Mehanizmi iza neposrednih učinaka Roux-en-Y želučani bypass operacije na tipa 2 diabetes

mehanizmi koji stoje iza neposrednih učinaka Roux-en-Y želučani bypass operacije na dijabetesom tipa 2
Sažetak
Pozadina
Najčešća želučana premosnica, Roux-en-Y želučani zaobići, dovodi do glikemije normalizacije u većine bolesnika dugo prije nego što je bilo koji primjetan gubitak težine. Ovaj efekt je prevelika da bi se pripisati čisto da kaloričan ograničenja, tako da su predložene brojne druge mehanizme. Najpopularniji hipoteza je pojačana proizvodnja inkretin, aktivni glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1), na donjem crijevu. Stoga je krenuo u testiranje ove hipoteze s modelom koji je jednostavno dovoljno da bude robustan i vjerodostojan. pregled metoda pregled Naša metoda uključuje (1) postavljanje skup vremenski ovisne jednadžbi za koncentracije najrelevantniji vrsta, (2) razmatra "adijabatski" (ili kvazi-ravnotežni) stanje u kojem su koncentracije polako mijenjajući u usporedbi s reakcijama (a koja u ovom slučaju je nakon obroka država), i (3) rješavanje za zavisne koncentracija (od npr inzulina i glukoze) kao samostalna koncentracije (od npr GLP-1) je raznolik. pregled Rezultati
Čak iu najpovoljnijem scenariju, s maksimalnim vrijednostima (i) povećanja koncentracije aktivne GLP-1 i (ii) učinak GLP-1 na proizvodnju inzulina, jačanje GLP-1 sam po sebi ne može objasniti opažanja. Odnosno, najveća moguća smanjenje glukoze predvidio model je manji od prijavljenih smanjuje, a model predviđa nikakav pad god glukoze × inzulina, za razliku od velikih promatranih smanjenjem homeostatic inzulinska rezistencija procjene modela (HOMA-IR). S druge strane, oba učinci mogu se uzeti u obzir ako je operacija dovodi do značajnog povećanja u nekom tvari koja se otvara alternativni inzulin-neovisni put za transport glukoze u mišićne stanice, što možda koristi isti unutarstanični bazen GLUT-4 koji je zaposleni u utvrđenom inzulin-neovisni puta potaknute kontrakcije mišića tijekom vježbanja. pregled Zaključci
glikemije normalizacije Sljedeći Roux-en-Y želučani bypass nesumnjivo uzrokovano raznim mehanizmima, što može uključivati ​​kalorija ograničenje, poboljšanu GLP 1, a možda i drugi predloženi u ranijim radovima o ovoj temi. Međutim, ovi rezultati ukazuju na to da još jedan mogući mehanizam treba dodati na popis kandidata. Pojačana proizvodnja u donjem crijeva od tvari koja se otvara alternativni inzulin-neovisni put za transport glukoze pregled Pozadina pregled Dijabetes tipa 2
Tip 2 dijabetes (T2D) dosegla razmjere epidemije u cijelom svijetu. U 2011. godini, procjenjuje se 366 milijuna ljudi imalo dijabetes, a taj broj predviđa se da će narasti na 522 milijuna do 2030. godine [1]. Medicinski i socioekonomski teret bolesti i sojevi nametnute sustave zdravstvene zaštite proizlaze iz razornog povezane makro- i mikro-vaskularnih komplikacija, kao što su nefropatije, hipertenzije, retinopatije, kardiovaskularnih bolesti i amputacija, koje čine dijabetes glavni uzrok i morbiditet i mortalitet. Kardiovaskularnih bolesti, na primjer, 2 do 4 puta veća u bolesnika s T2D nego kod ne-dijabetičara ljudi [2]. Pregled T2D razvija u odrasloj dobi, te se općenito smatra da se stanje obilježeno inzulinske rezistencije i gubitak funkcije izlučuju inzulin gušterače beta stanica. Točna etiologija T2D ostaje u velikoj mjeri nepoznanica. Do sada, više od 60 gena su bili povezani s povećanim rizikom za T2D [3]. Međutim, čak i kada sakupljene, ti geni čine samo 5-10% rizikom bolesti [4]. Trenutno, opće je poznato da pretilost je glavni čimbenik neovisan rizik za razvoj T2D, te da je porast T2D pojavnosti u svijetu je potaknut povećanjem učestalosti debljine, koji