjon, post-RYGB pasienter viser en økt inkretinsystemet effekt [35].
Øvre tarm hypotese
Ifølge denne hypotesen, også kalt forutgående hypotesen, utelukkelse av et kort segment av proksimale liten tarm (i første rekke tolvfingertarmen) fra kontakt med inntatte næringsstoffer frembringer direkte antidiabetes effekter, sannsynligvis via en eller flere uidentifiserte duodenal faktorer som påvirker glukose en likevekttilstand. Dette forslag blir støttet av resultatene for duodenal-jejunal bypass (DJB) prosedyre, som opprettholder den gastriske volum intakt mens utenom hele tolvfingertarmen og den proksimale jejunum, og som ble testet i flere studier som viste en forbedring i T2D uten reduksjon i kroppsvekt hos dyr [49-52] og hos overvektige og ikke-fete humane pasienter [53, 54]. Ytterligere støtte for denne hypotesen kommer fra den endoluminal duodenal hylsen prosedyre, hvor en fleksibel plasthylse er implantert i den øvre tarmen, som forårsaker mat til å bevege seg fra magen til begynnelsen av jejunum uten å komme i kontakt med duodenal mucosa. Denne teknikk forbedrer markert glukosetoleranse uavhengig av vekttap hos rotter [55], [56] griser og mennesker [57]. Denne hypotese er imidlertid utfordret av vertikal hylse gastrektomi, en fremgangsmåte som ikke resulterer i shunting av tolvfingertarmen og induserer diabetes remisjon i likhet med mage-bypass [58-60]. Det ble også vist ganske nylig at en duodenal bypass prosedyre uten mage begrensning ikke løste T2D [61], i strid med forutgående hypotesen.
Gut bakterieflora hypotese
gut microbiota refererer til milliarder av mikroorganismer bebor pattedyr mage-tarmkanalen. Den utfører et stort antall viktige roller som definerer fysiologi av verten, som immunsystemet modning, tarm respons på epitelial celleskade, og xenobiotisk og energiomsetning. På den andre siden, har det vært direkte implikert i etiopathogenesis av en rekke patologiske tilstander så forskjellige som fedme, autisme, sirkulasjonssykdommer, inflammatoriske tarmsykdommer, og type 1 diabetes [62, 63]. Mekanismene hvorigjennom microbiota utøver sin gunstige eller uheldige påvirkninger fortsatt i stor grad udefinert, men inkluderer utarbeidelse av signalmolekyler og anerkjennelse av bakterielle epitoper av både intestinale epitelceller og slimhinneimmunceller [62, 63]. Nylig har en endring i sammensetningen av tarmfloraen etter gastric bypass blitt rapportert [64-66], som ledet noen forskere til å foreslått at den raske T2D remisjon etter gastric bypass kan være delvis på grunn av en dyp innflytelse av kirurgi på sammensetningen av tarmmikrofloraen. Mekanismer som ligger til grunn kan en slik effekt er imidlertid lite kjent og har behov for ytterligere utforsking.
Forgrenede aminosyrer (BCAA) hypotese
Konsentrasjonene av forgrenede aminosyrer (leucin, isoleucin, valin og ) var lenge kjent for å være forhøyet hos overvektige personer, sammenlignet med normal vekt, alders- og kjønns matchet kontroller, og økningen var direkte korrelert med fastende insulinkonsentrasjonen, en markør for insulinresistens [67]. I en fersk prospektiv studie som involverer personer fulgt i 12 år, har det vist seg at personer som hadde høy utgangsnivåer BCAA er mer utsatt for å utvikle T2D, noe som antyder at høye konsentrasjoner av BCAA kan brukes som en biomarkør for å hjelpe til med diabetes risikovurdering [68]. Videre Laferrère et al. [69] rapporterte en signifikant reduksjon i sirkulerende totale aminosyrer, spesielt BCAA, etter fedme-kirurgi-indusert vekttap, men ikke etter kosten intervensjon, hvilket antyder at reduksjon av BCAA, snarere enn bare vekttap, kan bidra til rask forbedring i glukose homeostase og oppløsningen av T2D sett med gastric bypass operasjon. Men en veldig fersk undersøkelse utført av Lindqvist og medarbeidere [70] viste en akutt heving av BCAA (leucine og valin) etter et måltid i gastrisk bypass pasienter. Mer arbeid er klart behov for å avklare hvilken rolle BCAAs.
Metode
Kanskje den vanligste utgangspunkt i systembiologi er et sett av første-ordens ordinære differensialligninger for konsentrasjonene av biokjemiske bestanddeler i ulike spesifikke regioner av en organisme. Teknikken som vi introdusere her er ment å gjelde for et vilkårlig stort sett av slike ligninger, men er begrenset til "adiabatisk" (eller kvasi-likevekt) sier, som definert nedenfor.
La oss begynne med det generelle sett ligningene (1) hvor F
i
er en funksjon av de molekylære konsentrasjoner x
k
, deres derivater d
n
x
k Twitter /d
t
n
, tiden t
, og noen sett med parametre r
m
. (Med ordinær n
= 1, men eliminering av noen variabler kan føre til høyere derivater, som når d
x Twitter /d
t
= en
y Hotell og d
y Twitter /d
t
= b
x
fører til d
2x Twitter /d
t
2 = a
b
x
etter y
er eliminert). La F
i
→ f
i
når all d
n
x
k Twitter /d
t
n
→ 0 kan neglisjeres: (2) i en "adiabatisk" tilstand, hvor konsentrasjonene endrer sakte i forhold til reaksjonshastigheten. De ting vi kjenner i dette settet av ligninger er noen konsentrasjoner (målt eller estimert) og noen parametere (igjen målt eller estimert - for eksempel dempe fra halv-lifes). De ukjente er de gjenværende parameterne og konsentrasjoner. Antallet ukjente må være riktig tilpasset antall ligninger.
