Mechanismen achter de onmiddellijke gevolgen van Roux-en-Y gastric bypass operatie aan diabetes type 2

Mechanismen achter de onmiddellijke gevolgen van Roux-en-Y gastric bypass operatie aan type 2 diabetes
Abstracte achtergrond
De meest voorkomende bariatrische chirurgie, Roux-en-Y gastric bypass, leidt tot glycemie normalisering bij de meeste patiënten lang voordat er sprake is van aanzienlijk gewichtsverlies. Dit effect is te groot om uitsluitend te wijten aan caloriebeperking, zodat een aantal andere mechanismen zijn voorgesteld. De meest populaire hypothese verhoogde productie van een incretine actieve glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1), in de dikke darm. Wij zijn dan ook opgenomen om deze hypothese te testen met een model dat is eenvoudig genoeg robuust en geloofwaardig te zijn.
Method
Onze methode omvat (1) het opzetten van een reeks van tijdsafhankelijke vergelijkingen voor de concentraties van de meest relevante species, (2) de behandeling van een "adiabatische" (of quasi-evenwicht) toestand waarin de concentraties langzaam variërende vergeleken met reactiesnelheden (en die in het onderhavige geval is een postprandiale toestand), en (3) het oplossen van de afhankelijke concentraties (van bijvoorbeeld insuline en glucose) als zelfstandig concentratie (van bijvoorbeeld GLP-1) gevarieerd.
Resultaten
Zelfs in het meest gunstige scenario met maximale waarden voor (i) de toename van actieve GLP-1 concentraties en (ii) het effect van GLP-1 op insulineproductie, versterking van GLP-1 alleen kan geen verklaring voor de waarnemingen. D.w.z. de grootste mogelijke afname van glucose door het model voorspelde kleiner is dan gemeld afneemt, en het model voorspelt ook geen afname in glucose x insuline, in tegenstelling tot grote waargenomen afname homeostatische model assessment insulineresistentie (HOMA-IR). Anderzijds kunnen beide effecten worden opgenomen indien de operatie tot een aanzienlijke toename van bepaalde stof die een andere insuline-onafhankelijke weg opent voor glucose transport in spiercellen, die misschien gebruikt dezelfde intracellulaire van GLUT-4 dat is toegepast in een gevestigde insuline-onafhankelijke route gestimuleerd door spiercontractie tijdens inspanning.
conclusies
glycemie na normalisering Roux-en-Y gastric bypass ongetwijfeld veroorzaakt door een verscheidenheid van mechanismen die calorische beperking verbeterde GLP kunnen 1, en misschien andere in eerdere artikelen over dit onderwerp voorgesteld. De onderhavige resultaten suggereren dat een ander mogelijk mechanisme te voegen aan de kandidatenlijst. Verhoogde productie in de dikke darm van een stof die een andere insuline-onafhankelijke route voor glucose transport opent achtergrond
Type 2 diabetes
Type 2 diabetes (T2D) heeft epidemische proporties wereldwijd bereikt. In 2011, naar schatting 366 miljoen mensen hebben diabetes, en dit aantal zal naar verwachting 522 miljoen stijgen in 2030 [1]. Het medisch en sociaal-economische last van de ziekte en de spanningen opgelegd gezondheidszorgsystemen voortvloeien uit de verwoestende bijbehorende macro- en microvasculaire complicaties zoals nefropathie, hypertensie, retinopathie, hart- en vaatziekten en amputaties, diabetes die een belangrijke oorzaak van te zowel morbiditeit en mortaliteit. Cardiovasculaire morbiditeit, is bijvoorbeeld 2 tot 4 maal groter bij patiënten met T2D dan bij niet-diabetische mensen [2].
