Die Mechanismen hinter den unmittelbaren Auswirkungen der Roux-en-Y-Magenbypass-Operation auf Typ-2-Diabetes

Die Mechanismen hinter den unmittelbaren Auswirkungen der Roux-en-Y-Magenbypass-Operation auf Typ-2-Diabetes
Zusammenfassung
Hintergrund
Die häufigste Bypass Magen Chirurgie, Roux-en-Y, führt zu glycemia Normalisierung bei den meisten Patienten lange bevor es eine nennenswerte Gewichtsverlust ist. Dieser Effekt ist zu groß zurückzuführen rein kalorischen Beschränkung werden, so dass eine Anzahl anderer Mechanismen vorgeschlagen worden. Die populärste Hypothese Herstellung einer Inkretin verstärkt, aktive Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1), in den unteren Darm. Wir setzen daher mit einem Modell, diese Hypothese zu testen, die einfach genug ist robust und glaubwürdig sein.
Methode
Unsere Methode umfasst (1) eine Reihe von zeitabhängigen Gleichungen für die Konzentrationen der wichtigsten Einrichtung Spezies, (2) die Prüfung eines "adiabatische" (oder quasi-Gleichgewicht) Zustand, in dem die Konzentrationen langsam auf Reaktionsgeschwindigkeiten verglichen Unterschiedlich (und die im vorliegenden Fall ist ein postprandialen Zustand), und (3) die Lösung für die abhängigen Konzentrationen (zB Insulin und Glukose) als unabhängige Konzentration (zB GLP-1) variiert wird.
Ergebnisse
Selbst im günstigsten Szenario mit Maximalwerten für (i) die Zunahme der aktiven GLP-1-Konzentration und (ii) die Wirkung von GLP-1 auf die Insulin-Produktion, Verbesserung der GLP-1 allein kann nicht für die Beobachtungen erklären. Das heißt, ist der größte mögliche Abnahme der Glucose durch das Modell vorhergesagte kleiner als berichtet abnimmt, und das Modell sagt überhaupt keine Abnahme der Glucose × Insulin, im Gegensatz zu großen beobachteten Abnahmen der homöostatischen Modellbewertung Insulinresistenz (HOMA-IR). Auf der anderen Seite können beide Effekte berücksichtigt werden, wenn die Operation führt zu einer erheblichen Zunahme in irgendeiner Substanz, die eine alternative insulin-unabhängigen Weg für den Glucosetransport in Muskelzellen öffnet, der vielleicht den gleichen intrazellulären Pool von GLUT-4 verwendet, das ist eingesetzt in einem etablierten Weg Insulin-unabhängig durch Muskelkontraktion während des Trainings stimuliert.
Schlussfolgerungen
Glycemia Normalisierung folgende Roux-en-Y-Magenbypass wird zweifellos durch eine Vielzahl von Mechanismen verursacht, die kalorische Restriktion, erweiterte GLP- umfassen kann 1, und vielleicht auch andere in früheren Arbeiten zu diesem Thema vorgeschlagen. Allerdings deuten die vorliegenden Ergebnisse, dass ein weiterer möglicher Mechanismus sollte in die Liste der Kandidaten hinzugefügt:. Verstärkte Produktion in den unteren Darm einer Substanz, die für den Glukosetransport
Hintergrund
Typ-2-Diabetes ein alternatives Insulin-unabhängigen Weg eröffnet
Typ-2-Diabetes (T2D) hat weltweit epidemische Ausmaße erreicht. Im Jahr 2011 schätzungsweise 366 Millionen Menschen hatten Diabetes, und diese Zahl wird voraussichtlich auf 522 Millionen bis zum Jahr 2030 steigen [1]. Die medizinischen und sozioökonomischen Belastungen der Krankheit und die auf die Gesundheitssysteme entstehen auferlegten Belastungen aus dem verheerenden zugehörigen makro- und mikrovaskuläre Komplikationen wie Nephropathie, Hypertonie, Retinopathie, Herz-Kreislauf- Erkrankungen und Amputationen, die Diabetes machen eine Hauptursache für sowohl Morbidität und Mortalität. Kardiovaskuläre Morbidität, ist beispielsweise 2 bis 4 mal höher bei Patienten mit T2D als bei nicht-diabetischen Personen [2].
