Mekanismeja välittömiä vaikutuksia Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkaus tyypin 2 diabetes

Mekanismeja välittömiä vaikutuksia Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkaus tyypin 2 diabetes
tiivistelmä
tausta
Yleisin Laihdutusleikkaus, Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkaus, johtaa glykemian normalisoinnissa useimmilla potilailla kauan ennen kuin on mitään merkittävää laihtuminen. Tämä vaikutus on liian suuri johdu pelkästään kalorien rajoittaminen, joten useita muita mekanismeja on ehdotettu. Suosituin hypoteesi on parannettu tuotteen tuotantoa inkretiinin, aktiivinen glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1), alemman suolistossa. Siksi esitetyt testata tätä hypoteesia, jossa on malli, joka on yksinkertainen tarpeeksi vankka ja uskottava.
Menetelmä
Meidän menetelmässä (1) perustaa joukon ajasta riippuvaa yhtälöt pitoisuuksien tärkeimpien lajit, (2) harkitsee "adiabaattinen" (tai lähes tasapainoon) tilassa, jossa pitoisuudet ovat hitaasti vaihdellen verrataan reaktion hintoja (ja joka tässä tapauksessa on postprandial tila), ja (3) ratkaisemalla varten riippuvainen pitoisuuksien (esim insuliinia ja glukoosia) itsenäisenä pitoisuus (esim GLP-1) on monipuolinen.
tulokset
Jopa edullisin skenaariossa maksimaalista arvot (i) lisäys aktiivisen GLP-1 pitoisuus ja (ii) GLP-1 insuliinin tuotantoa, lisälaite GLP-1 ei voi yksin selittää havaintoja. Eli suurin mahdollinen lasku glukoosin mallin ennustama on pienempi kuin raportoitu vähenee, ja malli ennustaa eivät pienene lainkaan glukoosi × insuliini, toisin kuin suurten havaitun aleneminen homeostatic mallissa arvioinnissa insuliiniresistenssi (HOMA-IR). Toisaalta molemmat vaikutukset voidaan kirjata, jos leikkaus johtaa huomattavaan kasvuun joissakin ainetta, joka avaa vaihtoehtoista insuliinista riippumaton koulutusjakson glukoosin kuljetusta lihassoluihin, joka ehkä käyttää samaa solunsisäistä altaan GLUT-4, joka on työskentelevät vakiintunut insuliinista riippumattoman reitin stimuloidaan lihasten supistumisen harjoituksen aikana.
Johtopäätökset
Glycemia normalisointi seuraavat Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkaus on epäilemättä aiheuttanut erilaisia ​​mekanismeja, jotka voivat sisältää kalorien rajoittaminen, tehostetut GLP- 1, ja ehkä muut ehdotetut aiemmissa paperit tästä aiheesta. Kuitenkin esillä olevat tulokset viittaavat siihen, että toinen mahdollinen mekanismi olisi lisättävä ehdokasluettelo: tehostettu tuotanto alemmassa suolessa ainetta, joka avaa vaihtoehtoista insuliinista riippumaton koulutusjakson glukoosin kuljetusta.
Tausta
tyypin 2 diabetes
tyypin 2 diabetes (T2D) on saavuttanut epidemian mittasuhteet maailmanlaajuisesti. Vuonna 2011 arviolta 366 miljoonaa ihmistä oli diabetes, ja tämä luku on ennustettu nousevan 522 miljoonaan vuoteen 2030 [1]. Lääketieteen ja sosioekonomiset taakat taudin ja kantoja asetetut terveydenhuoltojärjestelmien syntyvät tuhoisat liittyvän makro- ja mikrotason verisuonten komplikaatioita, kuten nefropatia, verenpainetauti, retinopatia, sydän- ja verisuonitaudit, ja amputaatioita jotka tekevät diabetes merkittävä syy sekä sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Kardiovaskulaarisairastuvuuteen esimerkiksi on 2-4 kertaa suurempi potilailla, joiden T2D kuin ei-diabeetikoilla ihmiset [2].