T2D ontwikkelt bij volwassenen en wordt algemeen beschouwd als een aandoening die wordt gekenmerkt door insulineresistentie en functieverlies zijn van insuline-afscheidende pancreatische bètacellen. De exacte etiologie van T2D blijft grotendeels onbekend. Tot nu toe zijn meer dan 60 genen geassocieerd met een verhoogd risico op T2D [3]. Zelfs wanneer samengevoegd, deze genen vertegenwoordigen slechts 5-10% ziekterisicobeperking [4]. Momenteel, wordt algemeen erkend dat obesitas grote onafhankelijke risicofactor voor de ontwikkeling van T2D en dat de stijging van T2D prevalentie wereldwijd wordt gedreven door een toenemende frequentie van obesitas, die op zijn beurt wordt aangedreven door een combinatie van genetische aanleg en interacties met obesogene omgevingen, waaronder hoge inname van energierijke voeding en lichamelijke inactiviteit [5]. -Obesitas geassocieerde T2D ontwikkeling (diabesity) is het gevolg van het overtollige vet dat veel organen die betrokken zijn bij glucose homeostase, met inbegrip van de lever en pancreas treft
. Er is een algemene consensus vandaag dat T2D is een levenslange ziekte en dat een medische behandeling voor patiënten met T2D bestaat niet. veel huidige medische behandeling van T2D te wensen overlaat, die constant waakzaamheid van zowel patiënten als artsen. In het beste geval, de beschikbare medicijnen, in combinatie met een dieet en lichaamsbeweging, zijn gericht op de bloedglucose verlagen en verminderen de perifere insulineresistentie geassocieerd met T2D. Echter, medische behandeling beperkt succes handhaven van een veilige bloedsuikerspiegels bij patiënten, zoals blijkt, had bijvoorbeeld door grote aantallen diabetische amputaties en nieuwe onset blindheid [6, 7]. Met minimale succes van de medische behandeling, is er een dringende behoefte aan een meer permanente remedie voor de ziekte die zo veel patiënten heeft verzwakte. Momenteel is de enige hoop voor een T2D "genezen" (of in ieder geval op lange termijn remissie) is bariatrische chirurgie in zeer obese patiënten, die nieuwe perspectieven voor het begrijpen van de pathofysiologie van T2D heeft geopend, en misschien ook hoop voor nieuwe therapieën.
Bariatrische operatie
ook wel metabolische chirurgie, is een vorm van gastrointestinale chirurgie die beoogt de hoeveelheid voedselinname en /of absorptie van voedingsstoffen in de darm niveau. Het is tot op heden de meest succesvolle interventie voor de behandeling van obesitas. In de meeste gevallen, bariatrische chirurgie bereikt een aanzienlijke en aanhoudende gewichtsverlies, variërend van 12% tot 39% van de pre-operatieve lichaamsgewicht of 40-71% overmaat gewichtsverlies (EWL) [8, 9].
Er bestaan ​​een dozijn bariatrische chirurgie procedures, die in de volgende categorieën: (i) Beperkende -procedure wordt beoogd de hoeveelheid voedsel inname te beperken door de omvang van de maag. (Ii) Malabsorptive procedure: het doel is om de opname van voedsel in het maagdarmkanaal beperkt door het omzeilen van een deel van de dunne darm in verschillende mate. (Iii) Combinatie van beide restrictie en malabsorptie. De vier standaard bariatrische chirurgie procedures die op dit moment voor gewichtsverlies bij obese patiënten worden geaccepteerd zijn: (1) verstelbare maagband (AGB), die als enige beperkende; (2) Roux-en-Y gastric bypass (RYGB), die zowel restrictief en malabsorptieve componenten heeft; (3) sleeve gastrectomie, dat een enkel beperkend procedure voor de behandeling van morbide obesitas; (4) biliopancreatic afleiding met duodenale switch (BPDDS), wat een radicaal restrictief en malabsorptieve procedure [10, 11]. Van de vier momenteel aanvaarde procedures Roux-en-Y gastric bypass (RYGB), waar de meerderheid van de maag en het duodenum worden overgeslagen omdat de maag wordt verkleind tot een klein proximaal zakje en vervolgens anastomose aan het jejunum [12], en laparoscopische instelbare maagband (LAGB), wanneer de maag om een ​​kleine zak wordt verminderd rondom het bovenste deel van de maag met een bandachtige met vloeistof gevulde buis, zijn de vaakst uitgevoerd wereldwijd. Sleeve gastrectomie, waarbij de maag wordt verminderd met 85% door het uitsnijden van de grotere kromming en het reconstrueren van een tubularized maag leiding, wint aan populariteit en wordt veel gebruikt voor ernstig obese patiënten die een hoog risico chirurgie kandidaten [13].