T2D entwickelt im Erwachsenenalter und ist im allgemeinen eine Bedingung zu sein, gekennzeichnet als durch Insulinresistenz und der Verlust der Funktion der Insulin-sezernierenden Betazellen des Pankreas. Die genaue Ätiologie von T2D bleibt weitgehend unbekannt. Bisher mehr als 60 Gene wurden mit einem erhöhten Risiko für T2D [3] verbunden sind. Selbst wenn jedoch gepoolt machen diese Gene nur 5-10% der Krankheitsrisikos [4]. Derzeit ist es allgemein anerkannt, dass Übergewicht der Haupt unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung von T2D ist, und dass der Anstieg in T2D Prävalenz weltweit eine zunehmende Häufigkeit von Fettleibigkeit angetrieben wird, die wiederum durch eine Kombination von genetischen Prädisposition angetrieben wird und Interaktionen mit adipogenen Umgebungen, einschließlich hohe Zufuhr von energiereichen Ernährung und körperlicher Inaktivität [5]. Adipositas-assoziierten T2D Entwicklung (diabesity) ist aufgrund der überschüssige Fett, die viele Organe betrifft, die in Glukose-Homöostase, einschließlich Leber und der Bauchspeicheldrüse beteiligt sind.
Es gibt einen allgemeinen Konsens ist heute, dass T2D ist eine lebenslange Krankheit und dass eine medizinische Heilung für Patienten mit T2D leiden nicht existiert. Aktuelle medizinische Behandlung von T2D lässt viel zu wünschen übrig, erfordert eine ständige Wachsamkeit von Patienten und Ärzten. Am besten, die zur Verfügung stehenden Medikamente, wenn sie mit Diät und körperlicher Bewegung kombiniert werden gezielte Blutzucker zu senken und verringern die periphere Insulinresistenz mit T2D verbunden. Allerdings hat sich die medizinische Behandlung begrenzten Erfolg Aufrechterhaltung sicheren Blutzuckerspiegel bei Patienten hatten, wie bewiesen, zum Beispiel durch eine hohe Zahl von diabetischen Amputationen und dem neuen Auftreten Blindheit [6, 7]. Mit minimalem Erfolg der medizinischen Behandlung, besteht ein dringender Bedarf für eine dauerhafte Heilung für die Krankheit, die so viele Patienten geschwächt hat. Derzeit ist die einzige Hoffnung für eine T2D "Heilung" (oder zumindest langfristig Remission) ist ein Chirurgie in sehr adipösen Patienten, die neue Horizonte für das Verständnis der Pathophysiologie von T2D und vielleicht auch Hoffnung für neue Therapien eröffnet.
Bariatric Chirurgie
auch metabolische Chirurgie genannt wird, ist dies eine Form von Magen-Darm-Operation, die auf eine Verringerung der Menge der Nahrungsaufnahme und /oder die Aufnahme von Nährstoffen im Darm Ebene abzielt. Es ist bis heute der erfolgreichste Intervention zur Behandlung von Fettleibigkeit. In den meisten Fällen erreicht Chirurgie eine signifikante und anhaltende Gewichtsverlust von 12% bis 39% der präoperativen Körpergewicht bis hin oder 40-71% Gewichtsverlust (EWL) [8, 9].
Es gibt ein Dutzend Adipositaschirurgie Verfahren, die in die folgenden Kategorien fallen: (i) Restriktive Verfahren: ist das Ziel, durch eine Verringerung der Größe des Magens, die Menge der Nahrungsaufnahme zu begrenzen. (Ii) Malabsorptive Verfahren: Das Ziel ist es, die Aufnahme von Nahrung in den Darm-Trakt zu begrenzen, indem ein Teil des Dünndarms in unterschiedlichem Ausmaß umgangen wird. (Iii) Kombination beider Einschränkung und Malabsorption. Die vier Standard-bariatrischen Chirurgie Verfahren, die derzeit für Gewichtsverlust bei übergewichtigen Patienten akzeptiert werden, sind: (1) eines verstellbaren Magenbandes (AGB), die nur restriktiv ist; (2) Roux-en-Y-Magenbypass (RYGB), die beide restriktive und malabsorptive Komponenten aufweist; (3) Hülse Gastrektomie, die andere ausschließlich restriktive Verfahren zur Behandlung der morbiden Adipositas eingesetzt ist; (4) biliopankreatische Diversion mit Duodenal Switch (BPDDS), die eine radikalere restriktive und malabsorptive Verfahren ist [10, 11]. Unter den vier gegenwärtig akzeptierten Verfahren, Roux-en-Y-Magenbypass (RYGB), wo der größte Teil des Magens und des Duodenums umgangen werden, weil der Magen auf einen kleinen proximalen Beutel verringert und wird dann dem Jejunum anastomosiert [12] und laparoskopischen Magenbands (LAGB), wobei der Magen auf eine kleine Tasche reduziert wird, indem der obere Teil des Magens mit einem umlaufenden bandförmigen Fluid gefüllten Rohr, sind die weltweit am häufigsten durchgeführt wird. Sleeve Gastrektomie, wo der Magen um 85% reduziert wird, indem die stärkere Krümmung Exzision und eine tubularized Magen Leitung zu rekonstruieren, ist an Popularität gewinnt und weithin für stark übergewichtige Patienten verwendet, die mit hohem Risiko Chirurgie Kandidaten sind [13].