T2D kehittyy aikuisiässä ja pidetään yleisesti olla ehto leimaa insuliiniresistenssi ja lakkaa toimimasta insuliinia tuottavien haiman beetasolujen. Tarkka etiologia T2D edelleen suurelta osin tuntemattomia. Tähän mennessä yli 60 geenit on liitetty suurentunut riski T2D [3]. Kuitenkin, vaikka yhdistettiin, näiden geenien osuus on vain 5-10% sairauden riskin [4]. Tällä hetkellä on laajalti tunnustettu, että liikalihavuus on merkittävä itsenäinen riskitekijä kehittämiseen T2D, ja että nousu T2D esiintyvyys maailmanlaajuisesti ohjaa yhä taajuuden liikalihavuuden, joka puolestaan ​​ohjaa yhdistelmä geneettinen taipumus ja vuorovaikutus obesogenic ympäristöissä kuten korkea saanti energiaa tiheä ruokaa ja vähäinen liikunta [5]. Liikalihavuus liittyvä T2D kehitys (liikalihavuuskohteena) johtuu liikaa rasvaa, joka vaikuttaa moniin elimiin, jotka ovat mukana glukoosihomeostaasi, mukaan lukien maksa ja haima.
On yleinen yksimielisyys tänään, että T2D on elinikäinen sairaus ja että lääketieteellinen hoito kärsivien potilaiden T2D ei ole olemassa. Nykyinen lääkehoito T2D jättää paljon toivomisen varaa, mikä vaatii jatkuvaa valppautta sekä potilaiden ja lääkäreiden. Parhaimmillaan käytettävissä lääkkeet yhdistettynä ruokavalion ja liikunnan, on suunnattu alentaa verensokeria ja vähentää perifeeriseen insuliiniresistenssiin liittyvä T2D. Kuitenkin lääketieteellinen hoito on ollut vähän menestystä ylläpitää turvallinen veren glukoosipitoisuus potilailla, mistä on osoituksena, esimerkiksi suuri määrä diabeettisen amputaatioita ja puhkeamista sokeus [6, 7]. Pienellä menestyksen lääketieteellistä hoitoa, on kiireesti pysyvämpi parannuskeinoa tautiin, joka on heikkokuntoiset niin monia potilaita. Tällä hetkellä ainoa toivo T2D "hoito" (tai ainakin pitkällä aikavälillä remissio) on Laihdutusleikkaus hyvin lihavilla potilailla, mikä on avannut uusia näköaloja ymmärtämiseksi patofysiologian T2D, ja ehkä myös toivoa uusia hoitoja.
Bariatric kirurgia
kutsutaan myös metabolisen kirurgian, tämä on eräänlaista ruuansulatuskanavan leikkauksen, jonka tavoitteena on vähentää ravinnon ja /tai ravintoaineiden imeytymistä on suoliston tasolla. Se on, tähän mennessä menestyksekkäin interventio liikalihavuuden hoidossa. Useimmissa tapauksissa Laihdutusleikkaus saavuttaa merkittävä ja jatkuva laihtuminen vaihteli 12%: sta 39% esikirurginen kehon painoa tai 40-71% laihtuminen (EWL) [8, 9].
On olemassa kymmeniä Laihdutusleikkaus menettelyjä, jotka kuuluvat seuraaviin ryhmiin: (i) rajoittava menettely: tavoitteena on rajoittaa ruuan määrää saannin pienentämällä vatsaan. (Ii) malabsorptive menettely: tarkoituksena on rajoittaa imeytymistä ruokaa suolistossa ohittamalla osan ohutsuolen eriasteisesti. (Iii) yhdistelmä rajoitus ja imeytymishäiriö. Neljä vakio Laihdutusleikkaus menettelyjä, jotka nykyisin hyväksytään laihtuminen lihavilla potilailla ovat: (1) säädettävä mahalaukun ryhmittelyä (AGB), joka on yksinomaan rajoittava; (2) Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkaus (RYGB), joka on sekä rajoittava ja malabsorptive komponentit; (3) holkki gastrectomy, joka on toinen ainoastaan ​​rajoitetussa menettelyssä käytetään hoitoon sairaalloisen lihavuuden; (4) biliopancreatic soitonsiirron, pohjukaissuolen kytkin (BPDDS), joka on radikaalimpi rajoittava ja malabsorptive menettelyä [10, 11]. Niistä neljä tällä hetkellä hyväksytty menettelyjä, Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkaus (RYGB), jossa suurin osa vatsan ja pohjukaissuolen ohitetaan, koska vatsa pieneen proksimaalinen pussi ja sitten anastomosed tyhjäsuolen [12], ja laparoscopic säädettävissä mahalaukun ryhmittelyä (LAGB), jossa vatsa pienenee pussukka ympyröimällä yläosa vatsaan nauhamainen nesteen täyttämä putki, ovat useimmiten suoritetaan maailmanlaajuisesti. Hiha gastrectomy, jossa vatsa on vähennetty 85% leikkaamalla suurempi kaarevuus ja rekonstruoimiseksi tubularized vatsa putki, on saamassa suosiota, ja sitä käytetään paljon vaikeasti lihavilla potilailla, jotka ovat korkean riskin leikkaus ehdokkaiden [13].
