Mechanizmy za bezprostredných následkov Roux-en-Y žalúdočnej bypass na diabetes 2. typu

Mechanizmy za bezprostredných následkov Roux-en-Y žalúdočnej bypass na diabetes typu 2
abstraktné
pozadia
Najbežnejší bariatrickej chirurgie, Roux-en-Y žalúdočnej bypass, vedie k normalizácii glykémie u väčšiny pacientov dlho predtým, než existuje značný úbytok hmotnosti. Tento účinok je príliš veľká, aby pripísať čisto kalorická reštrikcia, aby bola navrhnutá celá rada ďalších mechanizmov. Najpopulárnejší hypotéza je zvýšená produkcia inkretín, aktívny glukagónu podobný peptid-1 (GLP-1), v dolnej časti čreva. Preto sme sa vydali otestovať túto hypotézu s modelom, ktorý je natoľko jednoduchý, že je robustný a dôveryhodný.
Metóda
Naša metóda zahŕňa (1), ktorým sa zavádza sadu časovo závislých rovníc pre koncentrácií najrelevantnejšie druh, (2) zvažuje "adiabatické" (alebo kvázi-rovnovážny) stav, v ktorom koncentrácia pomaly sa meniace v porovnaní s reakčných rýchlosťou (a ktoré v tomto prípade je po jedle stáť), a (3) riešenie pre závislé koncentrácií (z napr inzulínu a glukózy) ako nezávislá koncentráciu (napr of GLP-1) je pestrá.
Výsledky
aj v najpriaznivejšom scenári s maximálnymi hodnotami pre (i) zvýšenie koncentrácie aktívneho GLP-1 a (ii) účinok GLP-1 na produkciu inzulínu, zvýšenie GLP-1 sama o sebe nemôže vysvetliť pozorovania. To znamená, že najväčší možný pokles glukózy predpovedal modelu je menšia ako hlásených klesá, a model predpovedá žiadne zníženie vôbec glukózy x inzulínu, na rozdiel od veľkých pozorované zníženie v homeostatickej posudzovanie modelu inzulínovej rezistencie (HOMA-IR). Na druhej strane, obaja účinky, môže byť vysvetlená v prípade, že operácia vedie k výraznému zvýšeniu niektoré látky, ktoré sa otvorí alternatívnu inzulínu nezávislú cestu k transportu glukózy do svalových buniek, ktoré snáď používa rovnaký intracelulárnej pool GLUT-4, ktorý je používané v zavedenej inzulínu nezávislej dráhy stimulovanej svalové kontrakcie v priebehu cvičenia.
Závery
glykémie normalizáciu nasledujúce Roux-en-Y žalúdočnej bypass je nepochybne spôsobená rôznymi mechanizmami, ktoré môžu zahŕňať obmedzenie kalórií, rozšírené GLP 1, a možno iní navrhla v skorších prác na túto tému. Avšak predkladaný výsledky naznačujú, že ďalší možný mechanizmus by mal byť pridaný do zoznamu kandidátov :. Zvýšená produkcia v dolnej čreva látky, ktorá sa otvára alternatívne inzulínu nezávislej cesty pre transportu glukózy
Pozadie diabetes typu 2

diabetes typu 2 (T2D) dosiahla epidemických rozmerov po celom svete. V roku 2011 sa odhaduje na 366 miliónov ľudí malo diabetes, a toto číslo sa očakáva vzrast na 522 miliónov v roku 2030 [1]. Lekárske a sociálno-ekonomické záťaže choroby a kmene uložené na systémy zdravotnej starostlivosti vyplývajú z ničivého spojené makro- a mikro-cievnych komplikácií, ako je nefropatia, hypertenzia, retinopatia, kardiovaskulárnych ochorení a amputácií, ktoré tvoria diabetes hlavnou príčinou ako chorobnosti a úmrtnosti. Kardiovaskulárne ochorenia, napríklad, je 2-4 krát vyššia u pacientov s T2D než u nediabetických ľudí [2].