Bariatrische chirurgie werd aanvankelijk gebruikt om gewichtsverlies bij morbide obese patiënten induceren. Wel bleek dat het leidt ook tot een verbetering van tal obesitas gerelateerde comorbiditeiten zoals T2D [14]. Vandaag de dag, hoewel het genezen van diabetes kunnen nog niet worden een doelstelling van bariatrische chirurgie overwogen, kan worden beschouwd als een toevallige voordeel.
Bariatrische chirurgie leidt tot langdurige remissie van type 2 diabetes
De laatste twee decennia hebben de opkomst van bariatrische getuige chirurgie als een krachtige interventie die, naast het induceren van de drastische en aanhoudend gewichtsverlies waarvoor zij oorspronkelijk ontworpen, leidt tot langdurige remissie van T2D, verminderen van de progressie en eventueel omkeren van de effecten van diabetes bij 40-80% van morbide obese patiënten (BMI > 40 kg /m 2, of BMI > 35 kg /m 2 met comorbiditeit) [15-20]. Het eerste rapport met een toevallige verbetering of kwijtschelding van hyperglycemie na gastrectomie werd gepubliceerd in de jaren 1950 [21]. Het was echter in 1995 dat Walter Pories en zijn collega's beschreven in een rudimentaire papier een duurzame verbetering van de glycemie controle voor maximaal 14 jaar na de maag-bypass operatie in morbide obese patiënten met T2D [22]. Dit verrassend voordelige effect van bariatrische chirurgie op glucose homeostase werd bevestigd door talrijke latere studies in zowel mensen en diermodellen [16, 18].
Het is goed gedocumenteerd dat gewichtsverlies, ongeacht de vorm, verbetert de glykemische controle bij obesitas of overgewicht diabetici, en het is dus gemakkelijk de opmerkelijke terugkeer naar euglycemia na bariatric chirurgie gewichtsverlies attribuut. Hoewel gewichtsverlies zeker een belangrijke rol spelen bij het induceren verbeterde glucose homeostase na metabolische operatie speelt, de opvallende glycemie normalisering na bariatric chirurgie, zoals gerapporteerd door vele onderzoekers wordt bereikt binnen een paar dagen na de operatie lang voordat er significant gewichtsverlies plaatsgevonden [22], en veel obese patiënten met diabetes kunnen verminderen of stop te zetten, insuline en orale antidiabetica slechts enkele dagen na de operatie [23] ondergaan. Bovendien is er bewijs dat zelfs een niet-obese patiënten met T2D [24-27] en diermodellen [28] verbeteren soortgelijke anti-diabetische effecten zonder significant gewichtsverlies.
Deze snelle tijdsverloop, onevenredige mate van T2D genezing of althans op lange termijn remissie, suggereert sterk dat de oplossing van T2D wordt gedreven door mechanismen die een operatie-specifieke en onafhankelijk van gewichtsverlies. Gezien de enorme positieve gevolgen dat de oplossing van T2D op de kwaliteit van leven van de patiënten en op de diabetes gerelateerde uitgaven voor de patiënten als voor de zorgstelsels [29], zal interesse in de mechanismen die de kwijtschelding ten grondslag liggen van T2D heeft spoorde enorme belangstelling van de wetenschappelijke gemeenschap in het afgelopen decennium. In feite, het begrijpen van de effecten van bariatrische operatie aan T2D zou belangrijke inzichten in de pathogenese van type 2 diabetes en mogelijk maken van de ontwikkeling van nieuwe procedures, inrichtingen en medicijnen zowel obese en niet-obese patiënten. Gehoopt wordt dat de farmaceutische nabootsingen van de onderliggende mechanismen in potentie zou bieden krachtige nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van T2D zonder invasieve en risicovolle operatie.