Laihdutusleikkaus käytettiin alun perin aiheuttaa painonpudotusta sairaalloisen lihavilla potilailla. Kävi kuitenkin ilmi, että se johtaa myös parannusta monissa lihavuuteen liittyviä komorbiditeetteja lukien T2D [14]. Tänään, vaikka kuivatuksen diabetes ei voida vielä pitää tavoite Laihdutusleikkaus, se voidaan pitää serendipitous hyötyä.
Laihdutusleikkaus indusoi pitkäaikaisen remission tyypin 2 diabeteksen
Kaksi viimeistä vuosikymmentä ovat todistaneet syntymistä bariatric leikkaus niin voimakas intervention lisäksi asiakkuutta jyrkkä ja jatkuva laihtuminen, johon se on alun perin suunniteltu, johtaa pitkäaikaiseen peruuttamista T2D, vähentämällä etenemistä ja mahdollisesti kääntää vaikutukset diabeteksen 40-80% of sairaalloisen lihavilla potilailla (BMI > 40 kg /m 2, tai BMI > 35 kg /m 2 samanaikaisia ​​sairauksia) [15-20]. Ensimmäinen raportti osoittaa serendipitous parannusta tai peruutus hyperglykemian jälkeen gastrektomia julkaistiin vuonna 1950 [21]. Kuitenkin se oli vuonna 1995, että Walter Pories ja hänen kollegansa kuvattu uraauurtava paperi jatkuva paraneminen glycemia ohjaus enintään 14 vuoden ajan mahalaukun ohitusleikkaus sairaalloisen lihavilla potilailla, joilla T2D [22]. Tämä hämmästyttävän edullinen vaikutus Laihdutusleikkaus glukoositasapainoon vahvistettiin lukuisissa myöhemmissä tutkimuksissa sekä ihmisillä että eläinmalleissa [16, 18].
On hyvin dokumentoitu, että laihtuminen riippumatta käytetyt keinot, parantaa sokeritasapainoa lihavilla tai ylipainoinen diabeetikoille, ja siksi on helppo kohdistaa huomattavaa paluu euglykemian jälkeen Laihdutusleikkaus laihtuminen. Vaikka laihtuminen varmasti merkittävä rooli indusoinnissa parantunut glukoosin homeostaasiin jälkeen aineenvaihdunnan leikkauksen, silmiinpistävä glycemia normalisoinnin jälkeen Laihdutusleikkaus ilmoituksen mukaan monet tutkijat, saavutetaan muutaman päivän kuluessa leikkauksen jälkeen, kauan ennen kuin mitään merkittävää laihtuminen on tapahtunut [22], ja monet lihavilla diabeetikoilla pystyvät vähentää tai lopettaa, insuliini ja oraaliset diabeteslääkkeet vain päiviä sen jälkeen tehdään leikkaus [23]. Lisäksi on näyttöä siitä, että jopa ei-lihavilla potilailla, joilla T2D [24-27] ja eläinmalleissa [28] kokemus muistuttaa diabeteksen vaikutuksia ilman merkittävää laihtuminen.
Nopea kehittyminen ajan myötä ja suhteeton verran T2D parannuskeinoa, tai ainakin pitkäaikaisen remission, viittaa vahvasti siihen, että päätöslauselma T2D ohjaa mekanismit, jotka ovat leikkaus-specific ja riippumaton laihtuminen. Koska valtava myönteisiä seurauksia että päätöslauselma T2D tulee olla potilaiden elämänlaatua sekä diabetekseen liittyviin kustannuksiin potilaiden ja terveydenhuollon järjestelmät [29], kiinnostus mekanismeihin, jotka ovat peruuttaminen T2D on vauhdittanut valtava kiinnostus tiedeyhteisössä viimeisen vuosikymmenen aikana. Itse asiassa, ymmärtää vaikutukset Laihdutusleikkaus on T2D antaisi tärkeää oivalluksia synnyssä tyypin 2 diabeteksen ja mahdollistaa uusien menettelyjen, laitteita ja lääkkeitä sekä lihaville ja ei-lihavilla potilailla. On toivottavaa, että farmaseuttinen jäljittelijät taustalla olevien mekanismien saattaisi tarjota tehokkaita uusia lääkkeitä hoitoon T2D ilman invasiivisia ja riskialtista leikkausta.