T2D vyvíja v dospelosti a je všeobecne považovaný za stav označený inzulínovou rezistenciou a straty funkcie inzulín sekretující pankreatických beta-buniek. Presná etiológie T2D zostáva do značnej miery neznámy. Tak ďaleko, viac ako 60 génov bolo spojené so zvýšeným rizikom T2D [3]. Avšak, aj keď sa izoluje, tieto gény predstavujú iba 5-10% rizika ochorenia [4]. V súčasnej dobe je všeobecne známe, že obezita je hlavným nezávislým rizikovým faktorom pre rozvoj T2D, a že rast T2D výskytu na celom svete je poháňaný stále častejšie obezity, ktorý je zase poháňaný kombináciou genetickej predispozície a interakcie s obesogenic prostredia, vrátane vysokého príjmu energeticky výdatného jedla a nedostatok telesnej aktivity [5]. Obezita-prípravné T2D (diabezity) je vzhľadom na prebytočný tuk, ktorý ovplyvňuje mnoho orgánov, ktoré sa podieľajú na homeostázu glukózy, vrátane pečene a pankreasu
. Existuje všeobecná zhoda, že dnes T2D je ochorenie, životnosť a že sa liečebná kúra pre pacientov trpiacich T2D neexistuje. Súčasná lekárska správa T2D zďaleka nie je dokonalá, čo vyžaduje neustálu ostražitosť od pacientov i lekárov. V najlepšom prípade sú dostupné lieky, v kombinácii s diétou a fyzickou aktivitou, sú zamerané na zníženie hladiny glukózy v krvi a znižujú periférnu rezistenciu na inzulín súvisiace s T2D. Avšak, liečba má obmedzený úspech udržiavanie bezpečného hladiny glukózy v krvi u pacientov, ktorý je zrejmý, napríklad tým, že vysoký počet diabetikov amputácie a nového nástupu slepoty [6, 7]. S minimálnym úspechom lekárske ošetrenie, existuje naliehavá potreba trvalejší liek na chorobu, ktorá vyčerpáva tak veľa pacientov. V súčasnej dobe je jedinou nádejou pre T2D "liek" (alebo aspoň dlhodobé remisii) je bariatrickej chirurgie vo veľmi obéznych pacientov, ktorá otvorila nové obzory pre pochopenie patofyziológie T2D, a snáď aj nádej na nových liečebných postupov.
Bariatrickej operácia
Tiež sa nazýva metabolická chirurgia, to je forma gastrointestinálne operácií, ktoré si kladie za cieľ znížiť množstvo príjmu potravy a /alebo vstrebávanie živín na črevnú úrovni. To znamená, že k dnešnému dňu, najúspešnejší intervencie pre liečbu obezity. Vo väčšine prípadov, bariatrickej chirurgie dosahuje značné a trvalé chudnutie v rozmedzí od 12% do 39% predoperačné telesnej hmotnosti alebo 40 až 71% straty nadváhy (EWL) [8, 9].
Existuje tucet bariatrickej chirurgie postupy, ktoré spadajú do nasledujúcich kategórií: (i) obmedzujúci postup: cieľom je obmedziť množstvo príjmu potravy zmenšením veľkosti žalúdka. (Ii) malabsorptive Postup: cieľom je obmedziť absorpciu potravy v zažívacom trakte s vynechaním časti tenkého čreva v rôznej miere. (Iii) kombináciou oboch týchto obmedzení a malabsorpcia. Štyri štandardné bariatrickej chirurgie postupy, ktoré sú v súčasnej dobe prijaté na chudnutie u obéznych pacientov sú: (1) nastaviteľná bandáž žalúdka (AGB), ktorý je výhradne obmedzujúce; (2) Roux-en-Y žalúdočnej bypass (RYGB), ktorý má ako obmedzujúce a malabsorptive komponenty; (3) púzdro gastrektómii, čo je ďalší výhradne obmedzujúci postup používa sa na liečbu morbídnej obezity; (4) biliopankreatická zneužívania s duodenálnej spínačom (BPDDS), čo je viac radikálnu obmedzujúce a malabsorptive postup [10, 11]. Medzi štyrmi v súčasnosti prijatých postupov, Roux-en-Y žalúdočnej bypass (RYGB), kde väčšina žalúdka a dvanástnika sú vynechané, pretože žalúdok je znížený na minimum proximálneho vaku a je potom anastomosed do jejuna [12], a laparoskopickej nastaviteľná žalúdočné bandáž (LAGB), kde je žalúdok znížený na malý vačok tým, obklopujúce horná časť žalúdka s tekutinou naplnené rúrky band podobné, sú najčastejšie vykonaná po celom svete. Rukáv gastrektómii, kde je žalúdok znížená o 85% vyrezaním väčšie zakrivenie a rekonštrukciu tubularized žalúdočné potrubia, získava na popularite a je široko používaný pre ťažko obéznych pacientov, ktorí sú kandidátmi chirurgia s vysokým rizikom [13].
