Mekanismer bag de umiddelbare virkninger af Roux-en-Y gastrisk bypass operation på type 2-diabetes

Mekanismer bag de umiddelbare virkninger af Roux-en-Y gastrisk bypass operation på type 2-diabetes
Abstract
Baggrund
mest almindelige fedmekirurgi, Roux-en-Y gastrisk bypass, fører til glykæmi normalisering i de fleste patienter længe før der er nogen mærkbar vægttab. Denne effekt er for stor til at blive tilskrevet rent til kaloriefattige begrænsning, så er der foreslået en række andre mekanismer. Den mest populære hypotese er forbedret produktion af et inkretin, aktiv glucagonlignende peptid-1 (GLP-1), i den nedre tarm. Vi har derfor sat sig for at teste denne hypotese med en model, som er enkel nok til at være robust og troværdig.
Metode
Vores metode involverer (1) om oprettelse af et sæt af tidsafhængige ligninger for koncentrationerne af de mest relevante arter, (2) overvejer en "adiabatisk" (eller kvasi-ligevægt) tilstand, hvor koncentrationerne langsomt varierende forhold til reaktionshastigheder (og som i den foreliggende sag er en postprandial tilstand), og (3) at løse for de afhængige koncentrationer (af fx insulin og glukose) som en uafhængig koncentration (af f.eks GLP-1) er varieret.
Resultater
Selv i det mest gunstige scenario, med maksimal værdier for (i) stigningen i aktiv GLP-1-koncentration og (ii) virkningen af ​​GLP-1 på insulinproduktion, forbedring af GLP-1 alene ikke kan forklare observationerne. Dvs. den størst mulige reduktion i glucose forudsagt af modellen er mindre end indberettede aftager, og modellen forudsiger noget fald overhovedet i glucose × insulin, i modsætning til store observerede fald i homeostatiske model vurdering insulinresistens (HOMA-IR). På den anden side, kan forklares begge virkninger for hvis operationen fører til en betydelig stigning i noget substans, der åbner en alternativ insulin-uafhængig vej for glucosetransport i muskelcellerne, hvilket måske bruger de samme intracellulære pulje af GLUT-4, som er anvendes i en etableret insulin-uafhængige vej stimuleres ved muskelkontraktion under træning.
konklusioner Salg glykæmi normalisering følgende Roux-en-Y gastric bypass er utvivlsomt forårsaget af en række mekanismer, der kan omfatte kaloriefattige begrænsning, øget GLP 1, og måske andre foreslået i tidligere artikler om dette emne. Men de nuværende resultater tyder, at en anden mulig mekanisme bør føjes til den liste over kandidater:. Forøget produktion i den nedre tarm af et stof, som åbner en alternativ insulin-uafhængig vej for glucose transport
Baggrund
type 2-diabetes
type 2-diabetes (T2D) har nået epidemiske proportioner i hele verden. I 2011 anslås 366 millioner mennesker havde diabetes, og dette tal forventes at stige til 522 millioner i 2030 [1]. De medicinske og socioøkonomiske byrde af sygdommen og de stammer, der pålægges sundhedssystemer skyldes den ødelæggende tilhørende makro- og mikro-vaskulære komplikationer såsom nefropati, hypertension, retinopati, hjerte-kar-sygdomme, og amputationer, som gør diabetes en væsentlig årsag til både sygelighed og dødelighed. Kardiovaskulær morbiditet, for eksempel, er 2 til 4 gange større hos patienter med T2D end hos ikke-diabetikere [2].
