Mehanizmi zadaj neposrednih učinkov Roux-en-Y želodčni operaciji bypass na tipa 2 diabetes

Mehanizmi zadaj neposrednih učinkov Roux-en-Y želodčni operaciji bypass za sladkorno boleznijo tipa 2
Abstract
Ozadje
Najpogostejši bariatrična kirurgija, Roux-en-Y želodčni bypass, vodi k glikemije normalizacije pri večini bolnikov, še preden pride do občutnega hujšanje. Ta učinek je prevelika pripisati zgolj za kalorij omejitve, tako da je bilo predlaganih več drugih mehanizmov. Najbolj priljubljena hipoteza se poveča proizvodnjo za inkretinov, aktivna glukagonu podoben peptid-1 (GLP-1), v spodnjem črevesju. Zato je določeno, da to hipotezo preverili z modelom, ki je dovolj preprost, da je zanesljiv in verodostojen.
Metoda
Naša metoda vključuje (1) o vzpostavitvi niz časovno odvisnih enačb, da se koncentracije najpomembnejši vrste, (2) razmišlja o "adiabatno" (ali kvazi-ravnovesno) stanje, v katerem so koncentracije počasi zmožen učinkovati na spreminjanje v primerjavi z reakcijskih stopenj (in v tem primeru je A po obroku država), in (3) za reševanje za vzdrževane koncentracije (na primer inzulina in glukoze) kot neodvisnega koncentracije (na primer GLP-1) je raznolika.
Rezultati
Tudi v najbolj ugodnem scenariju, pri maksimalnih vrednosti za (i) povečanja koncentracije aktivnih GLP-1 in (ii) učinek GLP-1 za proizvodnjo insulina, krepitev GLP-1 sama po sebi ne morejo šteti za opazovanj. To je največji možni padec glukoze z modelom napovedano je manjša od prijavljenih zmanjša, in vzorec predvideva nobenega znižanja nikakor glukoze x inzulina, v nasprotju z velikimi opazovanimi zmanjšanjem homeostatičnemu ocenjevalnem modelu inzulinsko rezistenco (HOMA-IR). Po drugi strani pa lahko obe učinke je treba obračunati, če je operacija vodi do znatnega povečanja v nekaterih snovi, ki se odpre alternativno insulina neodvisna pot za glukozo prevoz v mišične celice, ki morda uporablja isto znotrajcelično bazen GLUT-4, ki je zaposleni na sedež inzulina neodvisni poti, ki jo krčenje mišic spodbujena med vadbo.
Sklepi
glikemije normalizacije naslednje Roux-en-Y želodca bypass se z različnimi mehanizmi, ki lahko vključujejo kalorij omejitev, izboljšano GLP- nedvomno povzročil 1, in morda drugi predlagal v prejšnjih člankov na to temo. Vendar pa sedanji rezultati kažejo, da je treba drugi možni mehanizem na seznam kandidatov dodal. Okrepiti proizvodnjo v spodnjem črevesju snovi, ki se odpira alternativno insulina neodvisna pot za glukozo prevoz diabetes
tipa 2
Ozadje
sladkorna bolezen tipa 2 (T2D) je dosegla epidemične razsežnosti po vsem svetu. V letu 2011 je po ocenah 366 milijonov ljudi sladkorno bolezen, ta številka pa naj bi se do leta 2030 [1], povečala na 522 milijonov. Zdravstvene in socialno-ekonomske bremena bolezni in sevi, ki veljajo za sisteme zdravstvenega varstva izhajajo iz uničujočega povezano makro in mikro-žilnih zapletov, kot so nefropatije, hipertenzije, retinopatije, bolezni srca in ožilja, in amputacije, ki bi diabetes glavni vzrok tako obolevnost in smrtnost. Bolezni srca in obolevnost, na primer, je od 2 do 4-krat večja pri bolnikih z T2D kot brez sladkorne bolezni ljudi [2].