se, pak, pokreće kombinacijom genetska predispozicija i interakcije s obesogenic okruženjima uključujući visok unos energije guste hrane i tjelesne neaktivnosti [5]. Pretilost povezana s razvojem T2D (diabesity) je zbog viška masnoće koja utječe na mnoge organe koji su uključeni u homeostazu glukoze, uključujući jetre i gušterače pregled. Postoji opći konsenzus je danas da T2D je doživotno oboljenje i da medicinski lijek za bolesnike koji boluju od T2D ne postoji. Trenutno medicinski upravljanje T2D ostavlja puno da se željeni, zahtijeva stalnu budnost iz oba pacijenta i liječnika. U najboljem slučaju, na raspolaganju lijekovi, kada je u kombinaciji s prehranom i fizičkom aktivnošću, ciljaju na niže razine šećera u krvi i smanjiti otpornost na inzulin periferni povezane s T2D. Međutim, liječenje je imala ograničen uspjeh u održavanju sigurne razine glukoze u krvi kod pacijenata, kao što pokazuje, na primjer, po visokim brojem dijabetičara amputacija i Novonastale sljepoće [6, 7]. Uz minimalan uspjeh liječenja, postoji hitna potreba za trajniji lijek za bolest koja je oslabila toliko pacijenata. Trenutno je jedina nada za T2D "lijek" (ili barem dugoročno remisiji) je želučana premosnica u vrlo pretilih bolesnika, koji je otvorio nove horizonte za razumijevanje patofiziologije T2D, a možda i nadati novih terapija.
Bariatric operacija pregled Također se zove metabolički operacije, to je oblik probavnog operacije čiji je cilj smanjivanje količine unosa hrane i /ili apsorpciju hranjivih tvari u probavnom razini. To je, do sada, najuspješniji intervencije za liječenje pretilosti. U većini slučajeva, želučana premosnica postiže značajan i održiv gubitak težine u rasponu od 12% do 39% od kirurškog zahvata tjelesne težine ili 40-71% gubitak viška težine (EWL) [8, 9].
Postoji desetak želučana premosnica postupaka, koji spadaju u sljedeće kategorije: (i) Restriktivna postupak: cilj je ograničiti količinu unosa hrane smanjujući veličinu želuca. (Ii) postupak malabsorptive: Cilj je ograničiti apsorpciju hrane u crijevima zaobilaženjem dio tankog crijeva u različitim stupnjevima. (Iii) Kombinacija oba ograničenja i malapsorpcijom. Četiri standardna želučana premosnica postupci koji su trenutno prihvaćeni za mršavljenje u pretilih bolesnika su: (1) podesiva želučana banding (AGB), što je samo restriktivna; (2) Roux-en-Y želučani zaobići (RYGB), koji ima i ograničavajuće i malabsorptive komponente; (3) grlo gastrektomije, što je još samo ograničavajući postupak koji se koristi za liječenje pretilosti morbidnog; (4) biliopancreatic skretanje s dvanaesniku switch (BPDDS), što je radikalniji restriktivan i malabsorptive postupak [10, 11]. Među četiri trenutno prihvaćenim postupcima, Roux-en-Y želučani zaobići (RYGB), pri čemu je većina želucu i dvanaesniku zaobilazi jer želudac je smanjen na mali proksimalni vrećicu i zatim anastomosed u jejunum [12] i laparoskopska podesive želučane banding (LAGB), gdje je želudac je smanjen na maloj vrećici koju okružuje gornji dio trbuha sa cijevi tekućinom ispunjenih bend nalik su najčešće izvode diljem svijeta. Sleeve gastrektomija, gdje je želudac se smanjuje za 85% excising veće zakrivljenosti i rekonstrukcije tubularized želuca cijev, je dobivanjem popularnost i široko se koristi za ozbiljno pretilih pacijenata koji su kirurgije kandidati visokog rizika [13]. Pregled, želučana premosnica u početku se koristio da izazove gubitak težine u morbidno pretilih pacijenata. Međutim, ispostavilo se da je to također rezultira poboljšanjem u mnogim povezanih s pretilošću komorbiditet uključujući T2D [14]. Danas, iako liječenje dijabetesa još ne može se smatrati cilj bariatric operacije, može se smatrati serendipitous korist.
