Mecanismos detrás de los efectos inmediatos de la cirugía de bypass gástrico Roux-en-Y en la diabetes tipo 2

Mecanismos detrás de los efectos inmediatos de la cirugía de bypass gástrico Roux-en-Y en la diabetes tipo 2
Resumen Antecedentes
Francia El cirugía bariátrica más común, Roux-en-Y bypass gástrico, conduce a la normalización de la glucemia en la mayoría de pacientes mucho antes de que cualquier pérdida de peso apreciable. Este efecto es demasiado grande para ser atribuido exclusivamente a la restricción calórica, por lo que se han propuesto un número de otros mecanismos. La hipótesis más popular se mejora la producción de una incretina, activa péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), en el intestino grueso. Por lo tanto, nos dispusimos a probar esta hipótesis con un modelo que es lo suficientemente simple para ser robusto y creíble.
Método
Nuestro método consiste en (1) la creación de un conjunto de ecuaciones dependientes del tiempo de las concentraciones de los más relevantes especies, (2) considerando un estado "adiabática" (o cuasi-equilibrio) en el que las concentraciones lentamente están variando en comparación con las tasas de reacción (y que en el presente caso es un estado postprandial), y (3) la resolución de las concentraciones dependientes (por ejemplo, de insulina y glucosa) como independiente de la concentración (de, por ejemplo GLP-1) es variada.
resultados
Incluso en el escenario más favorable, con valores máximos para (i) el aumento de la concentración activa de GLP-1 y (ii) el efecto de GLP-1 en la producción de insulina, el aumento de GLP-1 por sí sola no puede explicar las observaciones. Es decir, la mayor disminución posible en glucosa predicho por el modelo es menor que disminuye reportados, y el modelo predice la ausencia de disminución alguna en glucosa × insulina, en contraste con las grandes disminuciones observadas en la resistencia a la insulina evaluación del modelo homeostático (HOMA-IR). Por otra parte, ambos efectos se pueden explicar si la cirugía conduce a un aumento sustancial de alguna sustancia que abre una vía alternativa independiente de la insulina para el transporte de glucosa en las células musculares, que tal vez utiliza el mismo conjunto intracelular de GLUT-4, que es empleadas en una vía independiente de insulina estimulada establecido por la contracción muscular durante el ejercicio.
Conclusiones
glucemia normalización siguientes bypass gástrico Roux-en-Y, sin duda, es causada por una variedad de mecanismos, que pueden incluir la restricción calórica, el aumento de GLP 1, y tal vez otros propusieron en documentos anteriores sobre este tema. Sin embargo, los presentes resultados sugieren que otro posible mecanismo debe añadirse a la lista de candidatos:. Mejorado la producción en el intestino grueso de una sustancia que abre una vía independiente de insulina alternativa para el transporte de glucosa
Antecedentes
diabetes tipo 2
la diabetes tipo 2 (DM2) ha alcanzado proporciones epidémicas en todo el mundo. En 2011, se estima que 366 millones de personas tenían diabetes, y este número está previsto que aumente a 522 millones en 2030 [1]. Las cargas médicas y socioeconómicas de la enfermedad y las tensiones impuestas sobre los sistemas de atención de la salud se derivan de la macro asociada devastadora y las complicaciones micro-vasculares, tales como nefropatía, hipertensión, retinopatía, enfermedades cardiovasculares y amputaciones, que hacen que la diabetes una causa importante de tanto la morbilidad y la mortalidad. morbilidad cardiovascular, por ejemplo, es 2 a 4 veces mayor en los pacientes con DM2 que en las personas no diabéticas [2].