Adipositaschirurgie zu induzieren Gewichtsverlust wurde zunächst in krankhaft fettleibigen Patienten verwendet. Es stellte sich jedoch heraus, dass es auch zu einer Verbesserung in vielen Fettleibigkeit comorbidities einschließlich T2D ergibt [14]. Heute obwohl Heilung von Diabetes kann noch nicht ein Ziel der bariatrischen Chirurgie in Betracht gezogen werden, es kann ein serendipitous Vorteil betrachtet werden.
Adipositaschirurgie induziert langfristige Rückbildung des Typ-2-Diabetes
den letzten zwei Jahrzehnten haben die Entstehung von bariatrischen erlebt Chirurgie als eine mächtige Intervention, die, zusätzlich zu den drastischen und nachhaltigen Gewichtsverlust zu induzieren, für die sie ursprünglich entwickelt wurde, führt zu einer langfristigen Remission der T2D, die Progression zu verringern und möglicherweise die Auswirkungen von Diabetes in 40-80% der krankhaft Umkehren adipösen Patienten (BMI > 40 kg /m 2 oder BMI > 35 kg /m 2 mit Komorbiditäten) [15-20]. Der erste Bericht einer serendipitous Verbesserung oder den Erlass von Hyperglykämie nach Gastrektomie zeigte, wurde in den 1950er Jahren veröffentlicht [21]. Allerdings war es im Jahr 1995, die Walter Pories und seine Kollegen in einer wegweisenden Arbeit eine nachhaltige Verbesserung der Glykämie Steuerung beschrieben für bis zu 14 Jahre nach der Magenbypass-Operation in krankhaft fettleibigen Patienten mit T2D [22]. Diese erstaunlich positive Wirkung der bariatrischen Chirurgie auf Glukose-Homöostase durch zahlreiche nachfolgende Studien bestätigt wurde, in Menschen und Tiermodellen [16, 18].
Es ist gut dokumentiert, dass Gewichtsverlust, was auch immer die Mittel verwendet werden, die glykämische Kontrolle bei adipösen verbessert oder Übergewicht Diabetiker, und es ist daher leicht, die bemerkenswerte Rückkehr nach euglycemia nach Adipositaschirurgie zu Gewichtsverlust zuzuschreiben. Doch während Gewichtsverlust sicherlich eine große Rolle spielt verbesserte Glukosehomeostase nach metabolischer Chirurgie bei der Induktion, die auffällige glycemia Normalisierung nach bariatrischen Chirurgie, wie von vielen Forschern berichtet, wird innerhalb von wenigen Tagen nach der Operation erreicht, lange bevor signifikanten Gewichtsverlust hat stattgefunden [22], und viele übergewichtige Diabetiker sind in der Lage zu verringern oder einzustellen, Insulin und orale Antidiabetika nur wenige Tage nach einer Operation unterziehen [23]. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass auch nicht-adipösen Patienten mit T2D [24-27] und Tiermodelle [28] Erfahrung ähnliche antidiabetische Effekte ohne signifikanten Gewichtsverlust. Diese schnelle zeitlichen Verlauf und die unverhältnismäßigen Grad der T2D Heilung
oder zumindest Erlass langfristige, stark darauf hin, dass die Auflösung von T2D durch Mechanismen angetrieben, dass eine Operation spezifisch und unabhängig von Gewichtsverlust sind. In Anbetracht der immensen positiven Folgen, die Auflösung von T2D auf die Patienten "Lebensqualität haben wird und auf der diabetesbedingten Ausgaben für die Patienten und für die Gesundheitssysteme [29], das Interesse an den Mechanismen, die den Erlass von T2D zugrunde liegen hat großes Interesse aus der Wissenschaft im letzten Jahrzehnt vorangetrieben. In der Tat würde das Verständnis der Auswirkungen der bariatrischen Chirurgie auf T2D wichtige Einblicke in die Pathogenese des Typ-2-Diabetes und ermöglichen die Entwicklung neuer Verfahren, Geräte und Medikamente sowohl für adipösen und nicht-adipösen Patienten. Es ist zu hoffen, dass pharmazeutische Mimetika der zugrundeliegenden Mechanismen potentiell mächtige neue Medikamente für die Behandlung von T2D bieten würde, ohne invasive und riskante Operation.