Želučana premosnica izaziva dugotrajnu remisiju dijabetesa tipa 2
posljednja dva desetljeća svjedoci nastanka želučana operacije kao snažan intervencija koja, osim izazivanja drastičnu i trajni gubitak težine za koji je u početku bio namijenjen, dovodi do dugoročne oproštenje T2D, smanjuje napredovanje i potencijalno unazad učinke dijabetesa kod 40-80% od morbidno pretilih pacijenata (BMI > 40 kg /m 2, ili BMI > 35 kg /m 2 s popratnim bolestima) [15-20]. Prvo izvješće pokazuje uvide poboljšanje ili otpust hiperglikemiju nakon gastrektomije je objavljen u 1950. [21]. Međutim, to je bilo 1995. godine, da je Walter Pories i njegove kolege opisan u poticajnom radu kontinuirani napredak u kontroli glikemije i do 14 godina nakon želučani bypass operacije u morbidno pretilih bolesnika s T2D [22]. Ovaj nevjerojatno koristan učinak bariatric operacije na homeostazu glukoze potvrđuju brojni naknadnim studijama u oba ljudi i kod životinja [16, 18].
To je dobro dokumentirano da je gubitak težine, bez obzira na sredstva korištena, poboljšava kontrolu glikemije u pretilo ili pretili dijabetes, te je stoga lako priznati izuzetnu povratak euglikemije nakon bariatric operacije do mršavljenja. Međutim, dok je gubitak težine svakako igra važnu ulogu u poticanju bolju homeostazu glukoze nakon metabolizma operacije, izvanredno glikemija normalizacije nakon bariatric operacije, kako je izvijestila brojnih istraživača, postiže se u roku od nekoliko dana nakon operacije, davno prije nego što bilo koji gubitak značajne težine ima uzeti mjesto [22], a mnogi pretilih pacijenata s dijabetesom su u stanju smanjiti ili prekinuti, inzulin i oralni hipoglikcmična samo nekoliko dana nakon što je na operaciji [23]. Osim toga, postoje dokazi da je čak i ne-pretilih pacijenata s T2D [24-27] i životinjskih modela [28] iskustvo slično protiv dijabetesa efekata bez značajnog gubitka težine.