T2D udvikler sig i voksenalderen, og er generelt anses for at være en tilstand præget af insulinresistens og tab af funktion af insulin-udskillende pankreatiske betaceller. Den nøjagtige ætiologi T2D forbliver stort set ukendt. Hidtil har over 60 gener blevet forbundet med en øget risiko for T2D [3]. Men selv når samlet, disse gener kun udgør 5-10% risiko for sygdom [4]. I øjeblikket er det almindeligt anerkendt, at fedme er den største uafhængig risikofaktor for udvikling af T2D, og ​​at stigningen i T2D prævalens verdensplan drives af en stigende hyppighed af fedme, som på sin side drives af en kombination af genetisk disposition og interaktioner med fedmefremmende miljøer, herunder højt indtag af energi-tætte mad og fysisk inaktivitet [5]. Fedme-associeret T2D udvikling (diabesity) skyldes det overskydende fedt, der påvirker mange organer der er involveret i glukose homøostase, herunder lever og bugspytkirtel
. Der er generel enighed i dag, at T2D er en levetid sygdom, og at en medicinsk kur for ikke eksisterer patienter T2D. Aktuel medicinsk forvaltning af T2D lader meget tilbage at ønske, kræver konstant årvågenhed fra både patienter og læger. I bedste fald de tilgængelige medicin, når det kombineres med diæt og fysisk aktivitet, er målrettet til at sænke blodsukkeret og mindske den perifere insulinresistens i forbindelse med T2D. Imidlertid har medicinsk behandling haft begrænset succes bevarelse af sikre blodglucoseniveauer hos patienter, som påvist for eksempel ved et højt antal diabetiske amputationer og nyopstået blindhed [6, 7]. Med minimal succes for medicinsk behandling, der er et presserende behov for en mere permanent kur mod den sygdom, der har svækkede så mange patienter. I øjeblikket det eneste håb for en T2D "helbrede" (eller i hvert fald lang sigt remission) er fedmekirurgi i meget overvægtige patienter, som har åbnet nye horisonter for at forstå patofysiologien af ​​T2D, og ​​måske også håb for nye behandlinger.
Bariatric kirurgi
også kaldet metabolisk kirurgi, det er en form for gastrointestinal kirurgi, der tager sigte på at reducere mængden af ​​fødeindtagelse og /eller absorptionen af ​​næringsstoffer på tarmens niveau. Det er til dato den mest vellykkede indgreb til behandling af fedme. I de fleste tilfælde fedmekirurgi opnår en betydelig og varigt vægttab på mellem 12% til 39% af prækirurgisk kropsvægt eller 40-71% overskud vægttab (EWL) [8, 9].
Der findes et dusin fedmekirurgi procedurer, der falder i følgende kategorier: (i) Restriktiv procedure: formålet er at begrænse mængden af ​​fødeindtagelse ved at reducere størrelsen af ​​maven. (Ii) malabsorptive procedure: målet er at begrænse absorptionen af ​​fødevarer i tarmkanalen ved at omgå en del af tyndtarmen i varierende grad. (Iii) kombination af både begrænsning og malabsorption. De fire standard bariatriske kirurgi procedurer, der i øjeblikket er accepteret til vægttab hos overvægtige patienter er: (1) justerbar gastrisk banding (AGB), der alene er restriktiv; (2) Roux-en-Y gastrisk bypass (RYGB), som har både restriktive og malabsorptive komponenter; (3) muffe gastrektomi, som er en anden udelukkende restriktiv procedure anvendes til behandling af sygelig fedme; (4) biliopancreatic viderestilling med duodenal switch (BPDDS), som er en mere radikal restriktiv og malabsorptive procedure [10, 11]. Blandt de fire øjeblikket accepterede procedurer, Roux-en-Y gastric bypass (RYGB), hvor størstedelen af ​​maven og duodenum forbigås, fordi maven er reduceret til en lille proximal pose og derpå anastomoseret til jejunum [12], og laparoskopisk justerbar gastrisk banding (LAGB), hvor maven er reduceret til en lille pose ved omkranser den øvre del af maven med en båndlignende væskefyldt rør, er den hyppigst udføres på verdensplan. Sleeve gastrektomi, hvor maven er reduceret med 85% ved at udskære den større krumning og rekonstruere et tubularized mave kanal, er stigende popularitet og er meget udbredt for svært overvægtige patienter, der er høj risiko kirurgi kandidater [13].