La oss nå vurdere endringer i konsentrasjonene x
k
som følge av endringer i parametrene r
m
. Bevaring av betingelsen f
i
= 0 krever at (se nedenfor) (3) Eq. (3) har formen (4), og dette settet med lineære inhomogene algebraiske ligninger kan numerisk løses for å få ∂
x
k Twitter /∂
r
m
. Da kan vi numerisk integrere hjelp (5) der r
står for det sett av r
m
.
Eq. (3) følger av f
i
= 0 og f
i
+ d
f
i
= 0, med (6) Her r
m
varieres uavhengig av hverandre, og x
k
varierer i respons for å opprettholde den stabile tilstanden, med (7) Eq. (3) følger fordi d
r
m
er uavhengige. Mer generelt kan vi erstatte r
m
av andre relevante variabler, for eksempel flukser, endringer i miljøet, eller uavhengig varierende konsentrasjoner.
∂
x
k Twitter /∂
r
m
oppnås ved hvert trinn i numerisk integrasjon fra en numerisk løsning av Eq. (3). For at denne sett av algebraiske ligninger for å ha en unik løsning, trenger vi en ligning (merket med i
) for hver art (merket med k
). Men dette er den naturlige måten å formulere problemet fra begynnelsen.
Dette papiret involvert ingen eksperimentell forskning eller forskning på mennesker.
Diskusjon Resultater og
Spesifikk modell for umiddelbar effekt av fedmekirurgi på type 2 diabetes
i konstruere en modell for effekten av fedmekirurgi, med vekt på spesielt vellykket teknikken med Roux-en-Y gastrisk bypass, er det viktig å være klar over den enorme kompleksiteten av biokjemiske og nervebaner som er berørt. Men det er også viktig å understreke enkelhet, fordi i dag detaljene for de fleste effektene er dårlig beskrevet, og i mange tilfeller de rapporterte resultatene blir enda kontroversielt eller motstridende. Vi er klar over kun en tidligere modell, [71], som bruker 10 ligninger, men fokuserer på effekten av to inkretinene, GLP-1 og glukose insulinotropisk polypeptid (GIP), siden disse to bestanddeler er forholdsvis godt karakterisert. Vår modell er basert på en litt mindre konservativ fremgangsmåte, fordi det ser ut til at den viktigste relevant effekt av GLP-1 i den foreliggende sammenheng er økt insulinproduksjon (med virkningene av GIP blir mindre og noe uklar), og at de observerte nedgang i homeostatisk modell vurderingsinsulinresistens (HOMA-IR) etter kirurgi [72-75] kreve en ekstra mekanisme. . Så, i tillegg til (i) inkretinsystemet virkning fremhevet i referanse [71], som tilsvarer den vanlige versjon av den nedre intestinale hypotese, legger vi de to grunnleggende måter hvori insulinresistens
kan umiddelbart bli lindret: ( ii) Noen sett av stoffer b Hotell som induserer insulinresistens kan ha sin produksjon redusert når den øvre delen av fordøyelseskanalen er forbigått. For eksempel, som nevnt ovenfor, synes det å være bevis for at insulinresistens kan resultere fra forgrenede aminosyrer [68, 69, 76, 77], så vel som fra frie fettsyrer. (Alternative muligheter kan inkludere anti-Inkretinene, ghrelin, GIP, og glukagon, som kan ha en omtrent tilsvarende effekt.) Den generisk versjon av denne mekanismen ble også vurdert i Ref. [71]. (Iii) En annen versjon av den nedre intestinale hypotese, i hvilken en substans postulert en
gir en ekstra insulin-uavhengig reaksjonsvei for glukosetransport inn i skjelettmuskelceller, og dets produksjon er forbedret når fordøyelse er viderekoblet til den nedre del av fordøyelseskanalen. Det har blitt fastslått at muskelsammentrekning på grunn av utøvelsen åpnes slik insulin-uavhengig reaksjonsvei [78-81], og bevis har til og med blitt rapportert for insulin-uavhengig baner som involverer nitrogenoksid [82], noen aminosyrer [83], og bradykinin [84-86]. Of course, i møte umiddelbare effekten av operasjonen, vi inkluderer ikke de mange andre stoffer som påvirker appetitten etc., men ikke synes å være av stor betydning for remisjon etter bare noen få dager. For enkelhets skyld er vi om caloric begrensning, ghrelin effekter og forbedringer i betacellefunksjon som først og fremst på lengre sikt enn et par dager, selv om man bør huske på at disse effektene kan legges til de som eksplisitt inkludert i modellen. . Til slutt nevner vi at tarmen microbiota hypotese kan være forenlig med noen av effektene i modellen
å oppsummere avsnittet ovenfor, har vi tre mekanismer for å produsere en nedgang i blodsukkeret og også insulinresistens: Den første er en økning i produksjon av inkretinene (primært GLP-1). Den andre er en reduksjon i produksjon av stoffer, som er merket b
, noe som bidrar til insulinresistens. Den tredje er en økning i et stoff en
som gir en ekstra vei for glukose å komme inn celler gjennom plasmamembranen.
Tidsavhengig ligninger
Nå la oss skrive ned ligningene som beskriver tidsutviklingen av fem molekylære konsentrasjoner x
k
som regnes som mest sentrale i reguleringen av plasmaglukosenivå, med x
G
representerer glukose, x

• Effekter av Anethum graveolens L. frø ekstrakter på eksperimentelle mageirritasjon modeller i mice
• En tre-genet signatur som potensielle prediktive biomarkør for irinotecan følsomhet i magekreft