Ovaj brzi vremenski tijek i nerazmjerne stupanj T2D lijek ili barem dugoročno remisiji, snažno sugerira da rezolucija T2D pokreće mehanizme koji su operacije specifične i nezavisna od mršavljenja. S obzirom na goleme pozitivne posljedice koje rezolucija T2D će imati na kvalitetu života bolesnika, a na izdatke povezanih sa dijabetesom za pacijente i za sustave zdravstvene [29], zanimanje mehanizama koji se temelje na otpuštenje T2D ima potaknuo veliki interes znanstvene zajednice tijekom posljednjeg desetljeća. U stvari, razumijevanje učinaka bariatric operacije na T2D će dati važne uvide u patogenezi šećerne bolesti tipa 2 i omogućiti razvoj novih postupaka, uređaja i lijekova i za pretile i ne-pretilih pacijenata. Nadamo se da će farmaceutske oponašatelje temeljne mehanizme bi potencijalno nude moćne nove lijekove za liječenje T2D bez invazivne i rizične operacije. Pregled mehanizama koji stoje iza neposredne i dugoročne remisije
Unatoč golemim naporima diljem svijeta, mehanizmi koji stoje iza glikemijski normalizacija nakon metaboličke operacije ostati nedostižan. U početku je mislio da je primijetio otpust T2D je očito rezultat mršavljenja, kao značajan gubitak težine poboljšava inzulinsku rezistenciju i doprinosi upravljanja dijabetesom. Međutim, ta hipoteza je izazvao vrlo brzom prilagodbom glikemije izvijestio je u mnogim studijama, davno prije nego što je postignut bilo koji značajan gubitak težine. Osim toga, pozitivan učinak operacije na toleranciju glukoze prelazi onim nakon ekvivalentne mršavljenja putem prehrane i vježbe [30] ili nakon konvencionalne medicinske terapije [18]. Nekoliko je vjerojatnih hipoteza može biti artikulirana objasniti brz, težina neovisan glikemijski učinak bariatric operacije, i nitko od njih nužno ne isključuje ostale. U stvari, vrlo je vjerojatno da korisni učinak je rezultat uključivanja više putova koji uključuju signale i iz različitih organa metabolizma vezane uključujući mozak, adipoznog tkiva, jetre, probavnog trakta, jetre, bubrega, skeletni mišić i možda drugi. Glavni predložena hipoteze su navedene u nastavku. S obzirom da postoji ogromna literatura o učincima bariatric operacije, valja naglasiti da su radovi ovdje navedeni su u prvom redu radi o reprezentativnom uzorku od objavljenih radova koji ima upravo kratkoročne učinke jednog specifičnog postupka, odnosno RYGB. Pregled Kalorijska ograničenje hipoteza pregled Prema toj hipotezi, otpust T2D nakon metaboličke operacije je zbog postoperativne ograničenje kalorija. Sposobnost akutne ograničenje kalorija kako bi se prolazno poboljšanje T2D dobro poznato [31, 32]. (Vidi, npr Slika tri Ref. [32] 3-7 dana vrlo niske kalorijske dijeta). Prema tom modelu, u vrijeme kada je dopušteno da pacijenti ad libitum pregled prehrane, oni počinju osjećati inzulina -sensitizing efekte dinamičkog mršavljenje od operacije. Iako na prvi pogled pregled, razuman, ova hipoteza ne objašnjava zašto je otpust T2D je daleko brže nakon RYGB od AGB, dok su oboje uključiti tijekom kirurške operacije ograničenje hrane nakon čega slijedi progresivnog mršavljenja [33, 34]. Ova hipoteza također ne objašnjava nadmoćnost kontrole glikemije postignute nakon RYGB odnosu na ekvivalentne mršavljenje od dijeta [10, 35].
Općenito, čini se da je ekstremno ograničenje kalorija (potpuna gladovanja ili ≤300 kcal na dan) može rezultat na jakom kratkoročno smanjuje glukozu u plazmi i inzulin, ali to su tipične prehrambenim ograničenjima sljedeći RYGB operacije nisu dovoljni za objašnjenje izvanredne poboljšanja koja su široko događaju. pregled malapsorpcijom hipoteza
Kao što je gore spomenuto, RYGB ima i restriktivne i malabsorptive efekti, oba od kojih su mislili da se značajno u postizanju dugoročne mršavljenja. Međutim, nedavna studija [36] pacijenata podvrgnutih duge ud RYGB je pokazalo da je "malapsorpcijom iznosio ≈6% i 11% od ukupnog smanjenja zapaljivog apsorpcije energije na 5 i 14 mj, odnosno, nakon ovog želučanog postupka bypass". drugim riječima, malabsorptive efekti su puno manji od kalorijskih restrikcije efekata, a opet nepotpunoj na račun za neposrednu poboljšanja u razinama glukoze i osjetljivost na inzulin.