T2D se desarrolla en la edad adulta y en general se considera que es una afección caracterizada por resistencia a la insulina y la pérdida de la función de de secreción de insulina de las células beta pancreáticas. La etiología exacta de la diabetes tipo 2 sigue siendo desconocida. Hasta la fecha, más de 60 genes han sido asociados con un mayor riesgo de diabetes tipo 2 [3]. Sin embargo, incluso cuando se agruparon, estos genes sólo representan el 5-10% del riesgo de enfermedad [4]. En la actualidad, se reconoce ampliamente que la obesidad es el principal factor de riesgo independiente para el desarrollo de diabetes tipo 2, y que el aumento de la prevalencia T2D en todo el mundo está impulsado por una frecuencia cada vez mayor de la obesidad, que, a su vez, está impulsado por una combinación de predisposición genética y las interacciones con los ambientes obesogénicas incluyendo el alto consumo de alimentos de alta densidad energética y la inactividad física [5]. La obesidad asociada desarrollo DT2 (diabesity) se debe al exceso de grasa que afecta a muchos órganos que intervienen en la homeostasis de la glucosa, incluyendo el hígado y el páncreas.
Hay un consenso general de que hoy DM2 es una enfermedad de por vida y que una cura médica para no existen pacientes que sufren de diabetes tipo 2. el tratamiento médico actual de la DT2 deja mucho que desear, lo que requiere una vigilancia constante de los pacientes y médicos. En el mejor de los medicamentos disponibles, cuando se combina con dieta y la actividad física, están dirigidos a disminuir la glucosa en sangre y disminuir la resistencia periférica a la insulina asociada con la diabetes tipo 2. Sin embargo, el tratamiento médico ha tenido un éxito limitado mantenimiento de los niveles de glucosa en sangre seguro en pacientes, como lo demuestra, por ejemplo, por un gran número de amputaciones diabéticas y nueva ceguera inicio [6, 7]. Con un mínimo de éxito del tratamiento médico, hay una necesidad urgente de una cura permanente para la enfermedad que se ha debilitado por lo que muchos pacientes. Actualmente la única esperanza de una "cura" DT2 (o al menos la remisión a largo plazo) es la cirugía bariátrica en pacientes muy obesos, que ha abierto nuevos horizontes para la comprensión de la fisiopatología de la diabetes tipo 2, y quizás también la esperanza de nuevas terapias.
Bariátrica cirugía
también llamada cirugía metabólica, esto es una forma de cirugía gastrointestinal que tiene como objetivo reducir la cantidad de ingesta de alimentos y /o la absorción de nutrientes en el nivel intestinal. Es, hasta la fecha, la intervención más exitosa para el tratamiento de la obesidad. En la mayoría de los casos, la cirugía bariátrica logra una pérdida de peso significativa y sostenida que van del 12% al 39% del peso corporal prequirúrgica o la pérdida de 40-71% el exceso de peso (LEM) [8, 9].
Existe una docena de cirugía bariátrica procedimientos, que se dividen en las siguientes categorías: (i) procedimiento restrictivo: el objetivo es limitar la cantidad de ingesta de alimentos al reducir el tamaño del estómago. (Ii) procedimiento de malabsorción: el objetivo es limitar la absorción de los alimentos en el tracto intestinal sin pasar por una porción del intestino delgado en diversos grados. (Iii) combinación de ambos restricción y malabsorción. Los cuatro procedimientos de cirugía bariátrica estándar que se aceptan actualmente para la pérdida de peso en pacientes obesos son: (1) la banda gástrica ajustable (AGB), que es el único restrictiva; (2) Roux-en-Y bypass gástrico (BPG) así que tiene componentes tanto restrictivos y de malabsorción; (3) manga gástrica, que es otro procedimiento únicamente restrictivo utilizado para el tratamiento de la obesidad mórbida; (4) la derivación biliopancreática con cruce duodenal (BPDDS), que es un procedimiento restrictivo y de malabsorción más radical [10, 11]. Entre los cuatro procedimientos actualmente aceptados, Roux-en-Y bypass gástrico (BGYR), donde la mayoría del estómago y el duodeno se omite porque el estómago se reduce a una pequeña bolsa proximal y luego se anastomosa con el yeyuno [12], y laparoscópica de banda gástrica ajustable (BGAL), donde el estómago se reduce a una pequeña bolsa que rodea por la parte superior del estómago con un tubo lleno de líquido en forma de banda, son los más frecuentemente realizado en todo el mundo. gastrectomía en manga, donde el estómago se reduce en un 85% mediante la escisión de la curvatura mayor y la reconstrucción de un conducto de estómago tubularizado, está ganando popularidad y es ampliamente utilizado para pacientes con obesidad severa que son candidatos a la cirugía de alto riesgo [13].