Bariatrickej chirurgie bol pôvodne použitý na vyvolanie straty hmotnosti u morbídne obéznych pacientov. Avšak sa ukázalo, že to tiež vedie k zlepšeniu v mnohých súvisiacich s obezitou komorbiditami, vrátane T2D [14]. Dnes, hoci liečiť diabetes nemôže byť ešte považovaná za cieľ bariatrickej chirurgie, to môže byť považované za serendipitous výhoda.
Bariatrickej chirurgie indukuje dlhodobú remisii cukrovky typu 2
v posledných dvoch desaťročiach sme boli svedkami vzniku bariatrickej operácie ako silný intervencia, ktorá, navyše na indukciu drastické a trvalý úbytok hmotnosti, pre ktorý bol pôvodne určený, vedie k dlhodobej remisii T2D, zníženie progresie a potenciálne zvrátiť účinok diabetu v 40-80% z morbídne obéznych pacientov (BMI > 40 kg /m 2 alebo BMI > 35 kg /m 2 s pridružených ochorení) [15-20]. Prvá správa ukazuje, objavné zlepšenie alebo odpustenie hyperglykémia po gastrektómii bola uverejnená v roku 1950 [21]. Avšak, to bolo v roku 1995, že Walter Pories a jeho kolegovia popísané v kľúčovom dokumente trvalé zlepšenie kontroly glykémie počas až 14 rokov po žalúdočnej bypass morbídne obéznych pacientov s T2D [22]. Tento prekvapivo prospešný účinok bariatrickej chirurgie na homeostázu glukózy bola potvrdená radom ďalších štúdiách u ľudí aj zvieracích modeloch [16, 18].
Je dobre zdokumentované, že úbytok hmotnosti, bez ohľadu na použité prostriedky, zlepšuje kontrolu glykémie u obéznych nadváha diabetici, a preto je ľahké pripočítať pozoruhodný návrat k euglycemia po bariatrickej chirurgie chudnutie. Avšak, zatiaľ čo chudnutie rozhodne hrá dôležitú úlohu pri indukcii zlepšené glukózovej homeostázy po metabolickej chirurgii, nápadná glykémie normalizácie po bariatrickej chirurgie, ako je uvedené veľa vyšetrovateľov, je dosiahnuté v priebehu niekoľkých dní po operácii, dlho predtým, než akákoľvek strata značnú váhu má neprebehlo [22], a mnoho pacientov s diabetom obéznych sú schopné znížiť alebo prerušiť, inzulín a perorálne antidiabetiká len niekoľko dní potom, čo podstúpil operáciu [23]. Okrem toho existuje dôkaz, že aj non-obéznych pacientov s T2D [24-27] a zvieracích modeloch [28], sa stretávajú s podobnými antidiabetických účinkov bez významnej straty telesnej hmotnosti.
Rýchly časový priebeh a neprimeraný stupeň T2D vytvrdnutí, alebo že aspoň dlhodobé remisii, silne naznačuje, že riešenie T2D je riadený mechanizmy, ktoré sú špecifické pre chirurgický zákrok, a nezávislé na chudnutie. Vzhľadom k obrovskej pozitívne dôsledky, ktoré riešenie T2D bude mať na kvalitu života pacienta a výdavkov súvisiace s diabetom pre pacientov a systémy zdravotnej starostlivosti [29] Záujem o mechanizmoch, ktoré sú základom odpustenia T2D má urýchlil veľký záujem z vedeckej komunity počas posledného desaťročia. V skutočnosti, pochopenie vplyvu bariatrickej chirurgie na T2D by poskytnúť dôležité poznatky o patogenéze diabetes mellitus 2. typu a umožní rozvoj nových postupov, prístrojov a liekov, a to ako u obéznych a neobéznych pacientov. Predpokladá sa, že farmaceutické napodobeniny základných mechanizmov by potenciálne ponúknuť výkonné nové lieky na liečbu T2D bez invazívne a riskantné operáciu.