T2D razvije v odrasli dobi in na splošno velja, da je pogoj, označene z inzulinsko rezistenco in izguba funkcije inzulinu izločajo beta celic trebušne slinavke. Natančen Etiologija T2D še vedno v veliki meri neznan. Doslej je bilo več kot 60 genov, povezana s povečanim tveganjem za T2D [3]. Vendar, tudi če združimo ti geni predstavljajo le 5-10% tveganja za nastanek bolezni [4]. Trenutno je splošno znano, da je debelost glavni faktor neodvisno tveganja za razvoj T2D, in da je dvig T2D razširjenosti po svetu se ga poganja naraščajočo frekvenco debelosti, ki pa se poganja s kombinacijo genske predispozicije in interakcije z spodbuja debelost ter okolja, vključno z visokim vnosom energijsko gosto hrano in telesno nedejavnostjo [5]. Debelost povezano razvoj T2D (diabesity) je posledica odvečne maščobe, ki prizadene številne organe, ki so vključeni v homeostaze glukoze, vključno jeter in trebušne slinavke
. Obstaja splošno soglasje, da je danes, je T2D bolezen življenjska doba in da je medicinsko zdravljenje ni na voljo bolnikom, ki trpijo zaradi T2D. Trenutni zdravstvena oskrba T2D še daleč od želenega, kar zahteva stalno spremljanje iz obeh bolniki in zdravniki. V najboljšem primeru na voljo zdravila v kombinaciji z dieto in telesno aktivnostjo, so namenjene za zniževanje glukoze v krvi in ​​zmanjšujejo periferno inzulinsko rezistenco, povezane z T2D. Vendar pa je zdravljenje imela omejen uspeh ohranjanje varne ravni glukoze v krvi pri bolnikih, kot je razvidno, na primer, z visokimi številkami diabetičnih amputacije in novonastalem slepote [6, 7]. Z minimalno uspeh zdravljenja, obstaja nujna potreba po bolj trajno zdravilo za bolezen, ki je izčrpanih toliko bolnikov. Trenutno je edino upanje za T2D "zdraviti" (ali vsaj dolgoročno odpust) je bariatrična kirurgija pri zelo debelih bolnikih, ki se je odprla nova obzorja za razumevanje patofiziologijo T2D, in morda tudi upanje novih terapij.
Bariatric kirurgija
imenovana tudi operacija presnovni, to je oblika gastrointestinalne kirurgije, katerega cilj je zmanjšati količino zaužite hrane in /ali absorpcijo hranil v črevesnem ravni. To je do sedaj, najbolj uspešnega posredovanja za zdravljenje debelosti. V večini primerov, bariatrična kirurgija doseže znatno in trajno izgubo telesne teže v razponu od 12% do 39% predkirurškemu telesne mase ali 40-71% izgube odvečne teže (EWL) [8, 9].
Obstaja tudi ducat bariatrično operacijo postopki, ki sodijo v naslednje skupine: (i) za omejeno postopek: cilj je, da se omeji količino zaužite hrane z zmanjšanjem velikosti želodca. (Ii) Malabsorptive postopek: cilj je omejiti absorpcijo hrane v prebavnem traktu z obvodom del tankega črevesa v različni meri. (Iii) Kombinacija obeh omejitve in malabsorpcijo. Štiri standardne bariatrične kirurgije postopkov, ki so trenutno sprejete za izgubo telesne mase pri debelih bolnikih, so: (1) nastavljiva želodca povezovanje (AGB), ki je izključno omejevalno; (2) Roux-en-Y želodčni bypass (RYGB), ki ima tako omejevalnih in malabsorptive komponente; (3) rokav želodca, kar je še ena izključno omejevalen postopek, ki se uporablja za zdravljenje debelosti morbiden; (4) biliopancreatic preusmeritev s dvanajstniku stikalom (BPDDS), ki je bolj ostanek omejevalen in malabsorptive postopek [10, 11]. Med štirimi trenutno sprejetih postopkih Roux-en-Y želodčni bypass (RYGB), kjer je večina želodca in dvanajstnika obiti ker je želodec zmanjšana na majhno proksimalno vrečke in nato prišitih na jejunumu [12] in laparoskopsko nastavljiv želodčni povezovanje (LAGB), kjer je z želodcem zmanjša na majhne vrečke ga obkroža zgornji del želodca s cevjo pasu podobno tekočino napolni, so najpogosteje izvedena svetu. Rokav želodca, kjer je želodec zmanjša za 85% do leta eksciziji večjo ukrivljenost in rekonstrukcijo tubularized želodec vod, ki je vedno bolj priljubljena in se pogosto uporablja za zelo debelih bolnikih, ki so kandidatke kirurgija visokim tveganjem [13].