cirugía bariátrica se utilizó inicialmente para inducir la pérdida de peso en pacientes con obesidad mórbida. Sin embargo, resultó que también da lugar a una mejora en muchos comorbilidades relacionadas con la obesidad, incluyendo diabetes tipo 2 [14]. Hoy en día, a pesar de curar la diabetes aún no puede ser considerado como un objetivo de la cirugía bariátrica, se puede considerar un beneficio fortuito.
La cirugía bariátrica induce la remisión a largo plazo de la diabetes tipo 2
Las últimas dos décadas han sido testigos de la aparición de bariátrica cirugía como una intervención de gran alcance que, además de inducir la pérdida de peso drástica y sostenida para el que fue diseñado inicialmente, conduce a la remisión a largo plazo de diabetes tipo 2, la disminución de la progresión y potencialmente revertir los efectos de la diabetes en el 40-80% de los mórbidamente los pacientes obesos (IMC > 40 kg /m 2, o IMC > 35 kg /m 2 con comorbilidades) [15-20]. El primer informe que muestra una mejora fortuito o remisión de la hiperglucemia después de la gastrectomía se publicó en la década de 1950 [21]. Sin embargo, fue en 1995 que Walter Pories y sus colegas describen en un artículo seminal una mejora sostenida en el control de la glucemia durante un máximo de 14 años después de la cirugía de bypass gástrico en pacientes con obesidad mórbida con diabetes tipo 2 [22]. Este efecto sorprendentemente beneficioso de la cirugía bariátrica sobre la homeostasis de la glucosa fue confirmada por numerosos estudios posteriores, tanto en humanos y modelos animales [16, 18].
Está bien documentado que la pérdida de peso, independientemente del medio empleado, mejora el control glucémico en pacientes obesos o diabéticos con sobrepeso, por lo que es fácil atribuir la notable retorno a la normoglucemia después de la cirugía bariátrica para la pérdida de peso. Sin embargo, mientras que la pérdida de peso sin duda juega un papel importante en la inducción de la mejora de la homeostasis de la glucosa después de la cirugía metabólica, la normalización de la glucemia sorprendente después de la cirugía bariátrica, según lo informado por muchos investigadores, se logra dentro de unos pocos días después de la operación, mucho antes de que cualquier pérdida de peso significativa tiene tenido lugar [22], y muchos pacientes diabéticos obesos son capaces de disminuir o interrumpir, insulina y antidiabéticos orales pocos días después de someterse a la cirugía [23]. Por otra parte, existe evidencia de que incluso los pacientes no obesos con diabetes tipo 2 [24-27] y modelos animales [28] experimentan efectos antidiabéticos similares sin pérdida significativa de peso.
Este curso rápido tiempo y el grado desproporcionado de la cura diabetes tipo 2, o al menos una remisión a largo plazo, sugiere fuertemente que la resolución de la diabetes tipo 2 es impulsado por mecanismos que son la cirugía específica e independiente de la pérdida de peso. Teniendo en cuenta las enormes consecuencias positivas que la resolución de la DT2 tendrá en la calidad de vida de los pacientes y de los gastos relacionados con la diabetes para los pacientes como para los sistemas de atención de la salud [29], el interés por los mecanismos que subyacen a la remisión de la diabetes tipo 2 tiene estimulado un gran interés de la comunidad científica durante la última década. De hecho, la comprensión de los efectos de la cirugía bariátrica sobre la DT2 proporcionaría importantes conocimientos sobre la patogénesis de la diabetes tipo 2 y permitir el desarrollo de nuevos procedimientos, dispositivos y medicamentos, tanto para los pacientes obesos y no obesos. Se espera que los miméticos farmacéuticas de los mecanismos subyacentes podrían potencialmente ofrecer nuevas y potentes medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 sin necesidad de cirugía invasiva y riesgosa.