Fedmekirurgi blev oprindeligt anvendt til at inducere vægttab hos sygeligt overvægtige patienter. Men det viste sig, at det også resulterer i en forbedring af mange fedmerelaterede co-morbiditet, herunder T2D [14]. I dag, selv om kurere diabetes endnu ikke kan betragtes som et mål for fedmekirurgi, det kan betragtes som en serendipitous fordel.
Fedmekirurgi inducerer langsigtet eftergivelse af type 2 diabetes
De sidste to årtier har været vidne til fremkomsten af ​​bariatriske kirurgi som en kraftfuld indgreb, der ud over at inducere drastisk og vedvarende vægttab, som den oprindeligt var designet, fører til langvarig remission af T2D, begrænse den progression og potentielt vende virkningerne af diabetes hos 40-80% af sygeligt overvægtige patienter (BMI > 40 kg /m 2 eller BMI > 35 kg /m 2 med co-morbiditet) [15-20]. Den første rapport, der viser en serendipitous forbedring af eller fritagelse for hyperglykæmi efter gastrektomi blev offentliggjort i 1950'erne [21]. Men det var i 1995, at Walter Pories og hans kolleger er beskrevet i en skelsættende papir en vedvarende forbedring i glykæmi kontrol i op til 14 år efter gastrisk bypass operation i sygeligt overvægtige patienter med T2D [22]. Denne forbavsende gavnlige effekt af fedmekirurgi på glucosehomeostase blev bekræftet af talrige efterfølgende undersøgelser i både mennesker og dyremodeller [16, 18].
Det er veldokumenteret, at vægttab uanset hvilke midler der anvendes, forbedrer den glykæmiske kontrol hos overvægtige eller overvægtige diabetikere, og det er derfor nemt at tilskrive den bemærkelsesværdige tilbagevenden til euglykæmi efter fedmekirurgi til vægttab. Men mens vægttab sikkert spiller en stor rolle i at fremkalde forbedret glukose homøostase efter metabolisk kirurgi, den slående glykæmi normalisering efter fedmekirurgi, som rapporteret af mange forskere, er opnået inden for et par dage efter operationen, længe før nogen signifikant vægttab har fundet sted [22], og mange overvægtige diabetikere er i stand til at falde, eller afbryde, insulin og orale antidiabetika bare dage efter undergår kirurgi [23]. Desuden er der tegn på, at selv ikke-overvægtige patienter med T2D [24-27] og dyremodeller [28] oplever lignende anti-diabetiske virkninger uden signifikant vægttab.
Denne hurtige tidsforløb og uforholdsmæssig grad af T2D kur, eller mindst langsigtet eftergivelse, tyder stærkt på, at løsningen af ​​T2D er drevet af mekanismer, der er kirurgi-specifikke og uafhængige af vægttab. I betragtning af de enorme positive konsekvenser, at løsningen af ​​T2D vil have for patienternes livskvalitet og på diabetes-relaterede udgifter for patienterne og for de sundhedssystemet [29], interesse i de mekanismer, der ligger til grund for eftergivelse af T2D har ansporet stor interesse fra det videnskabelige samfund i det seneste årti. Faktisk ville forstå virkningerne af fedmekirurgi på T2D give vigtige indsigter i patogenesen af ​​type 2-diabetes og mulighed for udvikling af nye procedurer, enheder og medicin for både overvægtige og ikke-overvægtige patienter. Det er håbet, at farmaceutiske mimetika af de underliggende mekanismer potentielt ville tilbyde kraftfulde nye lægemidler til behandling af T2D uden invasive og risikabelt kirurgi.