Bariatrična operacija prvotno se je uporabljal za indukcijo izgubo teže v bolestno debelih bolnikih. Vendar pa se je izkazalo, da to pomeni tudi izboljšanje v številnih povezanih debelostjo drugih bolezni, vključno T2D [14]. Danes, čeprav ozdravljenje sladkorne bolezni še ni mogoče obravnavati kot cilj bariatrične kirurgije, lahko šteje kot so naključne ugodnosti.
Bariatrično operacijo povzroči dolgoročno odpust sladkorne bolezni tipa 2
zadnjih dveh desetletjih so se pojavile bariatričnih kirurgija kot močan intervencijo, ki je poleg indukcijo drastično in trajno izgubo telesne teže, za katere je bila prvotno zasnovana, vodi k dolgoročnemu odpust T2D, zmanjšuje napredovanje in potencialno vzvratno posledic sladkorne bolezni v 40-80% od bolestno debelih bolnikov (ITM > 40 kg /m 2 ali ITM > 35 kg /m 2 z drugih bolezni) [15-20]. Prvo poročilo, ki prikazuje naključne izboljšanje ali odpustitev hiperglikemijo po odstranitvi želodca je bila objavljena leta 1950 [21]. Vendar pa je bilo v letu 1995, ki Walter Pories in njegovi kolegi, opisane v semenski papirja trajno izboljšanje nadzora glikemije do 14 let po želodčni operaciji bypass v bolestno debelih bolnikih s T2D [22]. To presenetljivo ugoden učinek bariatrične kirurgije na homeostaze glukoze je bila potrjena s številnimi nadaljnjih študijah pri ljudeh in živalskih modelih [16, 18].
Je dobro dokumentirano, da je izguba teže, ne glede na uporabljena sredstva, izboljša glikemični nadzor pri debelih ali prekomerno telesno težo diabetiki, zato je težko pripisati izjemno vrnitev euglycemia po bariatrične kirurgije s hujšanjem. Kljub temu, da izguba teže prav gotovo igra pomembno vlogo pri spodbujanju boljšega homeostaze glukoze po presnove operaciji je presenetljivo glikemije normalizacija po bariatrične kirurgije, kot ga mnogi raziskovalci, je dosežena v nekaj dneh po operaciji, dolgo preden je vsaka izguba veliko težo zgodila, [22], in veliko diabetičnih bolnikov debelih lahko zmanjša ali prekine, insulin in ustne hipoglikemikih le nekaj dni po tem, ko operacijo [23]. Poleg tega obstajajo dokazi, da tudi brez debelih bolnikov s T2D [24-27] in živalskih modelih [28] izkušenj podobnih anti-sladkornih učinkov brez večje izgube telesne teže.
Ta hiter časovni potek in nesorazmerno stopnjo T2D ozdravitev ali na vsaj dolgoročno odpust, jasno kaže, da je za rešitev T2D poganja mehanizmi, ki so kirurgija specifične in neodvisna od hujšanje. Zaradi ogromne pozitivne posledice, ki jih bo resolucija T2D na kakovost bolnikovega življenja in izdatkov, povezanih s sladkorno boleznijo za bolnike in za sisteme zdravstvenega varstva [29], zanimanje za mehanizme, ki so osnova za odpust je T2D spodbudilo veliko zanimanje iz znanstvene skupnosti v zadnjem desetletju. Pravzaprav bi razumevanje učinkov bariatrične kirurgije na T2D zagotavljajo pomemben vpogled v patogenezo sladkorne bolezni tipa 2 in omogočajo razvoj novih postopkov, naprav in zdravil tako za debelih in brez debelih bolnikih. Upati je, da bi farmacevtske mimetike osnovnih mehanizmov lahko ponudimo močne novih zdravil za zdravljenje T2D brez invazivne in tvegano operacijo.