Mechanismen verantwoordelijk voor onmiddellijke en langdurige remissie
Ondanks de enorme inspanningen in de wereld, de mechanismen achter de glycemische normalisering na metabole chirurgie blijft ongrijpbaar. Aanvankelijk werd gedacht dat de waargenomen vermindering van T2D is het duidelijk gevolg van gewichtsverlies als significant gewichtsverlies verbetert insulineresistentie en draagt ​​bij aan diabetes. Echter, deze hypothese uitgedaagd door de zeer snelle aanpassing van de glycemie bij talrijke studies, lang voordat er significant gewichtsverlies is bereikt. Bovendien is het positieve effect van een operatie aan glucose tolerantie overschrijdt bereikt na equivalentgewicht verlies via dieet en lichaamsbeweging [30] of na conventionele medische therapie [18]. Verschillende plausibele hypotheses kunnen worden gearticuleerd aan de snelle, gewicht-onafhankelijke glycemische effect van bariatrische chirurgie uit te leggen, en geen van hen per se zich verzet tegen de anderen. In feite, is het waarschijnlijk dat het gunstige effect is het gevolg van de betrokkenheid van meerdere routes die signalen omvatten en naar verschillende metabool gerelateerde organen, inclusief de hersenen, vetweefsel, pancreas, maagdarmkanaal, lever, nier, skeletspier, en misschien anderen. De belangrijkste voorgestelde hypothesen worden hieronder vermeld. Aangezien er een omvangrijke literatuur over de effecten van bariatrische chirurgie, moet worden benadrukt dat de hier genoemde kranten zijn vooral een representatieve steekproef uit gepubliceerde werk, dat op zeer korte termijn effecten van een specifieke procedure, namelijk RYGB beschikt.
Caloric beperking hypothese
Volgens deze hypothese, de vergeving van T2D na metabole chirurgie is te wijten aan post-operatieve calorische restrictie. Het vermogen van acute caloriebeperking om kortstondig te verbeteren T2D is bekend [31, 32]. (Zie bijvoorbeeld Figuur drie Ref. [32] gedurende 3-7 dagen zeer caloriearme diëten.) Volgens dit model, tegen de tijd dat de patiënten mogen ad libitum eten
, beginnen ze de insuline ervaren -sensitizing effecten van dynamische gewichtsverlies van de operatie. Hoewel op het eerste gezicht
redelijk, deze hypothese niet uit te leggen waarom de vergeving van T2D is veel sneller na RYGB dan AGB, terwijl ze in beide gevallen gaat perioperatieve voedselrestrictie gevolgd door progressief gewichtsverlies [33, 34]. Deze hypothese evenmin de superioriteit van de glykemische controle bereikt na RYGB versus equivalentgewicht verlies uit dieet [10, 35] leggen.
Algemeen blijken extreme caloriebeperking (complete vasten of ≤300 kcal per dag) kan resulteren in sterke kortdurende afname van plasmaglucose en insuline, maar de typische voedingsbeperkingen volgende RYGB operatie niet voldoende zijn om de opmerkelijke verbeteringen die algemeen worden waargenomen verklaren.
Malabsorptie hypothese
Zoals hierboven vermeld, zowel RYGB restrictief en malabsorptieve effecten waarvan gedacht belangrijk bij het bereiken van langdurige gewichtsverlies zijn. Uit een recente studie [36] van patiënten die lange onderdeel RYGB dat "malabsorptie goed voor ≈6% en 11% van de totale vermindering van brandbare energieabsorptie bij 5 en 14 mo respectievelijk na deze maagbypassprocedure worden." met andere woorden, malabsorptive effecten zijn veel kleiner dan warmtebeperking effecten en zijn weer insufficent overeenkomt met het onmiddellijke verbetering in glucose en insuline gevoeligheid.