grelin hipotezu pregled ghrelin je cirkulirajući hormon koji proizvodi pretežno (90%) P /D1 stanica sluznice fundus ljudskog želuca. Također se proizvodi u malim količinama iz gušterače, crijeva, posteljica, bubrega, hipofize i hipotalamusa. To je oreksigenski hormon koji stimulira apetit i unos hrane. Dakle, razina grelin povećati prije obroka da glad signal u mozak, naime područja hipotalamus hranjenja centri, koji izražavaju grelinom receptore. Potonji su također izražava izlučuju inzulin gušterače beta stanice, što je ključni igrač u metabolizmu glukoze [37]. Osim njezine učinke na hranidbeno ponašanje, grelin je uključena u regulaciju homeostaze glukoze [38, 39]. Tako, povećanje cirkulirajuće razine ghrelin egzogenim infuzije hormona u ljudi dovodi do redukcije sekrecije inzulina potaknute glukozom i odlaganje time glukoze [37]. Iako su molekularni mehanizmi kojima grelin potiskuje izlučivanje inzulina se još nije dobro razumio, ovo opažanje sugerira da niže razine grelina može poboljšati funkciju beta stanica. Pregled Prema grelin hipoteze, regulacija grelina mogu se mijenjati bariatric operacije i doista postoje studije koje pokazuju da je prije jela ghrelin razine su vrlo niske, nakon bariatric operacije. Cummings et al. prvi su prijavili smanjene razine grelin post-RYGB u odnosu na prethodnu RYGB [40], i mnogih kasnijih studija potvrdili su ovu opasku [41-43]. Međutim, ta hipoteza je još uvijek vrlo sumnjiv, jer su druge studije izvijestio je porast od postprandijalne razine grelina nakon RYGB, dok su još drugi izvijestili da nema promjene između pre-i post-RYGB [13, 19, 44]. Različite metodologije i studija dizajna može objasniti ove razlike, i još mnogo istraživanja je potrebno da u potpunosti razumjeti ulogu grelina u T2D remisiji nakon bariatric operacije. Smanjeno izlučivanje grelin također se smanjuje apetit i unos hrane, što dovodi do gubitka težine na duže vremensko razdoblje, nego ono što je bitno u ovom kontekstu.
Donji crijevni hipotezu pregled toj hipotezi, također se naziva hindgut hipotezu, predlaže se objasniti brz T2D remisija nakon RYGB i BPD preko učinaka koji proizlaze iz žurnu dostavu hranjivih tvari do donjeg crijeva nakon crijevne zaobići. Privukao velik interes jer uključuje aktivne glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1), inkretin koja pojačava izlučivanje inzulina i pokazano je da se poveća proliferaciju i smanjenje apoptozu beta stanica pankreasa [45], a što predstavlja velik terapeutski potencijal za liječenje T2D [46]. Prema toj hipotezi, isporuka unesenih hranjivih tvari do donjeg crijeva povećava GLP-1 Izdanje enterogrupe-endokrini L-stanice, koje se nalaze u cijelom tankom crijevu i u visokom gustoćom u ileumu. U stvari, nekoliko puta više nakon obroka aktivne GLP-1 sekreciju je prijavljen u brojnim studijama na bolesnika nakon RYGB [12, 47]. Zabilježene povećava u rasponu od none do više od 5 puta kod vršne vrijednosti, odnosno više od 10 puta u vrijednosti na području pod-krivulje, za povećanje postprandijalnom GLP-1 tjedan dana nakon RYGB, s velikim barovima pogreškama ( do oko 70%) [48]. Čini se da je