Mecanismos que subyacen a la remisión inmediata como a largo plazo
A pesar de enormes esfuerzos en todo el mundo, los mecanismos detrás de la la normalización de la glucemia después de la cirugía metabólica siendo difícil de alcanzar. En un principio se pensó que la remisión observada de la diabetes tipo 2 es el resultado evidente de la pérdida de peso, como la pérdida de peso significativa mejora la resistencia a la insulina y contribuye al control de la diabetes. Sin embargo, esta hipótesis es cuestionada por el rápido ajuste de la glucemia reportado en muchos estudios, mucho antes de que se logra la pérdida de peso significativa. Por otra parte, el efecto positivo de la cirugía en la tolerancia de la glucosa excede que alcanza después de la pérdida de peso equivalente a través de la dieta y el ejercicio [30] o después de la terapia médica convencional [18]. Varias hipótesis plausibles pueden ser articulados para explicar los rápidos de peso independiente, efectos glucémicos de la cirugía bariátrica, y ninguno de ellos se opone necesariamente a los demás. De hecho, es probable que el efecto beneficioso es el resultado de la participación de múltiples vías que involucran señales desde y hacia diferentes órganos relacionados con el metabolismo, incluyendo el cerebro, el tejido adiposo, páncreas, tracto gastrointestinal, hígado, riñón, músculo esquelético, y quizás otros. Las principales hipótesis sugeridas se enumeran a continuación. Dado que existe una amplia literatura sobre los efectos de la cirugía bariátrica, hay que destacar que los documentos citados aquí son sobre todo una muestra representativa del trabajo publicado que cuenta con los mismos efectos a corto plazo de un procedimiento específico, a saber DGYR.
Calórica restricción hipótesis
de acuerdo con esta hipótesis, la remisión de la diabetes tipo 2 después de la cirugía metabólica es debido a la restricción calórica postoperatorio. La capacidad de la restricción calórica aguda para mejorar transitoriamente la DT2 es bien conocido [31, 32]. (Véase, por ejemplo, la figura tres de la Ref. [32] durante 3-7 días de dieta muy baja en calorías.) De acuerdo con este modelo, por el momento los pacientes se les permite comer ad libitum
, comienzan a experimentar la insulina efectos de la pérdida de peso dinámico de la cirugía -sensitizing. Aunque a primera vista,
razonable, esta hipótesis no explica por qué la remisión de diabetes tipo 2 es mucho más rápido después de DGYR de AGB, mientras que ambas involucran la restricción de alimentos perioperatoria seguida por la pérdida progresiva de peso [33, 34]. Esta hipótesis también no explica la superioridad del control glucémico logrado después de DGYR frente a la pérdida de peso equivalente de la dieta [10, 35].
En general, parece que la restricción calórica extrema (ayuno completo o ≤300 kcal por día) puede resultado de fuertes a corto plazo en reducir la glucemia y la insulina, pero que las restricciones dietéticas típicas después de la cirugía DGYR no son suficientes para explicar las notables mejoras que son ampliamente observados.
hipótesis de malabsorción
Como se mencionó anteriormente, tiene tanto DGYR efectos restrictivos y de malabsorción, los cuales se cree que son importantes en el logro de la pérdida de peso a largo plazo. Sin embargo, un estudio reciente [36] de los pacientes sometidos a largo extremidad DGYR encontró que "la mala absorción representó ≈6% y el 11% de la reducción total de absorción de energía combustible a los 5 y 14 meses, respectivamente, después de este procedimiento de bypass gástrico." en otras palabras, los efectos de mala absorción son mucho menores que los efectos restricción calórica, y son de nuevo insufficent para tener en cuenta la mejora inmediata en los niveles de glucosa y sensibilidad a la insulina.