Mehanizme, ki podpirajo takojšnje in dolgoročne odpust
Kljub ogromno prizadevanja po vsem svetu, mehanizmov v ozadju glikemični normalizacija po presnove operaciji še vedno nedosegljiva. To je bilo sprva mislili, da je opaziti odpust T2D očitna posledica izgube telesne teže, saj znatno izgubo teže izboljšuje odpornost na inzulin in prispeva k vodenju sladkorne bolezni. Vendar pa je ta hipoteza izpodbija zelo hitro prilagoditev glikemije poročali v številnih raziskavah, dolgo preden je dosežen koli znatno izgubo teže. Poleg tega je pozitiven učinek operacije na toleranco za glukozo, presega tisto, doseženo po enakovrednem izgubi teže preko dieto in telesno vadbo [30] ali po konvencionalnega medicinskega zdravljenja [18]. Več verjetnih hipotez lahko zglobni razložiti hitro, teža neodvisen glikemični učinke bariatrične kirurgije, in nobeden od njih nujno izključuje druge. Dejansko pa je verjetno, da je koristen učinek posledica vpletenosti več poti, ki vključujejo signale in iz različnih organov, povezanih presnovi, vključno z možgani, maščobnem tkivu, trebušni slinavki, prebavni trakt, jetra, ledvice, skeletnih mišic in morda drugi. Glavne predlagane hipoteze so navedene v nadaljevanju. Ker obstaja veliko literature o učinkih bariatrične kirurgije, je treba poudariti, da so dokumenti tu navedeni predvsem reprezentativni vzorec iz objavljenih del, ki ima same kratkoročne učinke enega posebnega postopka, in sicer RYGB.
Kalorij omejitev hipoteza
V skladu s to hipotezo, odpust T2D po presnove operaciji je zaradi pooperacijskih omejitev kalorij. Sposobnost akutne omejitve kalorij in prehodno izboljšanje T2D je dobro znana [31, 32]. (Glej, na primer, Slika tri Ref. [32] za 3-7 dni z zelo nizko kalorično dieto.) Glede na ta model, ki ga je takrat, ko so dovoljene pacienti ad libitum
prehranjevanja, bodo začeli izkušati insulin -sensitizing učinke dinamičnih izgubi teže z operacijo. Čeprav na prvi pogled
smiselno, ta hipoteza ne pojasnjuje, zakaj je odpust T2D veliko hitreje po RYGB kot AGB, medtem ko sta oba vključujejo perioperativne omejitev živil, ki mu sledi postopno izgubo teže [33, 34]. To hipotezo tudi ne pojasni premoč glikemičnega nadzora je bil dosežen po RYGB v primerjavi z enakovredno izgubo teže od dieto [10, 35].
Na splošno se zdi, da skrajna omejitev kalorij (popolna tešče ali ≤300 kcal na dan) lahko rezultat v močni kratkoročno zmanjšanje koncentracije glukoze v plazmi in insulina, ampak, da so tipične dietne omejitve naslednji RYGB operacijo niso dovolj razložiti izjemne izboljšave, ki so pogosto opazili.
malabsorpcijo hipoteza
Kot je navedeno zgoraj, RYGB je tako omejevalni in malabsorptive učinki, ki sta mislili, da so pomembne za doseganje dolgoročnega izgubo teže. Vendar pa nedavna študija [36] za bolnike, ki dolgo-ud RYGB ugotovila, da "malabsorpcijo predstavljali ≈6% in 11% celotnega zmanjšanja vnetljivim absorpcije energije na 5 in 14 mo, v tem zaporedju, po tem želodca postopku bypass". z drugimi besedami, malabsorptive učinki so precej manjši od kalorij učinkov omejevalnih in spet premalo, da račun za takojšnje izboljšanje ravni glukoze in občutljivost za insulin.