Mechanismen, die sofortige und langfristige Remission
Trotz immenser Anstrengungen weltweit, die Mechanismen hinter der glykämischen Normalisierung nach metabolischen Chirurgie bleiben schwer zu fassen. Es wurde angenommen, zunächst, dass die beobachtete Erlass von T2D das offensichtliche Ergebnis der Gewichtsverlust ist, als signifikanten Gewichtsverlust Insulinresistenz verbessert und trägt zur Diabetes-Management. Jedoch wird diese Hypothese durch die sehr schnelle Einstellung der Glykämie in vielen Studien in Frage gestellt, lange bevor ein signifikanter Gewichtsverlust erreicht wird. Darüber hinaus übersteigt die positive Wirkung der Operation auf die Glukosetoleranz, dass nach äquivalenten Gewichtsverlust über Ernährung und Bewegung erreicht [30] oder nach dem herkömmlichen medizinischen Therapie [18]. Mehrere plausible Hypothesen können die anderen die schnelle, gewichtsunabhängige glykämischen Effekte der bariatrischen Chirurgie, und keiner von ihnen unbedingt ausschließt, zu erklären artikuliert werden. In der Tat ist es wahrscheinlich, dass die vorteilhafte Wirkung das Ergebnis der Beteiligung mehrerer Wege ist, die Signale zu und von anderen Stoffwechsel-verwandte Organe, einschließlich Gehirn, Fettgewebe, Bauchspeicheldrüse, Magen, Darm, Leber, Niere, Skelettmuskel beinhalten, und vielleicht andere. Die wichtigsten vorgeschlagenen Hypothesen sind unten aufgeführt. Da gibt es eine umfangreiche Literatur über die Auswirkungen der Adipositaschirurgie ist, sollte betont werden, dass die hier zitierten Arbeiten aus veröffentlichten Arbeiten in erster Linie eine repräsentative Stichprobe sind, die die sehr kurzfristigen Auswirkungen eines bestimmten Verfahrens verfügt, nämlich RYGB.
Kalorische Einschränkung Hypothese
nach dieser Hypothese, die Vergebung der T2D nach metabolischer Chirurgie ist aufgrund der postoperativen kalorische Restriktion. Die Fähigkeit der akuten kalorischen Restriktion zu transient T2D verbessern ist bekannt [31, 32]. (Siehe zB Abbildung drei von Ref. [32] für 3-7 Tage sehr wenig Kalorien Diät.) Nach diesem Modell, durch die Zeit, die Patienten dürfen ad libitum
Essen, sie beginnen, das Insulin zu erleben -sensitizing Wirkung dynamischer Gewichtsverlust von der Operation. Obwohl Anscheins
vernünftig, versagt diese Hypothese zu erklären, warum der Erlass der T2D weit schneller nach RYGB als AGB ist, während sie beide perioperative Nahrungsmittelbeschränkung durch progressive Gewichtsverlust, gefolgt beinhalten [33, 34]. Diese Hypothese erklärt es auch nicht die Überlegenheit der Kontrolle glykämischen gegen Verlust von Äquivalentgewicht nach RYGB erreicht Diät [10, 35]. In der Regel
scheint es, dass extreme Kalorienrestriktion (vollständige Fasten oder ≤300 kcal pro Tag) können Ergebnis in stark kurzfristige Abnahme der Plasma-Glukose und Insulin, aber dass die typischen diätetische Einschränkungen folgenden RYGB Operation nicht aus, um die bemerkenswerten Verbesserungen zu erklären, die häufig beobachtet werden.
Malabsorption Hypothese
Wie oben erwähnt, hat sowohl RYGB restriktiv und malabsorptive Effekte, werden gedacht, von denen beide langfristigen Gewichtsverlust bei der Erreichung von Bedeutung. Doch eine aktuelle Studie [36] von Patienten, die sich lange Gliedmaßen RYGB festgestellt, dass "Malabsorption für ≈6% und 11% der Gesamtreduktion in brennbaren Energieabsorption bei 5 und 14 mo entfielen jeweils nach diesem Magen-Bypass-Verfahren." mit anderen Worten, malabsorptive Effekte sind viel kleiner als kalorische Beschränkung Effekte und sind wieder insufficent für die sofortige Verbesserung der Glucosespiegel und Insulinempfindlichkeit zu berücksichtigen.