skupina od povećava pregledanih u ref. [47] između otprilike nitko i 2 puta ili 3 puta, ali to je prirodno da će rezultati variraju s različitim skupinama bolesnika i pojedinosti o postupcima. Izrađujemo nikakav pokušaj u ovom radu da bi se isključili objavljene rezultate, odnosno na težinu neke rezultate jače od drugih. Međutim, čini se da je to slučaj za povećanje GLP-1 razine nakon RYGB je vrlo jaka. U skladu s povišenim postprandijalnom GLP-1 sekreciju, post-RYGB bolesnici pokazuju povećanu inkretina efekt [35]. Pregled Gornja crijevna hipoteza pregled Prema toj hipotezi, također se naziva prednjem crijevu hipotezu, isključenje kratkom segmentu proksimalnih mala crijeva (prvenstveno duodenum) u kontaktu sa unesenih hranjivih proizvodi izravne učinke antidiabetes, vjerojatno preko jednog ili više neidentificiranih dvanaesnika čimbenika koji utječu homeostaze glukoze. Ovaj prijedlog je podržan od strane rezultatima za dvanaesniku-jejunal bypass (DJB) postupkom koji osigurava želučani volumen netaknut, zaobilazeći cijeli duodenum i proksimalni jejunum, a koji je testiran u nekoliko studija koje su pokazale napredak u T2D bez smanjenja tjelesne težine u životinja [49-52] i kod pretilih i ne-pretilih pacijenata ljudi [53, 54]. Dodatna podrška za ovaj pretpostavka dolazi iz endoluminalna dvanaesnika postupku rukav, gdje je fleksibilna plastična čahura je implantiran u gornjem dijelu crijeva, što uzrokuje hrana da se presele iz želuca do početka jejunuma bez dolaska u kontakt s dvanaesnika sluznice. Ova tehnika značajno poboljšava toleranciju glukoze, neovisno od gubitka težine u štakora [55], svinje [56], i ljudi [57]. Ova hipoteza je, međutim, izazvao vertikalnom rukav gastrektomije, postupku koji nije doveo do manevriranje od duodenuma i uzrokuje dijabetes remisiju sličnu želučanu premosnicu [58-60]. Također se pokazalo nedavno da dvanaesniku postupak zaobići bez želučane ograničenje nije riješio T2D [61], u sukobu s prednjem crijevu hipoteze. Pregled Gut mikrobiota hipoteza
gut mikrobiota odnosi milijardi mikroorganizama nastanjuju sisavaca gastrointestinalnog trakta. Ona obavlja velik broj važnih uloga koje definiraju fiziologiju domaćina, kao što je sazrijevanje imunološkog sustava, crijevni odgovor na epitelne ozljede stanica i ksenobiotika i metabolizam energije. S druge strane, što je izravno uključen u etiopatogenezi brojnih patoloških stanja kao razlika debljine, autizma, cirkulacijske bolesti, upalne bolesti crijeva, i tip 1 dijabetesa [62, 63]. Mehanizmi preko kojih mikrobne ispoljava svoje povoljne ili štetnih djelovanja ostaje uvelike nedefinirana, ali uključuje izradu signalne molekule i prepoznavanje epitopa bakterijskih obje crijevnim epitelnim i sluznice imunih stanica [62, 63]. Nedavno, promjene u sastavu crijevne mikrobiota nakon želučani bypass je prijavljen [64-66], što je dovelo neke znanstvenike da je predložio da brzo T2D remisija nakon želudac zaobići mogu biti dijelom zbog dubokog utjecaja zahvata as pripravak iz crijeva mikroflore. Mehanizmi koji bi pokazivali takav učinak su, međutim, slabo poznata i na potrebu daljnjeg istraživanja.