Mekanismit välittömiä ja pitkäaikaisen remission
huolimatta valtava ponnisteluista maailmanlaajuisesti, taustalla olevia mekanismeja glykeeminen normalisointi jälkeen aineenvaihdunnan leikkauksen jäädä hämäräksi. Se oli alun perin ajatellut, että havaitut peruuttaminen T2D on ilmeinen tulos laihtuminen, koska huomattava laihtuminen parantaa insuliiniresistenssiä ja edistää diabeteksen hallintaan. Kuitenkin tämä hypoteesi kiistää erittäin nopea mukauttaminen glycemia raportoitu monissa tutkimuksissa, kauan ennen kuin mitään merkittävää laihtuminen on saavutettu. Lisäksi positiivinen vaikutus leikkauksen glukoosinsieto ylittää saavutetaan vastaava laihtuminen kautta ruokavalion ja liikunnan [30] tai sen jälkeen tavanomainen lääkehoito [18]. Useita uskottavalta hypoteeseja voidaan niveltää selittää nopean, paino-riippumaton glykeemisen vaikutukset Laihdutusleikkaus, eikä yksikään niistä väistämättä sitä muille. Itse asiassa, on todennäköistä, että edullinen vaikutus on seurausta osallistuminen useiden reittien kautta, joissa signaalit ja eri aineenvaihduntaan liittyvät elimet, kuten aivot, rasvakudoksessa, haimassa, maha-suolikanavan, maksan, munuaisten, luurankolihaksen, ja ehkä toiset. Tärkeimmät ehdotti hypoteesit on lueteltu alla. Koska on runsaasti kirjallisuutta vaikutuksista Laihdutusleikkaus, on syytä korostaa, että paperit mainittu tässä ensisijaisesti edustava näyte julkaistu teos, joka sisältää hyvin lyhytaikaisia ​​vaikutuksia yhden tietyn menettelyn eli RYGB.
Caloric rajoitus hypoteesi
tämän hypoteesin, peruutusta T2D jälkeen metabolisen kirurgian johtuu leikkauksen jälkeiseen kalorien rajoittaminen. Kyky akuutti kalorien rajoittaminen ohimenevästi parantaa T2D on tunnettu [31, 32]. (Katso esim Kuva kolme Ref. [32] 3-7 päivän hyvin vähäkalorinen dieetti.) Tämän mallin, siihen mennessä, kun potilaat saavat mielin määrin
syöminen, he alkavat kokea insuliinin -sensitizing vaikutukset dynaamisen laihtuminen leikkauksesta. Vaikka ensi näkemältä
kohtuullinen, tämä hypoteesi ei kuitenkaan selitä, miksi peruuttaminen T2D on paljon nopeampi jälkeen RYGB kuin AGB, kun he molemmat sisältävät leikkaussalin ruoka rajoitus seuraa progressiivinen laihtuminen [33, 34]. Tämä hypoteesi ei myöskään selitä paremmuuden glukoositasapainon saavutetaan RYGB versus vastaava laihtuminen ruokavaliolla [10, 35].
Yleisesti näyttää siltä, ​​että äärimmäiset kalorien rajoittaminen (täydellinen paasto tai ≤300 kcal päivässä) voi tulos vahva lyhyellä aikavälillä vähenee plasman glukoosi ja insuliini, mutta että tyypillinen ruokavalion rajoituksia seuraavat RYGB leikkauksen eivät riitä selittämään merkittäviä parannuksia, jotka ovat laajalti havaittu.
Imeytymishäiriö hypoteesi
Kuten edellä mainittiin, RYGB on sekä rajoittavia ja malabsorptive vaikutukset, jotka molemmat uskotaan olevan merkittävä pyrittäessä pitkän aikavälin laihtuminen. Kuitenkin tuoreessa tutkimuksessa [36] olevia potilaita pitkän raajan RYGB totesi, että "imeytymishäiriö osuus ≈6% ja 11% koko väheneminen palavien absorptio 5 ja 14 mo, vastaavasti, sen jälkeen kun tämä mahalaukun ohitusleikkaus menettelyä." Toisin sanoen, malabsorptive vaikutukset ovat paljon pienempiä kuin kalorien rajoittaminen vaikutuksia, ja ne ovat jälleen insufficent tilille välittömästi paraneminen glukoosipitoisuutta ja insuliiniherkkyyttä.