Ghreline hypothese
Ghreline is een circulerend hormoon voornamelijk geproduceerd (90%) door P /D1 epitheelcellen van de fundus van de menselijke maag. Het wordt ook in kleine hoeveelheden uit de alvleesklier, de darm, de placenta, de nier, de hypofyse en de hypothalamus. Het is een orexigenic hormoon dat stimuleert de eetlust en voedselinname. Aldus ghreline verhogen voor de maaltijd honger signaal naar de hersenen, in het bijzonder gebieden van de hypothalamus voedingscentra, die ghreline receptoren tot expressie brengen. Deze laatste worden ook uitgedrukt door de insulineproducerende bètacellen in de pancreas, een belangrijke speler in de glucosehuishouding [37]. Naast zijn effecten op voedingsgedrag is ghreline betrokken bij de regulatie van glucose homeostase [38, 39]. Zo is de stijging van circulerende niveaus van ghreline door exogene infusie van het hormoon in mensen leidt tot een vermindering van glucose geïnduceerde insuline-uitscheiding en derhalve glucose [37]. Hoewel de moleculaire mechanismen die ghrelin onderdrukt afscheiding van insuline is nog niet goed begrepen, deze waarneming suggereert dat de lagere niveaus van ghreline de beta-celfunctie kunnen verbeteren.
Volgens de ghreline hypothese, kan de regulatie van ghreline worden gewijzigd door bariatrische chirurgie en er zijn inderdaad studies die aantonen dat preprandiale ghreline erg laag na bariatrische chirurgie. Cummings et al. waren de eersten die verlaagde niveaus van ghreline post-RYGB rapporteren ten opzichte van pre-RYGB [40], en vele latere studies die dag en [41-43] hebben bevestigd. Echter, deze hypothese is nog zeer twijfelachtig, andere studies een stijging van postprandiale ghreline na RYGB hebben gemeld, terwijl weer anderen geen verandering tussen pre- en post-RYGB [13, 19, 44] zijn gerapporteerd. Verschillende methoden en opzet van de studie kunnen deze verschillen te verklaren, en nog veel meer onderzoek nodig om volledig te begrijpen van de rol van ghreline in T2D remissie na bariatrische chirurgie. Verminderde ghrelinesecretie zou ook de eetlust en voedselinname verminderen, wat leidt tot verlies op een langere tijdschaal dan hetgeen relevant in deze context is het gewicht.
Lagere intestinale hypothese Inloggen Deze hypothese, ook wel de einddarm hypothese voorgesteld de snelle T2D remissie na RYGB en BPD via effecten die voortvloeien uit de versnelde afgifte van voedingsstoffen aan de onderste darm na een intestinale bypass leggen. Het heeft grote belangstelling gewekt omdat het gaat actief glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1), een incretin die insulinesecretie versterkt en is aangetoond dat de proliferatie verhogen en apoptose van de pancreatische bèta-cellen [45] verminderen, en welke biedt grote therapeutisch potentieel voor de behandeling van T2D [46]. Volgens deze hypothese, de levering van opgenomen voedingsstoffen naar de onderste darm verhoogt GLP-1 afgifte van entero-endocriene L-cellen, die overal in de dunne darm en in hoge dichtheid in het ileum. In feite is een aantal-voudige toename van postprandiale actieve GLP-1 uitscheiding gerapporteerd in een aantal studies bij patiënten na RYGB [12, 47]. De gerapporteerde stijgingen variëren van geen tot meer dan 5-voudig in de piekwaarde, of meer dan 10-voudig in het gebied onder kromme waarde voor de stijging van postprandiale GLP-1 een week na RYGB, met grote foutbalken ( tot ongeveer 70%) [48]. [47] Er blijkt een clustering van het herzien Ref verhogingen. Tussen ongeveer none en 2-voudig of 3-voudig, maar het is natuurlijk dat de resultaten zullen variëren met verschillende patiëntengroepen en details van de procedures. Wij maken geen poging in dit document aan een gepubliceerde resultaten uit te sluiten of om een ​​aantal resultaten zwaarder wegen dan andere. Echter blijkt dat bij een verhoging van GLP-1 niveaus na RYGB nogal sterk. Passend bij een verhoogde postprandiale GLP-1-uitscheiding, post-RYGB patiënten een verhoogde incretine-effect weer te geven [35].