Ghrelin Hypothese
Ghrelin ein zirkulierendes Hormon, überwiegend (90%) durch P /Auskleidung D1-Zellen den Fundus des menschlichen Magens. Es wird auch in kleinen Mengen aus der Bauchspeicheldrüse, des Darm, der Plazenta, der Niere, der Hypophyse und dem Hypothalamus. Es ist ein orexigenen Hormon, das den Appetit und Nahrungsaufnahme stimuliert. Somit erhöhen Ghrelin Ebenen vor den Mahlzeiten Hunger an das Gehirn zu signalisieren, insbesondere Bereiche der Hypothalamus Ernährungszentren, die die Ghrelin-Rezeptoren exprimieren. Letztere werden auch durch den Insulin-sezernierenden pankreatischen Betazellen, einem Schlüssel-Spieler in den Glukosestoffwechsel [37] ausgedrückt. Zusätzlich zu seiner Wirkung auf Essverhalten, Ghrelin in der Regulation der Glucosehomöostase [38, 39] in Zusammenhang gebracht wurde. Somit ist die Erhöhung der Gehalte an Ghrelin durch exogene Infusion des Hormons bei Menschen führt zu einer Reduktion der Glucose-induzierten Insulinsekretion und daher zirkulierende Glucoseentsorgungs [37]. Obwohl die molekularen Mechanismen, durch die sich noch Ghrelin Insulinsekretion unterdrückt nicht gut verstanden, schlägt diese Beobachtung, dass geringere Mengen von Ghrelin die Funktion der Beta-Zellen verbessern kann.
Gemäß der Ghrelin Hypothese kann die Regulierung von Ghrelin durch Chirurgie verändert werden und es gibt in der Tat Studien, die zeigen, dass präprandiale Ghrelin-Spiegel nach Adipositaschirurgie sehr niedrig sind. Cummings et al. diese Beobachtung waren die ersten, reduzierte Mengen von Ghrelin post-RYGB im Vergleich zu Pre-RYGB [40], und viele nachfolgende Studien berichten bestätigt [41-43]. Allerdings ist diese Hypothese noch sehr zweideutig, wie andere Studien haben einen Anstieg der postprandialen Ghrelin-Spiegel nach RYGB berichtet, während noch andere haben keine Veränderung zwischen vor und nach dem RYGB berichtet [13, 19, 44]. Verschiedene Methoden und Studiendesigns können diese Diskrepanzen und weitere Untersuchungen zu erklären sind erforderlich, um in vollem Umfang die Rolle von Ghrelin in T2D Remission nach Adipositaschirurgie verstehen. Verminderte Ghrelin-Sekretion auch Appetit verringern würde und die Nahrungsaufnahme, was Verlust als auf einer längeren Zeitskala zu gewichten, die im vorliegenden Kontext relevant sind. Unteren Darm Hypothese
Diese Hypothese
auch Enddarm Hypothese bezeichnet wird, wird vorgeschlagen, zu erklären, die schnelle T2D Remission nach RYGB und BPD über Effekte, die aus der beschleunigten Bereitstellung von Nährstoffen in den unteren Darm nach einer Darm Bypass zur Folge haben. Es hat großes Interesse erregt, weil sie aktiv Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1) beinhaltet, ein Inkretin die Insulinsekretion potenziert und wurde Proliferation erhöhen gezeigt und Apoptose der Betazellen der Bauchspeicheldrüse zu verringern [45], und die präsentiert große therapeutisches Potential für die Behandlung von T2D [46]. Nach dieser Hypothese nimmt die Abgabe der aufgenommenen Nährstoffe zu den unteren Darm GLP-1-Freisetzung aus entero-endokrinen L-Zellen, die im ganzen Dünndarm gefunden werden und in hoher Dichte in dem Ileum. In der Tat wurde in einer Reihe von Studien an Patienten nach RYGB [12, 47] berichteten über eine mehrfache Erhöhung der postprandialen aktiven GLP-1-Sekretion. Die berichteten erhöht reichen von keiner bis mehr als 5-fach in dem Spitzenwert oder mehr als das 10-fache in der Fläche unter Kurve Wert, für den Anstieg der postprandialen GLP-1 eine Woche nach RYGB mit großen Fehlerbalken ( bis zu etwa 70%) [48]. Es scheint eine Häufung von den Erhöhungen der Ref überprüft werden. [47] zwischen etwa keine und 2-fach oder 3-fach, aber es ist natürlich, dass die Ergebnisse mit verschiedenen Gruppen von Patienten und die Einzelheiten der Verfahren variieren. Wir machen keinen Versuch, in diesem Papier keine veröffentlichten Ergebnisse auszuschließen, oder einige Ergebnisse stärker gewichten als andere. Doch es scheint, dass der Fall für eine Erhöhung der GLP-1-Spiegel nach RYGB ist ziemlich stark. In Übereinstimmung mit erhöhten postprandialen GLP-1-Sekretion, post-RYGB Patienten eine erhöhte Inkretin-Effekt angezeigt werden [35].