greliini- hypoteesi
greliini- on kiertävä hormoni, pääasiassa (90%) P /D1 epiteelisoluihin silmänpohjan ihmisen vatsaan. Se on myös tuotettu pieniä määriä haima, suoli, istukka, munuaiset, aivolisäkkeen ja hypotalamuksen. Se on orexigenic hormoni, joka stimuloi ruokahalua ja ravinnon. Näin ollen, greliini nousevat ennen ateriaa signaalin nälän aivoihin, erityisesti alueilla, hypotalamus ruokinta keskuksia, jotka ilmentävät greliini-reseptoreita. Jälkimmäinen myös ilmaistaan ​​insuliinia tuottavien haiman beetasolujen, keskeinen toimija glukoosiaineenvaihdunnan [37]. Sen lisäksi sen vaikutukset ruokinta käyttäytymiseen, greliini on liitetty säätelyyn glukoosihomeostaasi [38, 39]. Siten lisäys verenkierrossa greliinin eksogeenisen infuusion hormonin ihmisillä johtaa vähenemiseen glukoosin aiheuttama insuliinin eritystä ja siten glukoosin hävittämistä [37]. Vaikka molekyylitason mekanismeja, joilla greliinin estää insuliinin eritystä ei ole vielä täysin ymmärretty, tämä havainto viittaa siihen, että alhaisempi greliinin voi parantaa beetasolujen toimintaa.
Mukaan greliini hypoteesin, sääntely greliinin voi muuttua Laihdutusleikkaus , ja on todellakin tutkimukset osoittavat, että syömistä edeltävän greliini on vähäinen jälkeen Laihdutusleikkaus. Cummings et ai. oli raportoi ensimmäisenä alentuneiden tasojen greliinin jälkeisen RYGB verrattuna ennalta RYGB [40], ja monet myöhemmät tutkimukset ovat vahvistaneet tämän havainnon [41-43]. Tämä hypoteesi on edelleen hyvin epäselvä, koska muut tutkimukset ovat osoittaneet lisäystä aterian jälkeinen greliinin tasojen jälkeen RYGB, kun taas vielä toiset ovat raportoineet mitään muutosta välillä ennen ja jälkeen RYGB [13, 19, 44]. Erilaisia ​​menetelmiä ja tutkimusasetelma saattavat selittää näitä poikkeamia, ja lisää tutkimuksia tarvitaan täysin ymmärtää rooli greliinin T2D lievittyneet Laihdutusleikkaus. Vähentynyt greliini eritys myös vähentää ruokahalua ja ravinnon, joka johtaa laihtuminen on pidemmällä aikavälillä kuin mikä on merkitystä tässä yhteydessä.
Ala suoliston hypoteesi
hypoteesi, jota kutsutaan myös hindgut hypoteesin, ehdotetaan selittää nopean T2D lievittyneet RYGB ja BPD kautta vaikutuksia, jotka johtuvat nopeutetun toimitus ravinteita alemman suolen jälkeen suoliston ohituksen. Se on herättänyt suurta kiinnostusta, koska se sisältää aktiivista glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1), joka on inkretiinin joka voimistaa insuliinin eritystä ja on osoitettu lisäävän proliferaatiota ja vähentää apoptoosia haiman beetasolujen [45], ja joka aiheuttaa suuria terapeuttisesta potentiaalista hoitoa varten T2D [46]. Tämän hypoteesin, toimittaminen nautittuina ravinteita alempaan suoliston kasvattaa GLP-1 vapautumista suolistossa hormonitoimintaa L-soluja, joita löytyy ympäri ohutsuolesta ja korkea tiheys ileum. Itse asiassa useat-kertainen aterian jälkeisen aktiivisen GLP-1 eritys on raportoitu useita tutkimuksia potilailla jälkeen RYGB [12, 47]. Raportoitiin kasvaa vaihdella nollasta yli 5-kertaiseksi huippuarvo, tai yli 10-kertaisesti area under-käyrän arvoa, sillä kasvu aterianjälkeistä GLP-1 viikon kuluttua RYGB, jossa suurta virhettä baareja ( jopa noin 70%) [48]. Siellä näyttää olevan ryhmittely kasvaa uudelleen vuonna Ref. [47] välillä noin yhtään ja 2-kertainen tai 3-kertainen, mutta on luonnollista, että tulokset vaihtelevat eri potilasryhmien ja tiedot menettelyistä. Emme ei yritä tässä asiakirjassa, ettei se missään julkaistut tulokset, tai paino joitakin tuloksia raskaammin kuin toiset. Se ei kuitenkaan näytä siltä, ​​että kyseessä lisäämään GLP-1 tasot jälkeen RYGB on melko vahva. Yhdenmukainen kohonnut aterian jälkeisiä GLP-1 eritystä, post-RYGB potilailla näyttää lisääntynyt inkretiinin vaikutus [35].