Upper intestinale hypothese
Volgens deze hypothese, ook wel de voordarm hypothese, uitsluiting van een korte segment van de proximale dunne darm (vooral de duodenum) bij aanraking ingenomen voedingsstoffen heeft directe effecten tegen diabetes, vermoedelijk via één of meer geïdentificeerde duodenale factoren die glucose homeostase beïnvloeden. Deze suggestie wordt ondersteund door de resultaten van de duodenum-jejunum bypass (DJB) procedure, waarbij de maagvolume behoudt intact terwijl het omzeilen van de gehele twaalfvingerige darm en het proximale jejunum, en die werd getest in verscheidene studies die een verbetering T2D vertoonde zonder verkleining gewichtstoename bij dieren [49-52] en in zwaarlijvige en niet zwaarlijvige menselijke patiënten [53, 54]. Extra ondersteuning voor deze hypothese is afkomstig van de endoluminale duodenale huls procedure waarbij een flexibele kunststof huls wordt ingebracht in de bovenste darm, waardoor voedsel uit de maag naar het begin van het jejunum te gaan zonder in aanraking komen met duodenale mucosa. Deze techniek verbetert aanzienlijk glucosetolerantie onafhankelijk van gewichtsverlies bij ratten [55], varkens [56], en de mens [57]. Deze hypothese wordt echter uitgedaagd door verticale sleeve gastrectomie, een procedure die niet leidt tot het rangeren van de twaalfvingerige darm en induceert diabetes remissie vergelijkbaar met gastric bypass [58-60]. Het was ook zeer onlangs dat een duodenale bypass procedure zonder maag beperking niet heeft opgelost getoond T2D [61], in strijd met de voordarm hypothese.
Darmflora hypothese Ondernemingen De darmflora verwijst naar de miljarden micro-organismen bevolken de zoogdier maagdarmkanaal. Het voert een groot aantal belangrijke rollen die de fysiologie van de gastheer, zoals gedefinieerd immuunsysteem rijping, de intestinale respons op epitheliale celschade en xenobiotica en energiemetabolisme. Aan de andere kant, zijn die direct betrokken bij de etiopathogenese van een aantal pathologische toestanden die uiteenlopen van obesitas, autisme, vaatziekten, inflammatoire darmziekten, en Type 1 diabetes [62, 63]. De mechanismen waardoor de microbiota oefent zijn heilzame of schadelijke invloeden blijven grotendeels ongedefinieerd, maar omvatten uitwerking van signaalmoleculen en erkenning van bacteriële epitopen door zowel intestinale epitheliale en mucosale immuuncellen [62, 63]. Onlangs is een wijziging van de samenstelling van de darmflora na gastric bypass gerapporteerd [64-66], die sommige wetenschappers gesuggereerd dat de snelle T2D remissie na gastric bypass gedeeltelijk kan worden gebracht door een grote invloed van de operatie aan de samenstelling van de darmflora. Mechanismen die een dergelijk effect kan ten grondslag liggen zijn echter weinig bekend en in de noodzaak van verdere exploratie.
Vertakte-keten aminozuren (BCAA's) hypothese
De concentraties van vertakte aminozuren (leucine, isoleucine en valine ) werden lang bekend worden verhoogd bij zwaarlijvige individuen, in vergelijking met normale gewichtsprocent, leeftijd- en geslacht gematchte controles, en de verhoging was direct gecorreleerd met de nuchtere insulineconcentratie, een marker van insulineresistentie [67]. In een recente prospectieve studie met personen gedurende 12 jaar, is aangetoond dat mensen die aanvankelijk al BCAA had zijn meer vatbaar voor T2D ontwikkelen, hetgeen suggereert dat hoge concentraties van de BCAA's kan worden gebruikt als een biomarker te helpen bij diabetes risicobeoordeling [68]. Bovendien Laferrere et al. [69] een significante vermindering van circulerend aminozuren, vooral BCAA na bariatric operatie geïnduceerd gewichtsverlies, maar niet na een dieet, wat suggereert dat verlaging van BCAA, in plaats van simpelweg gewichtsverlies, kan bijdragen tot een snelle verbetering van de glucose homeostase en de resolutie van T2D gezien met maagomleidingschirurgie. Echter, een zeer recent onderzoek van Lindqvist en medewerkers [70] toonde een acute verhoging van BCAA's (leucine en valine) na een maaltijd in de maag-bypass-patiënten. Meer werk is duidelijk nodig om de rol van BCAA's te verduidelijken.