Ober Darm-Hypothese
Nach dieser Hypothese, auch genannt die foregut Hypothese, Ausschluss eines kurzen Abschnitts des proximalen Dünn Darm (in erster Linie das Duodenum) aus dem Kontakt mit aufgenommenen Nährstoffe erzeugt Effekte direkte gegen Diabetes, wahrscheinlich über eine oder mehrere nicht identifizierte duodeni Faktoren, die Glukose-Homöostase beeinflussen. Dieser Vorschlag wird durch die Ergebnisse für die Duodenal-jejunal Bypass (DJB) Verfahren unterstützt, die das Volumen des Magens intakt hält, während die gesamte Duodenum zu umgehen und das proximale Jejunum, und die wurde in mehreren Studien untersucht, die eine Verbesserung der T2D ohne Reduktion zeigte in Körpergewicht bei Tieren [49-52] und bei adipösen und nicht-adipösen menschlichen Patienten [53, 54]. Weitere Unterstützung für diese Hypothese stammt aus der endoluminalen duodeni Hülse Verfahren, in dem eine flexible Kunststoffhülle ist im oberen Darm implantiert, Lebensmittel verursacht vom Magen bis zum Beginn des Jejunums zu bewegen, ohne in Kontakt mit Duodenalschleimhaut kommen. Diese Technik verbessert deutlich die Glukosetoleranz unabhängig von Gewichtsverlust bei Ratten [55], Schweine [56] und Menschen [57]. Diese Hypothese wird jedoch durch vertikale Hülse Gastrektomie in Frage gestellt, ein Verfahren, das nicht in Rangieren des Zwölffingerdarms führt und induziert Diabetes Remission ähnlich wie Magen-Bypass [58-60]. Es wurde auch vor kurzem gezeigt, dass ein Zwölffingerdarm-Bypass-Verfahren ohne Magen Einschränkung T2D nicht gelöst werden konnte [61], in Konflikt mit der foregut Hypothese.
Darmmikrobiota Hypothese
Die Darmflora zu den Milliarden von Mikroorganismen bezieht sich die Säugetier bewohnen Magen-Darmtrakt. Es führt eine große Anzahl von wichtigen Rollen, die die Physiologie des Wirt, wie Immunsystem Reifung, die intestinale Reaktion auf Epithelzellen Verletzung und xenobiotischen und Energiestoffwechsel zu definieren. Auf der anderen Seite, ist es in der Pathogenese einer Reihe von Krankheitszuständen so vielfältig wie Fettleibigkeit, Autismus, Kreislauferkrankungen, entzündliche Darmerkrankungen und Diabetes Typ 1 [62, 63] direkt beteiligt ist. Die Mechanismen, durch die die Mikrobiota seine vorteilhafte oder schädliche Einflüsse ausübt, bleiben weitgehend unbestimmt, sondern umfassen Ausarbeitung von Molekülen und Anerkennung von bakteriellen Epitope, die von beiden Darmepithel und Schleimhaut-Immunzellen Signalisierung [62, 63]. Vor kurzem wurde eine Änderung in der Zusammensetzung der Darmflora nach Magen-Bypass berichtet [64-66], die einige Wissenschaftler führten zu vorgeschlagen, dass die rasche T2D Remission nach Magen-Bypass kann zum Teil auf einen starken Einfluss der Operation auf die Zusammensetzung der Darmflora. Die Mechanismen, die eine solche Wirkung sind jedoch möglicherweise zugrunde liegen, wenig bekannt und bedarf einer weiteren Untersuchung. Verzweigtkettige Aminosäuren (BCAA) Hypothese
Die Konzentrationen an verzweigtkettigen Aminosäuren (Leucin, Isoleucin und Valin
) waren lange bekannt, bei fettleibigen Personen erhöht werden, im Vergleich zu normalen Gewichts-, alters- und Geschlecht abgestimmte Kontrollen und die Zunahme wurde direkt mit dem Nüchterninsulinkonzentration, ein Marker für Insulinresistenz [67] korreliert. In einer aktuellen prospektiven Studie mit Personen für 12 Jahre gefolgt, hat es sich gezeigt, dass Personen, die hohe Ausgangsniveau von BCAAs hatte anfälliger sind T2D zu entwickeln, die hohe Konzentrationen der BCAAs legt nahe, dass als Biomarker verwendet werden könnte, bei Diabetes zu helfen Risikobewertung [68]. Darüber hinaus Laferrere et al. [69] berichteten über eine signifikante Reduktion der gesamten Aminosäuren zirkuliert, insbesondere BCAAs, nach bariatrischen-Chirurgie-induzierte Gewichtsverlust, aber nicht nach diätetische Intervention, dass die Reduktion in BCAAs was darauf hindeutet, anstatt einfach nur Gewichtsverlust, kann zur raschen Verbesserung der Glukose-Homöostase und der Auflösung von T2D beitragen mit Magen-Bypass-Operation gesehen. Allerdings ist eine sehr aktuelle Studie von Lindqvist und Mitarbeiter [70] zeigte eine akute Erhöhung von BCAAs (Leucin und Valin) nach einer Mahlzeit im Magen-Bypass-Patienten. Weitere Arbeiten sind eindeutig die Rolle von BCAAs zu klären, benötigt.