Ylä suoliston hypoteesi
Tämän hypoteesin, jota kutsutaan myös foregut hypoteesi, poissulkeminen lyhyen segmentin proksimaalisesta pieniä suolen (pääasiassa pohjukaissuolessa) kosketukselta nautittuina ravinteita välittömiä diabeteslääkkeiden vaikutuksia, luultavasti yhden tai useamman tuntemattoman pohjukaissuolen tekijöitä, jotka vaikuttavat glukoosin homoeostasis. Tämä ehdotus tukee tulokset pohjukaissuolen-tyhjäsuolen ohitus (DJB) menettely, joka ylläpitää mahan tilavuus ehjä ohittaen koko pohjukaissuoli ja proksimaalinen jejunum, ja joka testattiin useissa tutkimuksissa, jotka paranivat T2D heikentämättä painon eläimissä [49-52] ja ylipainoisilla ja ei-lihavilla ihmispotilaisiin [53, 54]. Lisätukea tätä hypoteesia tulee endoluminaalinen pohjukaissuolen holkki menettely, jossa joustava muovinen holkki on istutettu ylemmässä suolistossa, aiheuttaen ruoka siirtymään mahasta alkuun tyhjäsuolen ilman kanssa kosketuksiin pohjukaissuolen limakalvon. Tämä tekniikka parantaa huomattavasti glukoosin sietokyky riippumatta siitä, laihtuminen rotilla [55], sioista [56], ja ihmisen [57]. Tätä hypoteesia on kuitenkin kiistänyt pystysuora hihassa gastrectomy, menettely, joka ei johda vaihtotyö pohjukaissuolen ja indusoi diabetes remissio samanlainen mahalaukun ohitusleikkaus [58-60]. Se oli myös osoittanut aivan äskettäin, että pohjukaissuolen ohitus menettely ilman mahalaukun rajoitusta ei ratkaissut T2D [61], ristiriidassa foregut hypoteesin.
Suoliston mikrobiston hypoteesi
suoliston mikrobiston viittaa miljardeja mikro-organismien elävät nisäkkäiden Ruoansulatuskanava. Se suorittaa useita tärkeitä tehtäviä, jotka määrittelevät fysiologian isännän, kuten immuunijärjestelmän kypsymistä, suoliston vaste epiteelisolujen vahinkoa, ja elimistölle vieraita ja energia-aineenvaihduntaa. Toisaalta, se on suoraan osallisena etiopatologioissa useiden patologisten tilojen niinkin erilaisia ​​kuin liikalihavuus, autismi, verenkiertoelimistön sairauksien, tulehduksellisten suolistosairauksien, ja tyypin 1 diabetes [62, 63]. Mekanismeja, joilla mikrobiston kykenee sen tehostaa tai estää vaikutteet jäävät pitkälti määrittelemätön, mutta sisältää laatimiseen signalointimolekyylien ja tunnustamista bakteerien epitoopit sekä suolen epiteelin ja limakalvojen immuunijärjestelmän solut [62, 63]. Äskettäin muutos koostumuksessa suoliston mikrobiston jälkeen mahalaukun ohitusleikkaus on raportoitu [64-66], jonka vuoksi jotkut tutkijat ehdottivat, että nopea T2D lievittyneet mahalaukun ohitusleikkaus voi johtua osittain syvällinen vaikutus leikkaus on koostumus suoliston bakteereihin. Mekanismeja, jotka voivat taustalla tällainen vaikutus on kuitenkin huonosti tunnettuja ja tarvitsevat edelleen etsintä.
Haaraketjuaminohapot (BCAAs) hypoteesi
pitoisuudet haaraketjuaminohapot (leusiini, isoleusiini ja valiini ) on pitkään tienneet nostetaan liikalihavien yksilöiden, tavanomaiseen verrattuna paino-, ikä- ja sukupuoli-verrokkiin, ja kasvu oli suoraan korreloi paastoinsuliini pitoisuus, merkkiaine insuliiniresistenssin [67]. Tuoreessa ennakoiva tutkimus koskee yksityishenkilöitä seurattiin 12 vuotta, on osoitettu, että henkilöt, jotka oli korkea lähtötasolle on BCAAs ovat taipuvaisempia kehittää T2D, mikä viittaa siihen, että korkeat pitoisuudet BCAAs voidaan käyttää biomarkkerina auttamaan diabetes riskinarviointi [68]. Lisäksi Laferrère ym. [69] raportoitu merkittävä väheneminen kiertävä yhteensä aminohappoja, erityisesti BCAAs, kun bariatric leikkauksen aiheuttama laihtuminen, mutta ei sen jälkeen ruokavalion intervention, mikä viittaa siihen, että vähentäminen BCAAs, eikä vain laihtuminen, voi edistää nopeaa paranemista glukoosihomeostaasissa ja resoluutiota T2D nähty mahalaukun ohitusleikkaus. Kuitenkin hyvin tuoreessa tutkimuksessa Lindqvist ja työtoverit [70] osoitti akuutti korkeus BCAAta (leusiini ja valiini) aterian jälkeen mahalaukun ohitusleikkaus potilailla. Lisää työtä tarvitaan selvästi selventää roolia BCAAs.