Aminokiseline razgranatog lanca (BCAA) hipotezu pregled Koncentracije aminokiseline razgranatog lanca (leucin, izoleucin i valin ) su dugo poznato da se povećala u pretilih osoba, u usporedbi s normalnim masi, ostarjeli i kontrole spolnih podudara, a rast je direktno povezana s koncentracijom inzulina natašte, marker inzulinske rezistencije [67]. U nedavnom prospektivne studije koje uključuju pojedinci praćeni 12 godina, pokazalo se da su pojedinci koji su imali visoke početne razine BCAA su više skloni razviti T2D, što sugerira da visoke koncentracije BCAA može se koristiti kao biomarker za pomoć u dijabetes procjena rizika [68]. Nadalje, Laferrère et al. [69] utvrđeno je značajno smanjenje u ukupnom broju aminokiselina, posebno BCAAs, nakon što je želučana-operacija-induciranog gubitka težine, ali ne i nakon dijetalna intervencija, što sugerira da je smanjenje BCAA, nego jednostavno mršavljenje, može doprinose brzom poboljšanju homeostaze glukoze i rješavanje T2D vidio s želučani bypass operaciju. Međutim, vrlo je nedavna studija koju Lindqvist i suradnici [70] su pokazali akutni povišenje BCAA (leucin i valin) nakon obroka u zaobići pacijenata želuca. Više rad jasno je potrebno razjasniti ulogu BCAA. Pregled metoda pregled Možda je najčešći polazište u sustavima biologije je skup prvog reda običnih diferencijalnih jednadžbi za koncentracije biokemijskih constitutents u različitim specifičnim regijama nekog organizam. Tehnika koja ćemo predstaviti ovdje je značilo da se primjenjuje na proizvoljno veliki skup takvih jednadžbi, ali je ograničen na "adijabatski" (ili kvazi-ravnoteže) kaže, kao što je definirano u nastavku. Pregled Počnimo s općim skupa jednadžbe (1) gdje je F pregled i
je funkcija molekularnih koncentracija x pregled k pregled, njihovi derivati ​​d pregled n pregled, x
k pregled /d pregled t pregled n pregled, vrijeme t pregled, a neki skup parametara r pregled m
. (Ordinarly n pregled = 1, ali je eliminacija nekih varijabli može dovesti do viših derivata, kao i kad d pregled x pregled /d pregled t pregled = a pregled y pregled i d pregled y pregled /d pregled t pregled = b pregled x pregled dovodi do d pregled 2 x pregled /d pregled t pregled 2 = a
b pregled x pregled nakon y pregled je eliminiran). Neka F pregled i pregled → f pregled i
kada su svi d pregled n pregled x pregled k pregled /d pregled t pregled n pregled → 0 može se zanemariti: (2) u "adijabatski" stanje, gdje su koncentracije polako mijenja u odnosu na brzine reakcije. U knowns u ovom skupu jednadžbi su neke koncentracije (izmjerene ili procijenjene) i neki parametri (opet izmjereni ili procijenjeni - na primjer propadanja stope od poluživota). U nepoznanice su ostali parametri i koncentracije. Broj nepoznanica mora biti dobro usklađena s brojem jednadžbi. Pregled Razmotrimo sada pomake u koncentracijama x pregled k pregled koji proizlaze iz promjena u parametrima r pregled m pregled. Očuvanje stanja f pregled i
= 0 zahtijeva da (vidi dolje) (3) ek. (3) ima oblik (4) i ovaj skup linearnih algebarskih jednadžbi nehomogeni može numerički riješiti dobiti ∂ pregled x pregled k pregled /∂ pregled r pregled m pregled. Onda smo brojčano može integrirati pomoću (5) gdje je r pregled stoji za set r pregled m
. Pregled EQ. (3) slijedi iz F pregled i
= 0 i f pregled i
+ d pregled f pregled i
= 0, s (6) Ovdje r pregled m pregled se neovisno mijenjati i x pregled k pregled variraju kao odgovor na održava u stabilnom stanju, sa (7) jed. (3) slijedi, jer je d pregled r pregled m pregled neovisni. Općenitije, možemo zamijeniti r
m
prema drugim relevantnim varijablama, kao što su struja, promjene u okolišu, ili neovisno raznim koncentracijama.
∂ pregled x pregled k pregled /∂ pregled r pregled m pregled dobivaju se na svakom koraku u numerička integracija iz numeričko rješenje jed. (3). Da bi ovaj set jednadžbi da ima jedinstveno rješenje, treba nam jedan jednadžbe (s oznakom strane i
) za svaku vrstu (označen k Netlogu). No, to je prirodni način da se formulirati problem od samog početka.