grelina hipótesis
grelina es una hormona circulante producido predominantemente (90%) por P /células D1 que recubre el fondo del estómago humano. También se produce en pequeñas cantidades desde el páncreas, el intestino, la placenta, el riñón, la glándula pituitaria y el hipotálamo. Es una hormona orexigenic que estimula el apetito y la ingesta de alimentos. Por lo tanto, los niveles de grelina aumentan antes de las comidas para señal de hambre al cerebro, específicamente áreas de los centros de alimentación hipotalámicos, que expresan los receptores de grelina. Este último también se expresan por el, un jugador clave secreta insulina de las células beta pancreáticas en el metabolismo de la glucosa [37]. Además de sus efectos sobre el comportamiento de alimentación, la grelina se ha implicado en la regulación de la homeostasis de la glucosa [38, 39]. Por lo tanto, el aumento de los niveles de grelina en circulación por infusión exógena de la hormona en los resultados de los seres humanos en una reducción de la secreción de insulina inducida por glucosa y por lo tanto la eliminación de la glucosa [37]. Aunque los mecanismos moleculares por los que la ghrelina suprime la secreción de insulina no están todavía bien entendidos, esta observación sugiere que los niveles más bajos de grelina pueden mejorar la función de las células beta.
De acuerdo con la hipótesis de la grelina, la regulación de la grelina podría ser alterada por la cirugía bariátrica y de hecho hay estudios que muestran que los niveles de grelina preprandial son muy bajos después de la cirugía bariátrica. Cummings et al. fueron los primeros en informar de los reducidos niveles de grelina post-BGYR en comparación con pre-DGYR [40], y muchos estudios posteriores han confirmado esta observación [41-43]. Sin embargo, esta hipótesis sigue siendo muy equívoca, ya que otros estudios han informado de un aumento de los niveles de grelina postprandial después DGYR, mientras que otros han informado de ningún cambio entre antes y después de BGYR [13, 19, 44]. Se requieren diferentes metodologías y diseños de estudio podrían explicar estas discrepancias, y más investigaciones para comprender mejor el papel de la grelina en remisión diabetes tipo 2 después de la cirugía bariátrica. la secreción de grelina disminuido también disminuir el apetito y la ingesta de alimentos, lo que lleva a la pérdida de peso en una escala de tiempo más largo que el que es relevante en el contexto actual.
Baja hipótesis intestinal
Esta hipótesis, también llamada la hipótesis intestino posterior, se propone para explicar la remisión rápida después DT2 DGYR y el TLP través de los efectos que resultan de la entrega acelerada de nutrientes a la parte inferior del intestino después de un bypass intestinal. Se ha atraído un gran interés, ya que implica activo péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), una incretina que potencia la secreción de insulina y se ha demostrado que aumenta la proliferación y disminuir la apoptosis de las células beta pancreáticas [45], y que presenta grandes potencial terapéutico para el tratamiento de la diabetes tipo 2 [46]. De acuerdo con esta hipótesis, la entrega de nutrientes ingeridos en el intestino inferior aumenta GLP-1 de liberación de células L entero-endocrinas, que se encuentran en todo el intestino delgado y en alta densidad en el íleon. De hecho, un aumento de varias veces de postprandial activo GLP-1 secreción se ha informado en una serie de estudios en pacientes después de BGYR [12, 47]. Los aumentos reportados varían de cero a más de 5 veces en el valor de pico, o más de 10 veces en el valor de área bajo la curva, para el aumento de GLP-1 postprandial una semana después de BGYR, con barras de error grandes ( hasta aproximadamente 70%) [48]. Parece que hay un agrupamiento de los aumentos revisados ​​en la Ref. [47] entre más o menos ninguno y 2 veces o 3 veces, pero es natural que los resultados pueden variar con diferentes grupos de pacientes y los detalles de los procedimientos. Hacemos ningún intento en este documento para excluir cualquier resultados publicados, o para ponderar algunos resultados en mayor medida que otros. Sin embargo, parece que en el caso de un aumento de los niveles de GLP-1 después de BGYR es bastante fuerte. Consistente con elevado postprandial GLP-1 secreción, los pacientes post-BGYR muestran un aumento del efecto incretina [35].