Mekanismerne bag øjeblikkelig og langsigtet eftergivelse
Trods enorme indsats på verdensplan, mekanismerne bag glykæmisk normalisering efter metabolisk kirurgi forblive undvigende. Det blev oprindeligt troede, at den observerede syndernes T2D er den indlysende resultat af vægttab, som signifikant vægttab forbedrer insulinresistens og bidrager til diabetes ledelse. Men denne hypotese udfordret af den meget hurtige justering af glykæmi rapporteret i mange undersøgelser, længe før der opnås nogen signifikant vægttab. Desuden den positive effekt af kirurgi på glucosetolerance overstiger den, der opnås efter tilsvarende vægttab via diæt og motion [30] eller efter konventionel medicinsk terapi [18]. Adskillige plausible hypoteser kan artikuleres at forklare de hurtige, vægt-uafhængig glykæmiske virkninger af fedmekirurgi, og ingen af ​​dem nødvendigvis udelukker de andre. Faktisk er det sandsynligt, at den gavnlige effekt er et resultat af at inddrage flere veje, der involverer signaler til og fra forskellige stofskifte-relaterede organer, herunder hjernen, fedtvæv, pancreas, mavetarmkanal, lever, nyre, skeletmuskel, og måske andre. De vigtigste foreslåede hypoteser er angivet nedenfor. Da der er en omfattende litteratur om virkningerne af fedmekirurgi, skal det understreges, at de nævnte her papirer er først og fremmest en repræsentativ prøve fra offentliggjorte arbejde, som er udstyret med den helt korte effekter af en bestemt procedure, nemlig RYGB.
Kaloriefattige begrænsning hypotese
Ifølge denne hypotese, eftergivelse af T2D efter metabolisk kirurgi skyldes postoperativ kaloriefattige begrænsning. Evnen hos akut kaloriefattige begrænsning til transient forbedre T2D er velkendt [31, 32]. (Se fx Figur tre af Ref. [32] i 3-7 dage af meget lavt kalorieindhold slankekure.) Ifølge denne model, med den tid patienterne er tilladt ad libitum
spise, de begynder at opleve den insulin -sensitizing virkninger af dynamisk vægttab fra kirurgi. Selvom umiddelbare
rimelig, denne hypotese ikke at forklare, hvorfor syndernes T2D er langt hurtigere efter RYGB end AGB, mens de begge involverer perioperative mad begrænsning efterfulgt af progressiv vægttab [33, 34]. Denne hypotese også forklarer ikke overlegenhed glykæmisk kontrol opnås efter RYGB versus tilsvarende vægttab fra slankekure [10, 35].
Generelt ser det ud til, at ekstrem kaloriefattige begrænsning (komplet fastende eller ≤300 kcal om dagen) kan resultat i stærk kortsigtede falder i plasma glukose og insulin, men at de typiske kosten restriktioner efter RYGB kirurgi ikke er tilstrækkelige til at forklare de bemærkelsesværdige forbedringer, er almindeligt observeret.
Malabsorption hypotese
som nævnt ovenfor, RYGB har både restriktive og malabsorptive virkninger, som begge menes at være af betydning i at opnå langsigtet vægttab. Men en nylig undersøgelse [36] af patienter, der gennemgår lange lemmer RYGB fandt, at "malabsorption udgjorde ≈6% og 11% af den samlede reduktion i brændbart energi absorption ved 5 og 14 mo henholdsvis efter denne gastrisk bypass procedure." med andre ord, malabsorptive virkninger er meget mindre end kaloriefattige begrænsning effekter, og er igen insufficent at tage højde for umiddelbar forbedring i glucoseniveauer og insulinfølsomhed.
Ghrelin hypotese
Ghrelin er et cirkulerende hormon, der produceres overvejende (90%) af P /D1-celler foring fundus af den humane mave. Det er også produceres i små mængder fra bugspytkirtlen, tarmen, moderkagen, den nyre, hypofysen og hypothalamus. Det er en orexigenic hormon, der stimulerer appetitten og fødeindtagelse. Således ghrelin niveauer stige før måltider for at signalere sult til hjernen, især områder af hypothalamus ernæringscentre, som udtrykker de ghrelin receptorer. Sidstnævnte er også udtrykkes ved insulin-secernerende bugspytkirtlens beta-celler, en central aktør i glukosemetabolismen [37]. Ud over dets virkninger på fodring adfærd, er ghrelin været impliceret i reguleringen af ​​glukose homøostase [38, 39]. Følgelig er forhøjelsen af ​​cirkulerende niveauer af ghrelin med exogent infusion af hormonet i mennesker resulterer i en reduktion af glucose-induceret insulinsekretion og derfor glucose bortskaffelse [37]. Selvom de molekylære mekanismer, som ghrelin undertrykker insulinsekretion er endnu ikke godt forstået, denne observation antyder, at lavere niveauer af ghrelin kan forbedre betacellefunktionen.