Method
Misschien is de meest voorkomende uitgangspunt systeembiologie is een reeks van eerste-orde gewone differentiaalvergelijkingen voor de concentraties van biochemische samenstellende in verschillende specifieke gebieden van een organisme. De techniek die we hier introduceren bedoeld is van toepassing op een willekeurig grote reeks van dergelijke vergelijkingen te zijn, maar is beperkt tot "adiabatische" (of quasi-equilibrium) staten, zoals hieronder gedefinieerd.
Laten we beginnen met de algemene set vergelijkingen (1) waarbij F
i
is een functie van de moleculaire concentraties x
k
, hun derivaten d
n
x
k Twitter /d
t
n
, de tijd t
, en enkele set van parameters r
m
. (Ordinarly n
= 1, maar de eliminatie van een aantal variabelen kunnen leiden tot hogere derivaten, zoals wanneer d
x Twitter /d
t
= een
y Kopen en d
y Twitter /d
t
= b
x
leidt tot d
2x Twitter /d
t
2 = een
b
x
na y
wordt geëlimineerd). Laat F
i
→ f
i
wanneer alle d
n
x
k Twitter /d
t
n
→ 0 kan worden verwaarloosd: (2) in een "adiabatische" staat, waar de concentraties langzaam veranderen in vergelijking met de reactiesnelheden. De knowns in deze set van vergelijkingen zijn een aantal concentraties (gemeten of geschat) en een aantal parameters (opnieuw gemeten of geschatte - bijvoorbeeld, verval tarieven van half-levens). Onbekenden de resterende parameters en concentraties. Het aantal onbekenden moet goed worden afgestemd op het aantal vergelijkingen.
Laten we nu verschuivingen in de concentraties x
k
als gevolg van verschuivingen in de parameters r
m
. Behoud van de aandoening f
i = 0
vereist dat (zie hieronder) (3) Vgl. (3) de vorm (4) en deze set van lineaire homogene algebraïsche vergelijkingen kunnen numeriek worden opgelost te krijgen ∂
x
k Twitter /∂
r
m
. Dan kunnen we numeriek integreren met behulp van (5) waarin r
staat voor de set van r
m
.
Eq. (3) volgt uit f
i
= 0 en f
I
+ d
f
i
= 0, met (6) Hier r
m
onafhankelijk gevarieerd en de x
k
variëren afhankelijk van de stabiele toestand te handhaven, met (7) Vgl. (3) volgt, omdat de d
r
m Wat zijn onafhankelijk. Meer in het algemeen kunnen we de r
m
door andere relevante variabelen, zoals stromen, veranderingen in de omgeving, of onafhankelijk gevarieerd concentraties vervangen. Ondernemingen De ∂
x
k Twitter /∂
r
m
worden verkregen bij elke stap in de numerieke integratie van een numerieke oplossing van Eq. (3). Om voor deze set van algebraïsche vergelijkingen om een ​​unieke oplossing hebben, moeten we een vergelijking (gelabeld door i
) voor elke soort (gelabeld door k
). Maar dit is de natuurlijke manier om het probleem te formuleren vanaf het begin.
Deze paper betrokken geen experimenteel onderzoek of onderzoek op mensen.