Methode
Vielleicht die häufigste Ausgangspunkt in der Systembiologie ist ein Satz von erster Ordnung gewöhnliche Differentialgleichungen für die Konzentrationen von biochemischen Konstituenten in verschiedenen spezifischen Bereichen eines Organismus. Die Technik, die wir hier vorstellen soll sich auf eine beliebig große Menge solcher Gleichungen anwendbar zu sein, aber auf "adiabatische" (oder Quasi-Gleichgewicht) beschränkt erklärt, wie unten definiert.
Uns mit dem allgemeinen Satz beginnen Lassen Sie sich von Gleichungen (1), wobei F
i
eine Funktion der Molekülkonzentrationen ist x
k
, deren Derivate d
n
x
k
/d
t
n
, r die Zeit t
, und einige Parametersatz
m
. (Ordinarly n
= 1, aber die Beseitigung einiger Variablen zu höheren Ableitungen führen kann, als wenn d
x
/d
t
= a
y
d
y
/d
t
= b
x
führt zu d
2 x
/d
t
2 = a
b
x
nach y
eliminiert wird). Sei F
i
→ f
i
wenn alle d
n
x
k
/d
t
n
→ 0 vernachlässigt werden kann: (2) in einem "adiabatische" Zustand, wo die Konzentrationen langsam im Vergleich zu den Reaktionsraten verändern sich. Die knowns in diesem Satz von Gleichungen sind einige Konzentrationen (gemessen oder geschätzt) und einige Parameter (wieder gemessen oder geschätzt - zum Beispiel Zerfallsraten von Halbwertzeiten). Die Unbekannten sind die übrigen Parameter und Konzentrationen. Die Anzahl der Unbekannten muss richtig auf die Anzahl der Gleichungen angepaßt werden.
Wenden wir uns nun Verschiebungen in den Konzentrationen betrachten x
k
aus Verschiebungen der Parameter r
m
. Die Erhaltung der Bedingung f
i
= 0 erfordert, dass (siehe unten) (3) Gl. (3) die Form (4) und dieser Satz von linearen inhomogenen algebraische Gleichungen numerisch zu erhalten gelöst werden ∂
x
k
/∂
r
m
. Dann können wir numerisch integrieren (5) verwendet, wobei r
für den Satz von r steht
m
.
Gl. (3) folgt aus f
i
= 0 und f
i
+ d
f
i
= 0, mit (6) Hier wird die r
m Was sind unabhängig voneinander variiert und die x
k
in Reaktion variieren, um den stationären Zustand mit (7) Eq zu halten. (3) folgt, weil die d
r
m
unabhängig sind. Allgemeiner gesagt, können wir die r
m und Videos anderen relevanten Variablen, wie Flüsse, Veränderungen in der Umwelt oder unabhängig variierten Konzentrationen ersetzen.
Die ∂
x
k
/∂
r
m
bei jedem Schritt in der numerischen Integration von einer numerischen Lösung der Gleichung erhalten werden. (3). Um für diesen Satz algebraischer Gleichungen eine eindeutige Lösung zu haben, müssen wir eine Gleichung (gekennzeichnet durch i
) für jede Art (mit k
gekennzeichnet). Aber das ist der natürliche Weg, um das Problem von Anfang an zu formulieren.
Dieses Papier beteiligt keine experimentellen Forschung oder Forschung am Menschen.