ghrelin hipotezo
ghrelin je v obtoku hormon, ki nastaja v glavnem (90%) P /D1 celice podloga fundusa človeškega želodcu. Izdelana je tudi v majhnih količinah iz trebušne slinavke, črevesja, placenta je z ledvicami, žleze hipofize in hipotalamusa. To je orexigenic hormon, ki stimulira vnos apetit in hrane. Tako raven ghrelin poveča pred obroki za signal lakote v možganih, še zlasti s področja hipotalamusa centrov za razdeljevanje hrane, ki izražajo ghrelin receptorje. Slednji so izražene tudi, ključni akter insulina izločajo beta celic trebušne slinavke v presnovo glukoze [37]. Poleg njegovih učinkov na vedenje hranjenje, je grelina vpletena v regulacijo homeostaze glukoze [38, 39]. Tako je povečanje obtoku stopenj ghrelin z eksogeno infuzijo hormona pri ljudeh rezultatov zmanjšanje izločanja inzulina glukoze inducirane in zato glukoze odstranjevanje [37]. Čeprav so molekularne mehanizme, s katerimi grelina zavira izločanje insulina še niso dobro razumeli, te ugotovitve kažejo, da lahko nižje stopnje ghrelin izboljša delovanje beta celic.
Po ghrelin hipotezo, lahko ureditev ghrelin se spremeni bariatrična operacija in dejansko obstajajo študije, ki kažejo, da so predprandialno ravni ghrelin po bariatrične kirurgije zelo nizka. Cummings et al. so bili prvi, ki poročajo o nižjih ravni ghrelin post-RYGB v primerjavi s predhodnim RYGB [40], in številne kasnejše študije so potrdili te ugotovitve [41-43]. Vendar ta hipoteza je še vedno zelo dvoumna, saj so druge študije poročajo o povečanju obroku ravni ghrelin po RYGB, še druge pa so poročali o nobenih sprememb med pred- in post-RYGB [13, 19, 44]. Različne metodologije in študijskih modelov lahko pojasnile te razlike, in več preiskav so potrebni za popolno razumevanje vloge ghrelin v T2D odpust po bariatrična operacija. Zmanjšano izločanje grelina bi zmanjšalo tudi apetit in vnos hrane, kar vodi v hujšanje na daljši časovni skali od tistega, kar je pomembno v tem kontekstu.
Spodnja črevesno hipotezo
Ta hipoteza, ki se imenuje tudi epigastru hipoteze, se predlaga razložiti hitro T2D odpust po RYGB in BPD prek učinkov, ki izhajajo iz hitrega dobavo hranil do spodnjega črevesja po črevesne obvoznici. Ga je vzbudila veliko zanimanje, saj vključuje aktivno glukagonu podoben peptid-1 (GLP-1), ki je inkretina ki okrepi izločanje inzulina in pokazalo se je, da poveča proliferacijo in zmanjšujejo apoptozo pankreatičnih beta celic [45], in ki predstavlja velik terapevtski potencial za zdravljenje T2D [46]. V skladu s to hipotezo, dostava zaužitih hranil v spodnjem črevesju poveča GLP-1 sproščanje iz entero- endokrine L-celice, ki jih najdemo v celotnem tankem črevesu in visoke gostote v ileuma. V resnici je bilo poročali več-kratno povečanje obroku aktivnega izločanja GLP-1 v številnih študijah na bolnikih po RYGB [12, 47]. Sporočene poveča v razponu od nič do več kot 5-krat na najvišje vrednosti, ali več kot 10-krat v vrednosti območje pod krivuljo, za povečanje obroku GLP-1 en teden po RYGB, z velikimi bari napak ( do okoli 70%) [48]. Zdi se, da je strnitev povečanja preverjal Ref. [47] med približno brezbarvna in 2-krat ali 3-krat, vendar je razumljivo, da bodo rezultati razlikujejo pri različnih skupinah bolnikov in podrobnosti postopkov. Naredimo ni poskus v tem dokumentu, da se izključi vse objavljene rezultate, ali težo nekaj rezultatov bolj kot drugi. Vendar pa se zdi, da je zadeva za povečanje ravni GLP-1 po RYGB precej močna. V skladu s povišano obroku GLP-1 izločanja, bolniki po RYGB prikaže povečano inkretinov učinek [35].