Menetelmä
Ehkä yleisin lähtökohta systeemibiologian on joukko ensimmäisen kertaluvun differentiaaliyhtälöitä pitoisuuksien biokemiallisten constitutents eri tietyillä alueilla koskevan organismi. Tekniikka, että esittelemme täällä on tarkoitus olla sovellettavissa mielivaltaisesti suuri joukko tällaisia ​​yhtälöitä, mutta ei rajoittuen "adiabaattisen" (tai lähes tasapainossa) todetaan, kuten alla määritellään.
Aloitetaan yleisen joukon yhtälöt (1) missä F
i
on funktio molekyylien pitoisuuksien x
k
, niiden johdannaiset d
n
x
k
/d
t
n
, aika t
, ja jotkut parametrijoukko r
m
. (Ordinarly n
= 1, mutta poistaminen joitakin muuttujia voi johtaa kasvaviin johdannaisia, kuin silloin, kun d
x
/d
t
= a
y
ja d
y
/d
t
= b
x
johtaa d
2x
/d
t
2 = a
b
x
jälkeen y
eliminoituu). Olkoon F
i
→ f
i
kun kaikki d
n
x
k Twitter /d
t
n
→ 0 voidaan jättää huomiotta: (2) käytettäessä "adiabaattinen" -tilassa, jossa pitoisuudet muuttuvat hitaasti verrattuna reaktioon hinnat. Knowns Tämän joukon yhtälöt ovat joitakin pitoisuuksia (mitattu tai arvioitu) ja joitakin parametreja (uudelleen mitattujen tai arvioitujen - esimerkiksi rappeutuminen alk puoli-asetelmia). Tuntemattomat ovat loput parametrit ja pitoisuuksia. Tuntemattomien lukumäärä on oltava asianmukaisesti sovitettu yhtälöitä.
Tarkastelkaamme nyt siirtymiä pitoisuuksina x
k
muutoksista aiheutuvat parametrit r
m
. Säilyttäminen ehto f
i
= 0 edellyttää, että (katso jäljempänä) (3) Eq. (3) on muotoa (4) ja tämän lineaarisen inhomogeneous algebrallisia yhtälöitä voidaan numeerisesti ratkaista saamiseksi ∂
x
k
/∂
r
m
. Sitten voimme numeerisesti integroida käyttäen (5) missä r
tarkoittaa joukkoa r
m
.
Eq. (3) seuraa, f
i
= 0 ja f
i
+ d
f
i
= 0, kanssa (6) Tässä r
m
vaihdellaan itsenäisesti x-
k
vaihtelevat vastauksena säilyttää vakaassa tilassa, jossa (7) Eq. (3) seuraa, koska d
r
m
ovat riippumattomia. Yleisemmin, voimme korvata r
m
muiden relevanttien muuttujien, kuten virtaamista, muutokset ympäristössä, tai itsenäisesti-vaihteli pitoisuuksia.
∂
x
k
/∂
r
m
saadaan kussakin vaiheessa on numeerinen integrointi siitä numeerinen ratkaisu Eq. (3). Jotta tämä joukko algebrallisia yhtälöitä on ainutlaatuinen ratkaisu, tarvitaan yksi yhtälö (leimata i
) kunkin lajin (leimata k
). Mutta tämä on luonnollinen tapa muotoilla ongelma alusta alkaen.
Paperin mukana ei kokeellista tutkimusta tai tutkimusta ihmisillä.