Hipótesis intestinal superior
Según esta hipótesis, también llamada la hipótesis de intestino anterior, la exclusión de un segmento corto de pequeño proximal intestino grueso (principalmente el duodeno) del contacto con los nutrientes ingeridos produce efectos antidiabéticos directos, probablemente a través de uno o más factores no identificados duodenales que influyen en la homeostasis de la glucosa. Esta sugerencia se apoya en los resultados del procedimiento de bypass duodeno-yeyunal (DJB), que mantiene el volumen gástrico intacta sin pasar por todo el duodeno y el yeyuno proximal, y que se puso a prueba en varios estudios que mostraron una mejora en la DT2 sin reducción en el peso corporal en los animales [49-52] y en pacientes humanos obesos y no obesos [53, 54]. El apoyo adicional para esta hipótesis proviene del procedimiento de la manga duodenal endoluminal, donde un manguito de plástico flexible se implanta en el intestino superior, haciendo que los alimentos para moverse desde el estómago hasta el principio del yeyuno sin entrar en contacto con la mucosa duodenal. Esta técnica mejora notablemente tolerancia a la glucosa de forma independiente de la pérdida de peso en ratas [55], [56] cerdos, y seres humanos [57]. Esta hipótesis está, sin embargo, desafiado por gastrectomía en manga vertical, un procedimiento que no da lugar a la derivación del duodeno e induce la remisión de la diabetes similar a la derivación gástrica [58-60]. También se ha demostrado muy recientemente que un procedimiento de derivación gástrica duodenal, sin restricción no resolvió la DT2 [61], en conflicto con la hipótesis de intestino anterior.
Hipótesis de la microbiota intestinal México La microbiota intestinal se refiere a los miles de millones de microorganismos que habitan en los mamíferos tracto gastrointestinal. Se lleva a cabo un gran número de funciones importantes que definen la fisiología del huésped, tales como la maduración del sistema inmune, la respuesta intestinal epitelial lesión de las células, y de xenobióticos y en el metabolismo de la energía. Por otro lado, se ha implicado directamente en la etiopatogenia de una serie de estados patológicos tan diversos como la obesidad, autismo, enfermedades del sistema circulatorio, enfermedades inflamatorias del intestino, y la diabetes tipo 1 [62, 63] Tipo. Los mecanismos mediante los cuales la microbiota ejerce sus influencias beneficioso o perjudicial permanecen en gran medida sin definir, pero incluyen elaboración de moléculas de señalización y el reconocimiento de epítopos bacterianas tanto por células inmunes y epiteliales de la mucosa intestinal [62, 63]. Recientemente, se ha informado de un cambio en la composición de la microbiota intestinal después de un bypass gástrico [64-66], lo que llevó a algunos científicos a sugerido que la remisión DT2 rápida después de un bypass gástrico puede ser en parte debido a una profunda influencia de la cirugía en el composición de la microflora intestinal. Los mecanismos que pueden subyacer a tal efecto son, sin embargo, poco conocidos y con necesidad de una mayor exploración.