Zgornja intestinal hipoteza
V skladu s to hipotezo, ki se imenuje tudi foregut hipotezo, izključitev kratkega kosa bližnji majhna črevesa (predvsem dvanajsternik) pa stika z zaužitih hranil ustvarja neposredne učinke proti sladkorni bolezni, verjetno preko enega ali več neznanih dvanajstniku dejavnikov, ki vplivajo na raven glukoze v homeostaze. Ta predlog je podprt z rezultati za postopek na dvanajstniku, jejunal bypass (DJB), ki vodi v želodcu glasnost nedotaknjeno, medtem ko mimo celotno dvanajsternik in proksimalno jejunum, in ki je bil preizkušen v številnih študijah, ki so pokazali izboljšanje T2D brez zmanjšanja telesne teže pri živalih [49-52] in pri debelih in ne-debelih ljudi bolnikov [53, 54]. Dodatno podporo za to hipotezo prihaja iz endoluminal dvanajstniku postopku Puša, kjer je mehka plastika stročnica vsadi v zgornjem črevesju, ki povzroča hrana za premikanje iz želodca v začetku jejunumu ne da bi prišla v stik s sluznico dvanajstnika. Ta tehnika občutno izboljša toleranco za glukozo neodvisno izgube teže pri podganah [55], prašičev [56], in ljudi [57]. To hipotezo pa izpodbija navpično rokav želodca, postopek, ki ne povzroči ranžiranje iz dvanajstnika in inducira diabetes odpust podobno želodčni obvod [58-60]. Je izkazalo, je bilo tudi pred kratkim, da dvanajstnika postopek bypass brez želodca omejitev ni odpravil T2D [61], v nasprotju z foregut hipotezo.
Gut mikrobiota Hipoteza
črevesju mikrobiota se nanaša na več milijard mikroorganizmov, ki domujejo v sesalskih prebavila. Opravlja številne pomembne naloge, ki opredeljujejo fiziologijo gostitelja, kot je imunski sistem dozorevanja, črevesne odgovor na epitelijskih celic poškodbe, in ksenobiotik in presnovo energije. Na drugi strani pa je direktno vpletena v etiopatogenezi številnih bolezenskih stanj najrazličnejših debelost, avtizem, obtočil bolezni, vnetne črevesne bolezni in diabetesa tipa 1 [62, 63]. Mehanizmi, prek katerih mikrobiota izvaja svoje pozitivne ali negativne vplive še vedno v veliki meri neopredeljenih, vendar vključujejo izdelavo signalnih molekul in priznanje bakterijskih epitopov obeh črevesnih epitelijskih in sluznice imunskih celic [62, 63]. V zadnjem času, so poročali sprememba v sestavi črevesne mikrobiote po želodčni bypass [64-66], ki so nekateri znanstveniki, da predlagana, da se lahko hitra T2D odpust po želodčnem obvodu deloma zaradi globoke vpliva operacijo na sestavo črevesne mikroflore. Mehanizmi, ki lahko osnova tak učinek se pa slabo poznana in potrebujejo nadaljnje raziskovanje.