U radu su uključeni ne eksperimentalna istraživanja ili istraživanja na ljudima. Pregled Rezultati i rasprava pregled Posebni model za trenutnim učinkom od bariatric operacije na dijabetes tipa 2
u izgradnji modela za učinke bariatric operacije, s naglaskom na posebno uspješnom tehnikom Roux-en-Y želučani bypass, važno je biti svjestan goleme složenosti biokemijskih i neuronskih puteva koji su pogođeni. Međutim, važno je naglasiti jednostavnost, jer trenutno detalji većinu učinaka slabo su karakterizirani, te u mnogim slučajevima prijavljene su rezultati čak i kontroverzna ili kontradiktorni. Svjesni smo samo jedan prethodni model [71], koji koristi 10 jednadžbi ali je naglasak stavljen na učinak dva inkretina, GLP-1 i glukoze insulinotropic polipeptida (GIP), jer ta dva sastojka su relativno dobro karakterizira. Naš model se temelji na nešto manje konzervativnom pristupu, jer se čini da je glavni relevantan učinak GLP-1 u ovom kontekstu se povećava proizvodnju inzulina (uz učinke GIP bude manji i pomalo nejasan), te da uočene pad u homeostatski procjena modela otpornost na inzulin (HOMA-IR) nakon operacije [72-75] zahtijeva dodatni mehanizam. . Dakle, osim (i) inkretina učinkom istaknuo u ref [71], što odgovara uobičajenoj verziji donji crijevni hipotezi, dodamo dva osnovna načina na koji je inzulinska rezistencija pregled može se odmah posrcdovana: ( ii) Neki set tvari b pregled koji dovode do rezistencije na inzulin možda njihova proizvodnja smanjena kada se zaobilazi gornji dio probavnog trakta. Na primjer, kao što je gore spomenuto, čini se da postoji dokaz da je inzulinska rezistencija može proizlaziti iz razgranatog lanca aminokiselina [68, 69, 76, 77], kao i od slobodnih masnih kiselina. (Mogućnosti Alternativne mogu uključivati ​​anti-inkretini, grelin, GIP, i glukagon, koji bi mogli imati otprilike sličan učinak.) Generički verzija ovog mehanizma je također uzeti u obzir Ref. [71]. (Iii) drugačija verzija od donjeg crijevnog hipotezi, u kojem je pretpostavio tvari kao pregled pruža dodatnu inzulin-neovisni put za transport glukoze u skeletnim mišićnim stanicama, a njegova proizvodnja je pojačana kada probava se preusmjerava na donjem dijelu probavni trakt. Utvrđeno je da mišićnih kontrakcija zbog vježbanja otvara takav inzulin-neovisni put [78-81], a dokaz je čak bio prijavljen za inzulin-neovisni staza što uključuje dušikov oksid [82], neke aminokiseline [83], i bradikinin [84-86]. Naravno, u rješavanju neposredne posljedice operacije, mi ne uključuju mnoge druge tvari koje utječu na apetit i sl, ali ne izgledaju kao da su od velike važnosti za otpust nakon samo nekoliko dana. Radi jednostavnosti, mi smo u vezi kalorija ograničenje, grelin efekte, i poboljšanje funkcije beta stanica kao primarno dugoročniji od nekoliko dana, iako treba imati na umu da su ti učinci mogu se dodati na one eksplicitno uključene u model. . Na kraju ćemo spomenuti da je crijevo mikrobiota hipoteza može biti u skladu s bilo kojim od učinaka u modelu
Da sumiramo gornjem stavku, mi uključiti tri mehanizma za proizvodnju smanjenje razine glukoze i također inzulinsku rezistenciju: prvi je povećanje proizvodnje inkretina (prvenstveno GLP-1). Drugi je smanjenje u proizvodnji tvari s oznakom b pregled, koji doprinose otpornosti na inzulin. Treći je povećanje u tvar sadrži
, što daje dodatnu put za glukozu da uđu u stanicu kroz plazma membranu.
Vremenski ovisni jednadžbe
Sada će nam napiši jednadžbe koje opisuju vremensku evoluciju Svi autori pročitali i odobrili konačnu rukopis. Pregled

• Učinci Anethum graveolens sjeme ekstrakte L. na eksperimentalnim modelima iritacija želuca kod miševa
• Tri gen potpis kao potencijalni prediktivni biomarkera za irinotekan osjetljivosti na rak želuca