Mechanizmy okamžité a dlhodobé remisie
Cez obrovské úsilie po celom svete, mechanizmy spoza glykemický normalizácie po metabolickej chirurgii stále unikali. To bolo spočiatku myslel, že pozorovaná odpustenie T2D je zrejmé, dôsledkom straty hmotnosti, ako je významná strata hmotnosti zlepšuje inzulínovú rezistenciu a prispieva k liečbe cukrovky. Avšak, táto hypotéza je napádaný veľmi rýchlu úpravu glykémie hlásené v mnohých štúdiách, dlho predtým, než sa dosiahne nejaký významný úbytok telesnej hmotnosti. Okrem toho, pozitívny vplyv na operáciu glukózovej tolerancie prekročia, ktoré bolo dosiahnuté po rovnocennú chudnutie pomocou diéty a cvičenia [30] alebo po konvenčné medikamentózna terapia [18]. Niekoľkých možných hypotéz je možné kĺbové na vysvetlenie rýchle, hmotnosť nezávislý glykemickým účinky bariatrickej chirurgie, a žiadny z nich nevyhnutne bráni tomu, aby ostatní. V skutočnosti, je pravdepodobné, že priaznivý účinok je výsledkom zapojenie viacerými spôsobmi, ktoré zahŕňajú signály z rôznych orgánov metabolizmu súvisiace, vrátane mozgu, tukovom tkanive, slinivky brušnej, gastrointestinálny trakt, pečeň, obličky, kostrového svalstva, a možná iní. Hlavné Navrhované hypotézy sú uvedené nižšie. Vzhľadom k tomu, že je rozsiahla literatúra o účinkoch bariatrickej chirurgie, je potrebné zdôrazniť, že listiny tu citované sú predovšetkým reprezentatívna vzorka z publikovaných prác, ktorá sa vyznačuje práve tie krátkodobé účinky jedného konkrétneho postupu, a to RYGB.
Kalorická obmedzenie hypotéza
Podľa tejto hypotézy odpustenie T2D po metabolickej operácii je kvôli pooperačné obmedzenia kalorického. Schopnosť akútnej obmedzenia kalorického sa prechodne zlepšiť T2D je dobre známe, [31, 32]. (Pozri, napr, obr tri sp. [32] za 3-7 dní veľmi nízkokalorická diéta). Podľa tohto modelu, v čase, keď pacienti sú povolené ad libitum
stravovanie, začnú prežívať inzulín -sensitizing účinky dynamického zníženie hmotnosti z chirurgického zákroku. Hoci na prvý pohľad
rozumná, táto hypotéza nedokáže vysvetliť, prečo je nutné prepáčiť T2D je po RYGB než AGB oveľa rýchlejšie, pričom oba zahŕňajú perioperačnej obmedzenie potravín s následným postupnou stratou hmotnosti [33, 34]. Táto hypotéza tiež nevysvetľuje prevahu kontroly glykémie dosiahne po RYGB v porovnaní s ekvivalentným chudnutie z diéty [10, 35].
Všeobecne sa zdá, že extrémne obmedzenia kalorický (úplné hladovanie alebo ≤300 kcal denne) môže výsledok v silnom krátkodobom zníženie plazmatickej glukózy a inzulínu, ale že typické diétne obmedzenia nasledujúce RYGB operácie nie sú dostatočné na vysvetlenie významné zlepšenie, ktoré sú široko pozorované.
Malabsorpcia hypotéza
ako bolo uvedené vyššie, RYGB má ako obmedzujúce a malabsorptive účinky, z ktorých obe sú považované za významné v dosiahnutie dlhodobej chudnutie. Avšak, nedávna štúdia [36] u pacientov podstupujúcich dlhú končatín RYGB zistil, že "malabsorpciou tvorili ≈6% a 11% celkového zníženia horľavého pohlcovanie energie pri 5 a 14 mo, respektíve po tejto žalúdočnej bypass postup." inými slovami, malabsorptive účinky sú oveľa menšie, než obmedzenie kalórií účinky, a sú opäť insufficent k účtu pre okamžité zlepšenie hladiny glukózy a inzulínovej senzitivity.