Aminokislina z razvejano verigo (BCAA) hipotezo
koncentracijo razvejanih aminokislin (levcin, izolevcin, valin in ) so bili znani dolgo, da se je v debelih posameznikov povečalo, v primerjavi z običajnim mas, s starostjo in spolu usklajenih nadzorov in povečanje je neposredno povezana s koncentracijo na tešče z insulinom, marker insulinske rezistence [67]. V nedavno perspektivno raziskavo, ki vključuje posameznike, ki ji sledi 12 let, se je pokazalo, da so posamezniki, ki so imeli visoko izhodiščno raven BCAA bolj nagnjeni k razvoju T2D, kar pomeni, da lahko visoke koncentracije BCAA uporablja kot biomarker za pomoč pri sladkorni bolezni ocena tveganja [68]. Poleg tega Laferrère et al. [69] poroča o znatno znižanje v obtoku skupno aminokisline, še posebej BCAA, po bariatrična-kirurgija inducirane izgubo teže, vendar ne po prehranskih intervencij, kar kaže, da zmanjšanje BCAA, ne pa zgolj izgubo telesne teže, lahko prispevati k hitremu izboljšanju homeostaze glukoze in reševanje T2D videl z želodčno operacijo bypass. Vendar pa je zelo Nedavna študija Lindqvist in sodelavci [70] je pokazala, akutno zvišanje BCAA (levcin in valin), po obroku pri bolnikih želodca bypass. Več dela je nujno potrebno za razjasnitev vloge BCAA.
Metoda
Morda je najbolj pogosta izhodišče sistemske biologije je niz prvega reda navadnih diferencialnih enačb, da se koncentracije biokemičnih sestavni del, v različnih določenih regijah po doseženem organizem. Tehnika, ki uvajamo tukaj je mišljeno, da se uporablja za poljubno velik nabor teh enačb, vendar je omejen na "adiabatno" (ali kvazi-ravnovesju) navaja, kot je opredeljeno spodaj.
Začnimo s splošnim niz enačbe (1), kjer je F
i
funkcija molekulske koncentracije x
k
, njihovi derivati ​​d
n
x
k
/d
t
n
, čas t
, in nekateri nabor parametrov r
m
. (Ordinarly n
= 1, vendar je odprava nekaterih spremenljivk, ki lahko privede do višjih derivatov, kot takrat, ko d
x
/d
t
= A
y
in d
y
/d
t
= b
x
vodi d
2x
/d
t
2 = a
b
x
po y
odpraviti). Naj F
i
→ f
i
ko vsi d
n
x
k
/d
t
n
→ 0 lahko zanemarimo: (2) v "adiabatnim" stanje, kjer so koncentracije počasi spreminjajoče se v primerjavi s pogostnostjo reakcije. V neznank v tem nizu enačb so nekatere koncentracije (izmerjene ali ocenjene) in nekatere parametre (ponovno izmerjene ali ocenjene - na primer, upadanja cene od pol življenj). V neznanke so ostali parametri in koncentracije. Število neznank je treba pravilno ujema s številom enačb.
Zdaj upoštevati spremembe v koncentracijah x
k
posledica premikov v parametrov r
m
. Ohranjanje pogoja f
i
= 0 zahteva, da (glej spodaj) (3), en. (3) ima obliko (4) in ta niz linearnih nehomogenih enačb lahko numerično rešiti pridobiti ∂
x
k
/∂
r
m
. Potem bomo lahko numerično integracijo z uporabo (5), kjer je r
predstavlja nabor r
m
.
En. (3) izhaja iz f
i
= 0 in f
i PODJETJA
+ d
f
i
= 0, z (6) pri tem je r
m
se spreminjajo neodvisno in x
k
razlikujejo v odgovor, da se ohrani v stanju dinamičnega ravnovesja, z (7) en. (3) sledi, ker je d
r
m
so neodvisni. Na splošno pa lahko zamenja r
m
po drugih ustreznih spremenljivk, kot so tokov, spremembe v okolju ali neodvisno različnih koncentracijah.
∂
x
k
/∂
r
m
so pridobljeni na vsakem koraku v numerične integracije iz numerično reševanje enačbe. (3). Da bi ta sklop enačb, da imajo edinstveno rešitev, potrebujemo eno enačbo (označeno s i
) za vsako vrsto (ki ga k
označenih). Toda to je naraven način za oblikovanje problema od začetka.
Ta dokument ne povzroča nobene eksperimentalne raziskave ali raziskave na ljudeh.