Ifølge ghrelin hypotese, kan reguleringen af ​​ghrelin ændres ved fedmekirurgi , og der er faktisk undersøgelser viser, at præprandial ghrelin niveauer er meget lav efter fedmekirurgi. Cummings et al. var de første til at rapportere reducerede niveauer af ghrelin post-RYGB forhold til præ-RYGB [40], og mange efterfølgende undersøgelser har bekræftet denne iagttagelse [41-43]. Men denne hypotese er stadig meget tvetydigt, som andre undersøgelser har rapporteret en stigning af postprandiale ghrelin niveauer efter RYGB, mens endnu andre har rapporteret nogen ændring mellem præ- og post-RYGB [13, 19, 44]. Forskellige metoder og studiedesign kan forklare disse uoverensstemmelser, og flere undersøgelser er nødvendige for at forstå betydningen af ​​ghrelin i T2D remission efter fedmekirurgi fuldt. Formindsket ghrelin sekretion ville også falde appetit og fødeindtagelse, hvilket fører til vægttab på en længere tidshorisont end den, der er relevant i denne sammenhæng.
Lavere tarm hypotese
Denne hypotese, også kaldet stortarmen hypotese, foreslås at forklare den hurtige T2D remission efter RYGB og BPD via virkninger, der følger af hurtig levering af næringsstoffer til den nedre tarm efter en intestinal bypass. Det har tiltrukket stor interesse, fordi det involverer aktiv glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1), en inkretin der potenserer insulinsecernering og er blevet vist at forøge proliferation og mindske apoptose af de pankreatiske betaceller [45], og som præsenterer stor terapeutisk potentiale til behandling af T2D [46]. Ifølge denne hypotese, levering af indtagne næringsstoffer til den nedre tarm øger GLP-1-frigivelse fra entero-endokrine L-celler, som findes i hele tyndtarmen og i høj tæthed i ileum. Faktisk har en flere ganges forøgelse af postprandial aktive GLP-1-sekretion er rapporteret i en række undersøgelser på patienter efter RYGB [12, 47]. De rapporterede stigninger spænder fra ingen til mere end 5 gange i spidsværdien, eller mere end 10 gange i området-under-kurven værdi, for stigningen i postprandial GLP-1 en uge efter RYGB, med store fejl barer ( op til ca. 70%) [48]. Der synes at være en gruppering af stigningerne anmeldt i Ref. [47] mellem omtrent ingen og 2 gange eller 3 gange, men det er naturligt, at resultaterne vil variere med forskellige grupper af patienter og de procedurer. Vi gør intet forsøg på i dette dokument til at udelukke nogen publicerede resultater, eller at vægte nogle resultater hårdere end andre. Men det ser ud, at sagen for en stigning i GLP-1-niveauer efter RYGB er temmelig stærk. Overensstemmelse med forhøjet postprandial GLP-1-sekretion, post-RYGB patienter udviser en forøget inkretin virkning [35].
Øvre intestinal hypotese
Ifølge denne hypotese, også kaldet fortarm hypotese, udelukkelse af et kort segment af proksimal lille tarmen (primært duodenum) fra kontakt med indtagne næringsstoffer skaber umiddelbare mod diabetes effekter, sandsynligvis via en eller flere uidentificerede duodenale faktorer, der påvirker glucose homøostase. Dette forslag understøttes af resultaterne for den duodenale-jejunal bypass (DJB) procedure, som opretholder den gastriske volumen intakt mens udenom hele duodenum og den proximale jejunum, og som blev testet i flere undersøgelser, der viste en forbedring af T2D uden reduktion i kropsvægt hos dyr [49-52] og hos fede og ikke-overvægtige humane patienter [53, 54]. Yderligere støtte for denne hypotese kommer fra det endoluminale duodenale muffe procedure, hvor et fleksibelt plasthylster er implanteret i den øvre tarm, forårsager fødevarer at flytte fra maven til begyndelsen af ​​jejunum uden at komme i kontakt med duodenal mucosa. Denne teknik markant forbedrer glukosetolerance uafhængigt af vægttab i rotter [55], svin [56], og mennesker [57]. Denne hypotese er dog udfordret af vertikal ærme gastrektomi, en procedure, der ikke resulterer i rangering af duodenum og inducerer diabetes remission ligner gastrisk bypass [58-60]. Det blev også vist meget nylig, at en duodenal bypass procedure uden gastrisk begrænsning ikke løste T2D [61], i strid med fortarm hypotese.