ghrelin hypotézu
ghrelin je cirkulujúcej hormón produkovaný prevažne (90%) P /D1 bunky obloženie fundusu ľudskom žalúdku. To je tiež produkovaný v malých množstvách z pankreasu, čreva, placenta, oblička, hypofýze a hypotalamu. Jedná sa o orexigenic hormón, ktorý stimuluje chuť do jedla a príjem potravy. Tak, hladiny ghrelinu zvyšujú pred jedlom, aby signál hladu do mozgu, konkrétne oblasti hypotalamus kŕmenie centier, ktoré exprimujú receptory ghrelinu. Tie sú tiež vyjadrený inzulínom vylučovať beta-buniek pankreasu, čo je kľúčový hráč v metabolizme glukózy [37]. Okrem svojich účinkov na správanie kŕmenie, ghrelin sa podieľa na regulácii homeostázy glukózy [38, 39]. To znamená, že zvýšenie hladín cirkulujúceho ghrelinu exogénne infúzie hormónu u ľudí má za následok zníženie sekrécie inzulínu a glukózy teda k dispozícii [37] glukózou indukované. Hoci molekulárne mechanizmy, ktorými ghrelin potláča sekréciu inzulínu ešte nie sú dobre známe, tieto pozorovania naznačujú, že nižšie hladiny ghrelinu môže zlepšiť funkciu beta-buniek.
Podľa hypotézy ghrelinu, regulácia ghrelinu môže byť zmenený bariatrickej chirurgie a skutočne existujú štúdie, ktoré ukazujú, že preprandiálne hladiny ghrelinu sú po bariatrickej chirurgie veľmi nízka. Cummings et al. boli prví hlásiť zníženej hladiny ghrelinu post-RYGB v porovnaní s pre-RYGB [40], a mnoho ďalších štúdií potvrdili toto pozorovanie [41-43]. Avšak, táto hypotéza je stále veľmi nejasné, pretože iné štúdie uvádzajú zvýšenie postprandiálnej hladiny ghrelinu po RYGB, zatiaľ čo ešte iní hlásili, že žiadnu zmenu medzi pre- a post-RYGB [13, 19, 44]. Rôzne metódy a študijné návrhy by mohli vysvetliť tieto rozpory a ďalšie vyšetrovanie sú povinní plne pochopiť úlohu ghrelinu v T2D remisii po bariatrickej chirurgie. Zmenšená sekréciu ghrelinu by tiež znížiť chuť do jedla a príjem potravy, čo vedie k zníženiu hmotnosti na dlhšom časovom meradle, než ten, ktorý je relevantný v tomto kontexte.
Dolné črevnej hypotézu
táto hypotéza, tiež volal hindgut hypotézu, sa navrhuje vysvetliť rýchle T2D remisia po RYGB a BPD prostredníctvom účinkov, ktoré vyplývajú z urýchlené doručenie živín do spodnej čreva po črevnej bypass. To priťahovalo veľký záujem, pretože zahŕňa aktívny glukagónu podobný peptid-1 (GLP-1), inkretín ktorý potencuje sekréciu inzulínu, a bolo preukázané, že zvyšuje proliferáciu a znižovať apoptózu z pankreatických beta-buniek [45], a ktorá predstavuje veľký terapeutický potenciál pre liečbu T2D [46]. Podľa tejto hypotézy, dodávka prijímaných živín do spodnej čreva zvyšuje GLP-1 uvoľňovania z entero-endokrinné L-bunky, ktoré sa nachádzajú v celom tenkom čreve a vo vysokej hustote v ileu. V skutočnosti, niekoľko-násobné zvýšenie postprandiálnej aktívny sekrécie GLP-1, bol hlásený v rade štúdií u pacientov po RYGB [12, 47]. Uvádzané zvyšuje v rozmedzí od žiadneho viac ako 5-krát v špičkovej hodnoty, alebo viac ako 10-krát v hodnote plocha pod krivkou, pre zvýšenie postprandiálnej GLP-1 jeden týždeň po RYGB, s veľkými chýb bary ( až asi 70%) [48]. Medzi nimi Zdá sa, že zhlukovaniu sa zvyšuje hodnotených v ref. [47] zhruba none a 2-krát alebo 3-krát, ale je prirodzené, že výsledky budú líšiť v závislosti od rôznych skupín pacientov a podrobnostiach postupu. Vyrábame žiadny pokus v tomto dokumente vylúčiť akékoľvek uverejnené výsledky alebo vážiť niektoré výsledky silnejšie ako ostatné. Zdá sa však, že v prípade zvýšenia hladiny GLP-1 po RYGB je pomerne silná. V súlade so zvýšenou postprandiálnej sekrécie GLP-1, u pacientov po RYGB zvyšuje ich inkretínových účinok [35].