Rezultati in razprava
Poseben model za takojšnjim učinkom bariatrične kirurgije za sladkorno boleznijo tipa 2
pri izdelavi modela za učinke bariatrične kirurgije, s poudarkom na posebno uspešno tehniko Roux-en-Y želodčni bypass, je pomembno, da se zavedajo ogromne zapletenosti biokemičnih in živčnih poteh, ki so prizadeti. Vendar pa je tudi pomembno poudariti enostavnost, saj trenutno so podrobnosti večine učinkov slabo označena, in v mnogih primerih so poročali rezultati celo protislovne. Zavedamo se, da samo en prejšnji model [71], ki uporablja 10 enačb, ampak se osredotoča na učinek dveh inkretini, GLP-1 in glukoze insulinotropni polipeptid (GIP), ker se ti dve sestavini relativno dobro označena. Naš model temelji na nekoliko manj konzervativnim pristopom, saj se zdi, da je glavni pomembnega vpliva GLP-1 v tem smislu povečala proizvodnjo insulina (z učinki SDI je manjša in nekoliko dvoumen), in da so opazili padec v homeostatski ocena modela odpornost na inzulin (HOMA-IR) po operaciji [72-75] zahteva dodaten mehanizem. . Torej, poleg (i) inkretinov učinek poudarjeno v Ref [71], kar ustreza običajni različici spodnjega črevesne hipotezo, smo dodali dve osnovni načine, inzulinske rezistence lahko
takoj ameliorated: ( ii) Nekateri sklop snovi b
ki povzročajo odpornost proti insulinu so lahko njihova proizvodnja zmanjšala, ko je zgornji del prebavnega trakta obiti. Na primer, kot je navedeno zgoraj, se zdi, da je dokaz, da lahko odpornost na inzulin izhajajo iz razvejanih aminokislin [68, 69, 76, 77], kot tudi iz prostih maščobnih kislin. (Možnosti Alternativna lahko vključujejo anti-inkretini, grelina, GIP in glukagona, ki lahko imajo približno podoben učinek.) Generična različica tega mehanizma je štela tudi Ref. [71]. (Iii) razlikuje različica spodnjega črevesne hipotezo, pri katerem domnevajo snov
zagotavlja dodatno inzulina neodvisna pot za transport glukoze v skeletnih mišičnih celicah in njegova proizvodnja je okrepljen, ko je prebava preusmerimo v spodnjem delu prebavni trakt. Ugotovljeno je bilo, da je krčenje mišic zaradi uveljavljanja odpre tako insulina neodvisna pot [78-81], in so celo poročali dokazov insulina neodvisen od poti, ki vključujejo dušikov oksid [82], nekatere aminokisline [83], in bradikinin [84-86]. Seveda, pri reševanju takojšnjih učinkov na operacijo, ne vključujejo številne druge snovi, ki vplivajo na apetit itd, vendar ne zdi, da je zelo pomemben za odpust že po nekaj dneh. Zaradi enostavnosti smo glede kalorij omejitev, ghrelin učinke, in izboljšave delovanja beta celic, kot predvsem dolgoročnejša kot nekaj dni, čeprav bi morali imeti v mislih, da se ti učinki lahko dodamo, da niso izrecno vključene v model. . Na koncu omenimo, da je lahko gut mikrobiota hipoteza v skladu s katerim koli od vplivov v modelu
Če povzamemo zgornji odstavek, smo vključili tri mehanizme za izdelavo zmanjšanje ravni glukoze in tudi odpornost na inzulin: Prvi je povečanje proizvodnje inkretini (predvsem GLP-1). Drugi je zmanjšanje proizvodnje snovi, označene b
, ki prispevajo k odpornosti proti insulinu. Tretji je povečanje neka snov
ki zagotavlja dodatno pot za glukozo za vstop v celice skozi plazemsko membrano.
Čas odvisen od enačbe
Sedaj nam zapisati enačbe, ki opisujejo časovni razvoj od Vsi avtorji prebrali in potrdil končni rokopis.

• Učinki Anethum graveolens L. semenski izpiske po eksperimentalnih želodca modelih draženja pri miših
• Tri-gen podpis kot potencialni napovedni biomarker za irinotekan občutljivosti pri raku želodca