Tulokset ja pohdinta
erityinen malli välitön vaikutus Laihdutusleikkaus tyypin 2 diabetes
rakentamisessa mallina vaikutuksia Laihdutusleikkaus, jossa korostetaan erityisen onnistunut tekniikka Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkaus, on tärkeää olla tietoinen suuresta monimutkaisuudesta biokemiallisten ja hermoratoja, jotka ovat vaikuttaneet. On kuitenkin myös tärkeää korostaa yksinkertaisuus, koska nykyään yksityiskohtia eniten vaikutuksia ovat huonosti ominaista, ja monissa tapauksissa raportoidut tulokset ovat vielä kiistanalaisia ​​tai ristiriitaisia. Olemme tietoisia vain yksi aiempi malli [71], joka käyttää 10 yhtälöitä mutta keskittyy vaikutuksesta kaksi Inkretiinit, GLP-1 ja glukoosi insulinotrooppinen polypeptidi (GIP), koska nämä kaksi ainesosat ovat suhteellisen hyvin ominaista. Meidän malli perustuu hieman vähemmän konservatiivinen lähestymistapa, koska näyttää siltä, ​​että tärkein merkittävää vaikutusta GLP-1 tässä yhteydessä on lisääntynyt insuliinin tuotantoa (vaikutusten kanssa GIP on pienempi ja hieman epäselvä), ja että havaittu lasku homeostatic malli arviointi insuliiniresistenssi (HOMA-IR) leikkauksen jälkeen [72-75] vaativat ylimääräisen mekanismi. Niin sen lisäksi, että (i) inkretiinin vaikutus korostuu Ref. [71], joka vastaa tavanomaista versio alemman suolikanavan hypoteesi, lisäämme kaksi eri tavalla, jossa insuliiniresistenssin
voidaan heti lievittää: ( ii) Jotkin joukko aineita b
että aiheuttaa insuliiniresistenssiä saattanut tuotantoaan vähentynyt, kun yläosa ruoansulatuskanavan ohitetaan. Esimerkiksi, kuten edellä mainittiin, näyttää olevan todisteita siitä, että insuliiniresistenssi voi johtua haaraketjuaminohapot [68, 69, 76, 77], samoin kuin vapaita rasvahappoja. (Alternative mahdollisuudet voivat sisältää anti-Inkretiinit, greliini, GIP, ja glukagonin, mikä saattaa olla suunnilleen samanlainen vaikutus.) Geneeristä tämän mekanismin tarkasteltiin myös Ref. [71]. (Iii) Toinen versio alemman suolen hypoteesin, jossa oletetun aine
tarjoaa lisäksi insuliinista riippumaton koulutusjakson glukoosin kuljetusta osaksi Lihassoluissa, ja sen tuotanto paranee, kun ruoansulatus ohjautuu alaosaan ruoansulatuskanavan. On todettu, että lihasten supistumisen takia liikuntaa avaa tällaisen insuliinista riippumattoman reitin [78-81], ja todisteet on jopa raportoitu insuliinista riippumatonta reittejä, joihin liittyy typpioksidin [82], joitakin aminohappoja [83], ja bradykiniinin [84-86]. Tietenkin käsiteltäessä välittömiä vaikutuksia leikkauksen, emme eivät sisällä monia muita aineita, jotka vaikuttavat ruokahalua jne mutta ei näytä olevan suuri merkitys lievittyneet vain muutaman päivän. Yksinkertaisuuden vuoksi olemme koskien kalorien rajoittaminen, greliini vaikutuksia, ja parannukset beetasolujen toimintaa ensisijaisesti pitkällä aikavälillä kuin muutaman päivän, vaikka pitäisi muistaa, että nämä vaikutukset voidaan lisätä niihin nimenomaisesti sisällytetty malliin. Lopuksi mainitaan, että suoliston mikrobiston hypoteesi voi olla johdonmukaisia ​​sellaisten vaikutusten mallissa.
Yhteenvetona yllä kohta, me myös kolme mekanismeja tuottamiseksi lasku glukoosipitoisuutta ja myös insuliiniresistenssin: Ensimmäinen on lisäävät tuotannon inkretiinien (lähinnä GLP-1). Toinen on tuotannon väheneminen aineiden, merkitty b
, jotka edistävät insuliiniresistenssiä. Kolmas on lisääntyminen ainetta
joka tarjoaa lisää koulutusjakson glukoosin syöttää soluihin solukalvon.
Time riippuva yhtälöt
Nyt voimme kirjoittaa yhtälöt kuvaavat aika kehitys viisi molekyylien pitoisuudet x
k
joita pidetään keskeisin sääntelyn plasman glukoositason, jossa x
G
edustavat glukoosi, x

• Vaikutukset Anethum graveolens L. siemenet otteet kokeellisiin mahalaukun ärsytystä malleissa hiirissä
• Kolmen geenin allekirjoitus mahdollisina ennustavan biomarkkerina irinotekaanin herkkyyttä mahan cancer