Horné časti črevného hypotéza
Podľa tejto hypotézy, tiež volal foregut hypotézu, vylúčenie krátky úsek proximálnej malých črevo (duodenum predovšetkým) z kontaktu s požité živinami má priame účinky antidiabetiká, pravdepodobne prostredníctvom jedného alebo viacerých neidentifikovaných dvanástnika faktory, ktoré ovplyvňujú glukózy homoeostáza. Tento návrh je podporovaný výsledky pre postup dvanástnikové-jejunálnu obtoku (DJB), ktorá vedie žalúdočné objemu bezo zmeny, zatiaľ čo obíde celý duodenum a proximálnej jejunum, a ktorý bol testovaný v niekoľkých štúdiách, ktoré vykazovali zlepšenie T2D bez zníženia telesnej hmotnosti u zvierat [49-52] a u obéznych a neobéznych ľudských pacientov [53, 54]. Dodatočná podpora pre túto hypotézu pochádza z Endoluminálne dvanástnika postupu puzdra, ak je pružná plastová objímka implantované do hornej časti čreva, čo spôsobuje potraviny sa pohybovať zo žalúdka do začiatku jejuna bez toho, aby prišiel do kontaktu s duodenálnej sliznice. Táto technika výrazne zlepšuje glukózovú toleranciu, nezávisle na zníženie telesnej hmotnosti u potkanov [55], [56] ošípané a ľudí [57]. Táto hypotéza je však napadnutá vertikálne rukáve gastrektómii, postupu, ktorý nevedie k posunu na dvanástniku a vyvoláva diabetes remisie podobný žalúdočné bypass [58-60]. Bolo tiež preukázané, veľmi nedávno, že dvanástnikového bypass žalúdka konania bez obmedzenia nevyrieši T2D [61], v rozpore s hypotézou foregut.
Gut mikroflóry hypotéza
črevná mikroflóra sa vzťahuje k miliardám mikroorganizmov obývajúce cicavčieho gastrointestinálny trakt. Sa vykonáva veľký počet dôležitých rolí, ktoré definujú fyziológiu hostiteľa, ako je imunitný systém zrenia, črevné odpoveď na poranenie epitelové bunky a xenobiotík a energetický metabolizmus. Na druhej strane, bolo priamo podieľa na etiopatogenéze radu patologických stavov, ako je obezita, rôznych autizmus, kardiovaskulárnych ochoreniach, zápalové ochorenie čriev a diabetes 1 [62, 63] typu. Mechanizmy, ktorými mikroflóry vykonáva svoje prospešné alebo škodlivé vplyvy zostávajú z veľkej časti definovaná, ale zahŕňa spracovanie signálnych molekúl a uznanie bakteriálnych epitopov ako črevného epitelu a slizničnej imunitné bunky [62, 63]. V poslednej dobe, zmena zloženia črevnej mikroflóry po žalúdočnej bypass bola označená [64-66], čo viedlo niektoré vedcov, aby naznačil, že rýchle T2D remisia po žalúdočnej bypass môže byť čiastočne spôsobené hlboký vplyv na chirurgii zloženie črevnej mikroflóry. Mechanizmy, ktoré sú základom môže takýto účinok je však málo známe a v prípade potreby ďalšieho skúmania.