Resultaten en discussie
specifiek model voor onmiddellijke effect van bariatrische chirurgie op type 2 diabetes
bij het construeren van een model voor de effecten van bariatric chirurgie, met de nadruk op de bijzonder succesvolle techniek van Roux-en-Y gastric bypass, is het belangrijk om de hoogte van de enorme complexiteit van de biochemische en zenuwbanen die worden beïnvloed. Het is echter ook belangrijk om te benadrukken eenvoud, omdat nu de gegevens van de meeste effecten zijn slecht gekarakteriseerd, en in veel gevallen de gerapporteerde resultaten nog controversieel of tegenstrijdig. Wij zijn ons bewust van enige voorganger [71], waarbij 10 vergelijkingen gebruikt maar richt zich op het effect van twee incretinen, GLP-1 en glucose insulinotrope polypeptide (GIP), aangezien deze twee componenten zijn relatief goed gekarakteriseerd. Ons model is gebaseerd op een iets minder conservatieve benadering, omdat blijkt dat de belangrijkste relevant effect van GLP-1 in de onderhavige context wordt verhoogd insulineproductie (de effecten van GIP kleiner en enigszins onduidelijk), en dat de waargenomen afname van homeostatische model assessment insulineresistentie (HOMA-IR) na de operatie [72-75] vereisen een extra mechanisme. . Dus, behalve (i) het incretine-effect benadrukt Ref [71], die overeenkomt met de normale versie van het lagere intestinale hypothese voegen we de twee manieren waarop insulineresistentie
onmiddellijk kunnen worden verbeterd: ( ii) Sommige set van stoffen b
dat induceren insulineresistentie zouden hun productie zijn afgenomen toen het bovenste deel van het spijsverteringskanaal wordt omzeild. Bijvoorbeeld, zoals hierboven vermeld, blijkt er aanwijzingen dat insulineresistentie kan resulteren uit vertakte aminozuren [68, 69, 76, 77], en van vrije vetzuren. (Alternatieve mogelijkheden kunnen zijn anti-incretines, ghreline, GIP en glucagon, die een ruwweg vergelijkbaar effect zou kunnen hebben.) De generieke versie van dit mechanisme werd ook beschouwd als in Ref. [71]. (Iii) een andere versie van het lagere intestinale hypothese waarin een gepostuleerd stof een
geeft een extra insuline-onafhankelijke route voor glucose transport in skeletspiercellen en de productie wordt verhoogd wanneer digestie wordt omgeleid naar het onderste deel van het spijsverteringskanaal. Vastgesteld is dat spiercontractie door uitoefening opent dergelijk insuline-onafhankelijke weg [78-81], en bewijs ook gerapporteerd voor insuline-onafhankelijke routes waarbij stikstofoxide [82], sommige aminozuren [83] en bradykinine [84-86]. Natuurlijk, bij het aanpakken van de onmiddellijke gevolgen van de operatie, we zijn exclusief de vele andere stoffen die invloed hebben op de eetlust enz., Maar lijken niet van groot belang om kwijtschelding te zijn na een paar dagen. Voor de eenvoud, zijn we ten aanzien van caloriebeperking, ghreline effecten, en verbeteringen in de beta cel functie als in de eerste plaats op langere termijn dan een paar dagen, maar men moet niet vergeten dat deze effecten kunnen worden toegevoegd aan die expliciet opgenomen in het model. . Tenslotte vermelden we dat de darmflora hypothese overeenstemming met een van de effecten in het model kan Belgique Om bovenstaande paragraaf vatten, nemen we drie mechanismen voor het produceren van een afname in glucose en ook insulineresistentie: De eerste is een verhoging van de productie van incretines (voornamelijk GLP-1). De tweede is een afname van de productie van stoffen, gemerkt b
, die bijdragen tot insulineresistentie. De derde is een toename van een stof een
die een extra route biedt voor glucose naar de cellen binnen via de plasmamembraan.
Tijdsafhankelijke vergelijkingen
Laten we nu schrijf de vergelijkingen die de tijd evolutie van de vijf moleculaire concentraties x
k
die als het meest centrale worden beschouwd in de regulatie van de plasma glucose niveau, met x
G
die glucose, x

• Effecten van Anethum graveolens L. zaad extracten op experimentele maagirritatie modellen in muizen
• Een handtekening drie-gen als potentieel predictieve biomarkers voor irinotecan gevoeligheid in de maag cancer