Gut mikrobiota hypotese
tarmen mikrobiota henviser til de milliarder af mikroorganismer bebo pattedyr mavetarmkanalen. Det udfører et stort antal vigtige roller, som definerer fysiologi i værten, såsom immunsystemet modning, den intestinale respons på epitelcelle skade, og miljøfremmede og energimetabolisme. På den anden side er det blevet direkte impliceret i ætiopatogenese af en række patologiske tilstande så forskellige som fedme, autisme, kredsløbssygdomme, inflammatoriske tarmsygdomme, og type 1-diabetes [62, 63]. Mekanismerne hvorigennem mikrobiota udøver sin gavnlige eller skadelige påvirkninger stort set udefineret, men omfatter udarbejdelse af signalmolekyler og anerkendelse af bakterielle epitoper af både tarm epitel og slimhinder immunceller [62, 63]. For nylig er en ændring i sammensætningen af ​​tarmens mikrobiota efter gastrisk bypass blevet rapporteret [64-66], som førte nogle forskere for foreslåede, at den hurtige T2D remission efter gastrisk bypass kan til dels skyldes en dybtgående indflydelse af kirurgien på sammensætningen af ​​tarmen mikroflora. Mekanismer, der kan ligge til grund for en sådan virkning er imidlertid dårligt kendt og har behov for yderligere udforskning.
Forgrenet aminosyre (BCAA) hypotese
Koncentrationerne af forgrenede aminosyrer (leucin, isoleucin og valin ) var længe kendt for at være steget i overvægtige personer, sammenlignet med den normale vægt, alders- og køn-matchede kontroller, og stigningen var direkte korreleret med fastende insulin koncentration, en markør for insulinresistens [67]. I en nylig prospektivt studie involverer individer fulgt i 12 år, er det blevet vist, at personer, der havde høje baseline niveauer af BCAA er mere tilbøjelige til at udvikle T2D, hvilket tyder på, at høje koncentrationer af BCAA kan anvendes som biomarkør for at hjælpe med diabetes risikovurdering [68]. Endvidere Laferrère et al. [69] rapporterede en signifikant reduktion i cirkulerende totale aminosyrer, især bcaas, efter bariatriske-kirurgi-induceret vægttab, men ikke efter kostintervention, hvilket antyder, at reduktion i bcaas, i stedet for blot vægttab, kan bidrage til en hurtig forbedring af glukose homøostase og løsningen af ​​T2D set med gastrisk bypass operation. Men en meget nylig undersøgelse fra Lindqvist og kolleger [70] viste en akut stigning af bcaas (leucin og valin) efter et måltid i gastrisk bypass patienter. Mere arbejde er klart behov for at præcisere, hvilken rolle bcaas.
Metode
Måske den mest almindelige udgangspunkt i systembiologi er et sæt af første ordens ordinære differentialligninger for koncentrationerne af biokemiske bestanddele er fjernet i forskellige specifikke områder i en organisme. Den teknik, som vi indfører her er beregnet til at finde anvendelse på en vilkårligt stort sæt af sådanne ligninger, men er begrænset til "adiabatisk" (eller kvasi-ligevægt) hedder, som defineret nedenfor.