S rozvetveným reťazcom aminokyseliny (BCAA) hypotézy
koncentráciou aminokyselín s rozvetveným reťazcom (leucín, izoleucín a valín ) bol dlho známe, že sa zvyšuje u obéznych jedincov, v porovnaní s normálnym hmotnostného, ​​s vekom, a kontroly pohlavia uzavreté, a nárast bol v priamej korelácii s koncentráciou inzulínu na lačno, marker rezistencie na inzulín [67]. V nedávnej prospektívnej štúdii zahŕňajúcej jedinci sledovaní po dobu 12 rokov, bolo preukázané, že jedinci, ktorí mali vysokú úroveň základnej línie BCAA sú náchylnejší k rozvoju T2D, čo naznačuje, že vysoké koncentrácie BCAA by mohol byť použitý ako biomarker na pomoc pri diabete posúdenie rizík [68]. Okrem toho, Laferrère a spol. [69] vykázala významné zníženie cirkulujúceho celkom aminokyselín, najmä BCAA, po bariatrickej-chirurgie-indukovanej strate hmotnosti, ale nie po diétne intervencie, čo naznačuje, že zníženie BCAA, skôr než len chudnutie, môže prispievajú k rýchlemu zlepšeniu glukózovej homeostázy a riešenie T2D vidieť s žalúdočnej bypass. Avšak, veľmi nedávna štúdia Lindqvist a spolupracovníkmi [70] preukázali akútne zvýšenie BCAA (leucín a valín) po jedle u pacientov s žalúdočnej bypass. Viac práce je nevyhnutné, aby objasnila úlohu BCAA.
Metóda
Snáď najčastejším východiskom pri systémovej biológie je sada prvého poriadku obyčajných diferenciálnych rovníc pre koncentrácie biochemických zložkách v rôznych špecifických oblastiach po dosiahnutí organizmus. Technika, že sme tu predstavili má byť použiteľné pre ľubovoľne veľkú skupinu takých rovníc, ale je obmedzená na "adiabatické" (alebo kvázi-rovnováhy) uvádza, ako je definované nižšie.
Začnime s všeobecným súborom rovnice (1), kde f
i
je funkciou molekulárnych koncentráciou x
k
, ich deriváty d
n
x
k
/d t
n
, čas t
, a nejaký súbor parametrov r
m
. (Ordinarly n
= 1, ale odstránenie niektorých premenných môže viesť k vyšším deriváty, ako keď d
x
/d t
= a
y
a d y
/d t
= b
x
vedie k d
2x
/d t
2 = a
b
x
po y
je vylúčená). Nech F
aj
→ f
aj
keď všetky d
n
x
k
/d
t
n
→ 0 možno zanedbať: (2) v "adiabatické" stave, kde sú koncentrácie pomaly mení v porovnaní s reakčných rýchlosťou. V knowns v tejto sade rovníc sú niektoré koncentrácie (namerané alebo odhadnuté) a niektoré parametre (opäť merané alebo odhadované - napríklad miery tlmenia od pol životy). Tieto neznáme sú zostávajúce parametre a koncentrácie. Počet neznámych musí byť patrične prispôsobené na počet rovníc.
Pozrime sa teraz posuny v koncentráciách x
k
vyplývajúce zo zmeny v parametroch r
m
. Zachovanie stavu, f
aj
= 0 vyžaduje, aby (pozri nižšie) (3), ekv. (3) má tvar (4) a tento súbor lineárnych nehomogénnych algebraických rovníc možno numericky riešený získať ∂
x
k
/∂
r
m
. Potom môžeme numericky integrovať za použitia (5), kde r
predstavuje sadu r
m
.
Ekv. (3) Z f
aj
= 0 a f
aj
+ d
f
aj
= 0, s (6) Tu r
m
sa menil nezávisle a x
k
líšiť v závislosti na udržanie rovnovážneho stavu, s (7) rovnice. (3) vyplýva, pretože d
r
m
sú nezávislé. Všeobecnejšie, môžeme nahradiť r
m
podľa ďalších relevantných premenných, ako je tokov, zmeny v životnom prostredí, alebo nezávisle najrôznejších koncentráciách.
∂
x
k
/∂
r
m
sa získajú pri každom kroku v numerickej integrácie z numerického riešenia rovnice. (3). Aby bol tento súbor algebraických rovníc mať jedinečné riešenie, potrebujeme jednu rovnicu (označovaný aj
) pre každý druh (označených K
). Ale to je prirodzený spôsob, ako formulovať problém od začiatku.
Tento dokument zapojený žiadny experimentálny výskum alebo výskum na človeka.