Hipótesis de cadena ramificada aminoácidos (BCAA)
Las concentraciones de aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina y valina ) se conocen desde hace tiempo que aumentarse en individuos obesos, en comparación con peso normal por edad y sexo, con ajuste los controles, y el aumento se correlaciona directamente con la concentración de insulina en ayunas, un marcador de resistencia a la insulina [67]. En un estudio con prospectivos recientes individuos seguidos durante 12 años, se ha demostrado que los individuos que tenían niveles basales elevados de BCAA son más propensos a desarrollar diabetes tipo 2, lo que sugiere que altas concentraciones de los BCAA podrían usarse como biomarcador para ayudar en la diabetes evaluación del riesgo [68]. Además, Laferrère et al. [69] informaron de una reducción significativa de los aminoácidos totales, especialmente BCAA, después de la pérdida de peso inducida por bariátrica-cirugía en circulación, pero no después de la intervención dietética, lo que sugiere que la reducción de los BCAA, en lugar de la pérdida de peso, simplemente, puede contribuir a la rápida mejora de la homeostasis de la glucosa y la resolución de la DT2 observa en la cirugía de bypass gástrico. Sin embargo, un estudio muy reciente de Lindqvist y compañeros de trabajo [70] mostró una elevación aguda de BCAA (leucina y valina) después de una comida en los pacientes con bypass gástrico. Más trabajo es claramente necesaria para aclarar el papel de los BCAA.
Método
Tal vez el punto de partida más común en biología de sistemas es un conjunto de primer orden ecuaciones diferenciales ordinarias para las concentraciones de constituyentes bioquímicos en diversas regiones específicas de una organismo. La técnica que presentamos aquí está destinado a ser aplicable a un arbitrariamente grande conjunto de tales ecuaciones, pero se limita a "adiabática" (o cuasi-equilibrio) estados, tal como se define a continuación.
Comencemos con el conjunto general de ecuaciones (1) donde F
i
es una función de las concentraciones moleculares x
k
, sus derivados d
n br> k
/d
t
n
, el tiempo t
, y un conjunto de parámetros r
m
. (Ordinarly n = 1
, pero la eliminación de algunas variables pueden conducir a derivadas de orden superior, como cuando d
x
/d
t =
un
y Opiniones y d
y
/d
t = b

x
conduce a
d 2x
/d
t
2 = a Francia B
x
después
y se elimina). Sea F
i
→ f
i
cuando todo el d
n
x
k
/d
t
n
→ 0 se puede descuidar: (2) en un estado "adiabática", donde las concentraciones están cambiando lentamente en comparación con las velocidades de reacción. Los datos conocidos en este conjunto de ecuaciones son algunas concentraciones (medidos o estimados) y algunos parámetros (de nuevo medidas o estimadas - por ejemplo, las tasas de descomposición de vidas medias). Las incógnitas son los parámetros y concentraciones restantes. El número de incógnitas debe corresponder adecuadamente al número de ecuaciones.
Consideremos ahora los cambios en las concentraciones x
k
como resultado de los cambios en los parámetros R
m
. La preservación de la condición f
i = 0
requiere que (véase más adelante) (3) Ec. (3) tiene la forma (4) y este conjunto de ecuaciones algebraicas lineales no homogéneas pueden resolverse numéricamente para obtener ∂ x

k
/∂ r

m
. Entonces podemos integrar numéricamente usando (5) donde r
representa el conjunto de r
m
.
Ec. (3) se sigue de f
i
= 0 y f
I
+ d
f
i
= 0, con (6) a continuación, el r
m ¿Cuáles son variarse de forma independiente y la
x k
varían en respuesta a mantener el estado estacionario, con (7) Eq. (3) siguiente, porque la Red d
r m ¿Cuáles son independientes. De manera más general, podemos sustituir el r
m fotos: por otras variables relevantes, tales como fundentes, los cambios en el medio ambiente, o de forma independiente-concentraciones variadas. Francia El ∂ x

k
/∂ r

m
se obtienen en cada paso en la integración numérica de una solución numérica de la ecuación. (3). A fin de que este conjunto de ecuaciones algebraicas para tener una solución única, necesitamos una ecuación (etiquetados por i
) para cada especie (etiquetadas por k
). Pero esta es la forma natural de formular el problema desde el principio.
Este trabajo implicó ninguna investigación experimental o de investigación en humanos.