Ergebnisse und Diskussion
Spezifische Modell für die sofortige Wirkung der bariatrischen Chirurgie auf Diabetes Typ 2
In einem Modell für die Effekte der bariatrischen Chirurgie konstruiert, mit einem Schwerpunkt auf die besonders erfolgreiche Technik der Roux-en-Y-Magenbypass, ist es wichtig, sich bewusst der enormen Komplexität der biochemischen und Nervenbahnen zu sein, die betroffen sind. Es ist jedoch auch wichtig, Einfachheit zu betonen, weil derzeit die Einzelheiten der meisten Effekte sind schlecht charakterisiert, und in vielen Fällen sind die berichteten Ergebnisse sind sogar umstritten oder widersprüchlich. Wir sind uns bewusst nur ein Vorgängermodell [71], die 10 Gleichungen verwendet, sondern konzentriert sich auf die Wirkung von zwei incretins, GLP-1 und Glucose insulinotrope Polypeptid (GIP), da diese beiden Bestandteile relativ gut charakterisiert sind. Unser Modell basiert auf einem etwas weniger konservativen Ansatz, da es scheint, dass die Haupt relevante Wirkung von GLP-1 im vorliegenden Zusammenhang die Insulinproduktion erhöht wird (mit den Auswirkungen der GIP kleiner ist und nicht ganz eindeutig), und dass die beobachteten Rückgang der Homöostase Modell Bewertung der Insulinresistenz (HOMA-IR) nach der Operation [72-75] erfordern einen zusätzlichen Mechanismus. . So, zusätzlich zu (i) der Inkretin-Effekt betont in Lit. [71], die auf die übliche Version der unteren Darm Hypothese entspricht, fügen wir die zwei grundlegende Möglichkeiten, bei denen Insulin Resistenz
könnte sofort gelindert werden: ( Einige Reihe von Substanzen b ii)
, dass Insulinresistenz induzieren könnten ihre Produktion verringert haben, wenn der obere Teil des Verdauungstraktes umgangen wird. Zum Beispiel, wie oben erwähnt, scheint es Hinweise zu sein, dass die Insulinresistenz von verzweigtkettigen Aminosäuren führen kann [68, 69, 76, 77], sowie aus freien Fettsäuren. (Alternative Möglichkeiten kann anti-incretins, Ghrelin, GIP und Glukagon, die eine etwa ähnliche Wirkung haben könnten.) Die generische Version dieser Mechanismus auch in Ref angesehen wurde. [71]. (Iii) eine andere Version der unteren Darm Hypothese, in dem eine postulierte Substanz ein
für Glucosetransport in Skelettmuskelzellen ein zusätzliches Insulin-unabhängigen Weg bereitstellt, und seine Herstellung wird verbessert, wenn die Verdauung zu dem unteren Teil der umgeleitet wird, den Verdauungstrakt. Es wurde festgestellt, dass die Muskelkontraktion aufgrund der Ausübung öffnet so ein Insulin-unabhängigen Weg [78-81], und Beweise auch für Insulin-unabhängige Wege unter Beteiligung Stickoxid [82], einige Aminosäuren [83] berichtet worden, und Bradykinin [84-86]. Natürlich unmittelbaren Auswirkungen der Operation bei der Bewältigung, erfassen wir nicht die vielen anderen Substanzen, die den Appetit usw. beeinflussen, aber nicht erscheinen nach wenigen Tagen auf Erlass von großer Bedeutung zu sein. Der Einfachheit halber sind in Bezug auf wir kalorische Restriktion, Ghrelin Effekte und Verbesserungen in der Beta-Zell-Funktion in erster Linie langfristige als ein paar Tage, obwohl man bedenken sollte, dass diese Effekte auf den explizit in das Modell aufgenommen hinzugefügt werden können. . Schließlich erwähnen wir, dass die Darmflora Hypothese mit einer der Effekte in dem Modell konsistent sein kann
obigen Absatz Zusammenfassend umfassen wir drei Mechanismen für eine Abnahme der Glucosespiegel produzieren und auch Insulinresistenz: Die erste ist eine Erhöhung der Produktion von Incretine (hauptsächlich GLP-1). Die zweite ist eine Abnahme in der Produktion von Substanzen, etikettiert b
, der Insulinresistenz bei. Die dritte ist eine Erhöhung der Substanz ein
, die einen zusätzlichen Weg für Glukose liefert Zellen durch die Plasmamembran.
Zeitabhängige Gleichungen
Nun wollen wir die Gleichungen Entwicklung der Beschreibung der Zeit aufschreiben eingeben fünf Molekülkonzentrationen x
k
die als zentralste in der Regulation der Plasmaglukosespiegel betrachtet werden, mit x
G
Glucose darstellt, x

• Auswirkungen von Anethum graveolens L. Samenextrakte auf experimentelle Magenreizung Modelle in Mäuse
• Ein Drei-Gen-Signatur als potentielle prädiktive Biomarker für Irinotecan Empfindlichkeit im Magen cancer