Výsledky a diskusia
konkrétny model pre okamžitým účinkom bariatrickej chirurgie na diabetes typu 2
pri vytváraní model pre účinky bariatrickej chirurgie, s dôrazom na mimoriadne úspešnú technikou Roux-en-Y žalúdočnej bypass, je dôležité byť si vedomý obrovského zložitosti biochemických a nervových dráh, ktoré sú ovplyvnené. Je však tiež dôležité zdôrazniť jednoduchosť, pretože v súčasnosti sú údaje o väčšinu účinkov sú zle charakterizované a v mnohých prípadoch hlásené výsledky ešte kontroverzné alebo protichodné. Sme si vedomí iba jedného predchádzajúceho modelu [71], ktorý využíva 10 rovníc, ale zameriava sa na účinku dvoch inkretínov, GLP-1 a glukóza inzulínotropná polypeptid (GIP), pretože tieto dve zložky sú relatívne dobre známe. Náš model je založený na trochu menej konzervatívny prístup, pretože sa zdá, že hlavným významný vplyv GLP-1 je v tomto kontexte sa zvyšuje produkciu inzulínu (s účinkami GIP je menší a trochu nejednoznačné), a že pozorovaný pokles v homeostatic posudzovanie modelu inzulínovej rezistencie (HOMA-IR) po operácii [72-75] vyžadovať dodatočný mechanizmus. , Tak, navyše k (i) inkretínových efektu zvýraznený Ref [71], čo zodpovedá obvyklej verzii spodnej časti intestinálneho hypotézy, pridáme dva základné spôsoby, v ktorých inzulínová rezistencia
by sa mohli zlepšiť okamžite: ( ii) Niektoré set látok b
ktoré indukujú inzulínovej rezistencie by mohla ich výroba poklesla, keď je odpojená hornú časť tráviaceho traktu. Napríklad, ako je uvedené vyššie, zdá sa, že dôkaz, že rezistencia na inzulín môžu vyplynúť z aminokyselín s rozvetveným reťazcom [68, 69, 76, 77], ako aj z voľných mastných kyselín. (Možnosti alternatívne môžu obsahovať antioxidačné inkretíny, ghrelin, GIP a glukagón, ktoré by mohli mať zhruba podobný účinok.) Všeobecný verzia tohto mechanizmu bol tiež považovaný v čj. [71]. (Iii) iná verzia spodnej časti intestinálneho hypotézy, v ktorom nastolila to látka
poskytuje dodatočnú inzulínu nezávislé cesty pre transport glukózy do buniek kostrového svalstva, a jeho výroba je lepšie, keď je trávenie presmerovaný na spodnej časti zažívací trakt. Bolo zistené, že svalová kontrakcia vzhľadom k výkonu otvorí takej inzulínu nezávislú cestu [78-81], a dôkazy, dokonca bol hlásený na inzulíne nezávislej dráh zahŕňajúcich oxid dusnatý [82], niektoré aminokyseliny [83], a bradykinín [84-86]. Samozrejme, že pri riešení okamžité účinky chirurgia, nemáme obsahovať mnoho ďalších látok, ktoré ovplyvňujú chuť k jedlu atď, ale nezdajú byť zásadný význam pre remisii po niekoľkých dňoch. Pre zjednodušenie sme ohľadom kalorická reštrikcia, ghrelin efekty a zlepšenie funkcie beta-buniek predovšetkým dlhodobejšie ako niekoľko dní, aj keď je treba mať na pamäti, že tieto účinky môžu byť pridané k tým výslovne zahrnuté v modeli. . Konečne sa spomenúť, že črevná mikroflóra hypotéza môže byť v súlade s niektorým z účinkov v modeli
Ak zhrnieme vyššie uvedený odsek, zahŕňame tri mechanizmy na ich výrobu zníženie hladiny glukózy a tiež inzulínovej rezistencie: Prvý z nich je zvýšenie v produkcii inkretínov (najmä GLP-1). Druhý je pokles vo výrobe látok, označené b
, ktoré prispievajú k inzulínovej rezistencie. Tretím je zvýšenie látke systémom
ktorý poskytuje ďalšiu cestu pre glukózu vstupovať do buniek cez plazmovú membránu.
V závislosti na čase rovnice
Teraz sa zapísať rovníc popisujúcich časovú evolúciu päť molekulárnej koncentrácie x
k
ktoré sú považované za najviac ústrednú úlohu v regulácii hladiny glukózy v plazme, pričom x
G
reprezentujúci glukózu, x

• Účinky Anethum graveolens L. semien extraktov na pokusných modeloch a podráždenie žalúdka v mice
• Tri-gen podpis ako potenciálny prediktívne biomarker irinotekanu citlivosťou v žalúdku cancer