Modelo Resultados y discusión
específico para el efecto inmediato de la cirugía bariátrica sobre la diabetes tipo 2
en la construcción de un modelo para los efectos de la cirugía bariátrica, con énfasis en la técnica particularmente exitosa de bypass gástrico Roux-en-y, es importante ser consciente de la enorme complejidad de los procesos bioquímicos y neurales que se ven afectados. Sin embargo, también es importante hacer hincapié en la simplicidad, ya que de momento los detalles de la mayoría de los efectos están pobremente caracterizados, y en muchos casos los resultados reportados son aún controversial o contradictorias. Somos conscientes de un solo modelo anterior [71], que utiliza las ecuaciones 10, pero se centra en el efecto de dos incretinas GLP-1, y la glucosa polipéptido insulinotrópico (GIP), ya que estos dos componentes están relativamente bien caracterizados. Nuestro modelo se basa en un enfoque ligeramente menos conservador, porque parece que el principal efecto correspondiente de GLP-1 en el presente contexto se aumenta la producción de insulina (con los efectos de GIP ser más pequeño y algo ambiguo), y que las disminuciones observadas en resistencia a la evaluación del modelo homeostático a la insulina (HOMA-IR) después de la cirugía [72-75] requiere un mecanismo adicional. . Por lo tanto, además de (i) el efecto de la incretina hecho hincapié en la Ref [71], que corresponde a la versión habitual de la hipótesis intestinal inferior, añadimos las dos formas básicas en las que resistencia a la insulina podría ser mejorada
inmediatamente: ( ii) un conjunto de sustancias b
que la resistencia a la insulina induce podría haber disminuido su producción cuando se omite la parte superior del tracto digestivo. Por ejemplo, como se mencionó anteriormente, parece que hay evidencia de que la resistencia a la insulina puede resultar de aminoácidos de cadena ramificada [68, 69, 76, 77], así como de ácidos grasos libres. (Posibilidades alternativas pueden incluir anti-incretinas, la grelina, GIP y glucagón, que podrían tener un efecto más o menos similar.) La versión genérica de este mecanismo también se consideró en la Ref. [71]. (Iii) una versión diferente de la hipótesis intestinal inferior, en el que una sustancia postulado un
proporciona una vía independiente de insulina adicional para el transporte de glucosa en las células del músculo esquelético, y su producción es mayor cuando la digestión se desvía a la parte inferior de el tracto digestivo. Se ha establecido que la contracción muscular debido al ejercicio se abre una vía de tales independiente de insulina [78 a 81], y la evidencia incluso se ha informado de vías independientes de la insulina que implican óxido nítrico [82], algunos aminoácidos [83], y la bradiquinina [84-86]. Por supuesto, para hacer frente a los efectos inmediatos de la cirugía, no incluimos las muchas otras sustancias que afectan el apetito, etc, pero no parecen ser de gran importancia para la remisión después de sólo unos pocos días. Para simplificar, estamos considerando la restricción calórica, los efectos de grelina, y las mejoras en la función de las células beta como sobre todo a largo plazo de unos pocos días, aunque hay que tener en cuenta que estos efectos se pueden añadir a las incluidas explícitamente en el modelo. . Por último, cabe mencionar que la hipótesis de la microbiota intestinal puede ser compatible con cualquiera de los efectos en el modelo
Para resumir el párrafo anterior, se incluyen tres mecanismos para producir una disminución en los niveles de glucosa y también resistencia a la insulina: La primera es una aumento de la producción de las incretinas (principalmente GLP-1). La segunda es una disminución en la producción de sustancias, con la etiqueta b
, que contribuyen a la resistencia a la insulina. El tercero es un aumento de una sustancia que proporciona una
una vía adicional para que la glucosa entre en las células a través de la membrana plasmática.
Ecuaciones dependientes del tiempo
Ahora escribamos las ecuaciones que describen la evolución temporal de la cinco concentraciones moleculares x
k
que se consideran como más central en la regulación del nivel de glucosa en plasma, con x
G
que representa la glucosa, x

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