Lad os begynde med den generelle sæt ligninger (1), hvor F
jeg
er en funktion af de molekylære koncentrationer x
k
, deres derivater d
n
x
k-service /d
t
n
, tiden t
, og nogle sæt parametre r
m
. (Ordinarly n
= 1, men fjernelse af nogle variabler kan føre til højere derivater, som når d
x
/d
t
= en
y
d
å
/d
t
= b
x
fører til d
2x
/d
t
2 = en
b
x
efter y
elimineres). Lad F
jeg
→ f
jeg
når alle d
n
x
k-service /d
t
n
→ 0 kan ignoreres: (2) i en "adiabatisk" tilstand, hvor koncentrationerne ændrer langsomt i forhold til de reaktionshastigheder. De knowns i dette sæt af ligninger er nogle koncentrationer (målt eller anslået) og nogle parametre (igen målt eller anslået - f.eks henfald satser fra halv-lifes). De ubekendte er de resterende parametre og koncentrationer. Antallet af ubekendte skal være korrekt tilpasset til antallet af ligninger.
Lad os nu forskydninger i de koncentrationer, x
k
følge af forskydninger i parametrene r
m
. Bevarelse af tilstanden f
Jeg
= 0 kræver, at (se nedenfor) (3) Eq. (3) har form (4), og dette sæt af lineære inhomogene algebraiske ligninger kan numerisk løses for at opnå ∂
x
k
/∂
r
m
. Så kan vi numerisk integrere bruge (5) hvor r
står for det sæt af r
m
.
Eq. (3) følger af f
Jeg
= 0 og f
Jeg
+ d
f
Jeg
= 0, med (6) Her r
m
er varierede uafhængigt og x
k
varierer i respons til at opretholde steady state, med (7) Eq. (3) følger, fordi d
r
m
er uafhængige. Mere generelt kan vi erstatte r
m
af andre relevante variabler, såsom flusmidler, ændringer i miljøet, eller uafhængigt varierede koncentrationer.
∂
x
k
/∂
r
m
opnås ved hvert trin i numerisk integration fra en numerisk løsning af Eq. (3). For dette sæt af algebraiske ligninger til at have en unik løsning, vi har brug for en ligning (mærket af i
) for hver art (mærket med k
). Men det er den naturlige måde at formulere problemet fra starten.
Dette papir involveret nogen eksperimentel forskning eller forskning på mennesker.
Resultater og diskussion
Specifik model til øjeblikkelig effekt af fedmekirurgi på type 2-diabetes
i konstruere en model for effekten af ​​fedmekirurgi, med vægt på den særligt vellykket teknik Roux-en-Y gastrisk bypass, er det vigtigt at være opmærksom på den enorme kompleksitet af de biokemiske og nervebanerne, der påvirkes. Det er imidlertid også vigtigt at understrege enkelhed, fordi i øjeblikket detaljerne i de fleste effekter er dårligt beskrevet, og i mange tilfælde de rapporterede resultater er endda kontroversielle eller selvmodsigende. Vi er opmærksomme på kun en tidligere model [71], som bruger 10 ligninger, men fokuserer på effekten af ​​to Inkretinerne, GLP-1 og glucose insulinotropt polypeptid (GIP), da disse to bestanddele er relativt godt karakteriseret. Vores model er baseret på en lidt mindre konservativ tilgang, fordi det viser sig, at den vigtigste relevant effekt af GLP-1 i nærværende sammenhæng er forøget insulinproduktion (med virkningerne af GIP er mindre og noget tvetydig), og at de observerede fald i homeostatiske model vurdering insulinresistens (HOMA-IR) efter operationen [72-75] kræver en ekstra mekanisme. . Så foruden (i) inkretin virkning understreget i Ref [71], hvilket svarer til den sædvanlige version af den nedre tarm hypotese, vi tilføjer de to grundlæggende måder, hvorpå insulinresistens
kan straks bedres: ( ii) Nogle sæt stoffer b
at inducere insulinresistens kunne have deres produktion formindsket, når den øvre del af fordøjelseskanalen, omgået. For eksempel, som nævnt ovenfor, synes der at være tegn på, at insulinresistens kan skyldes forgrenede aminosyrer [68, 69, 76, 77], samt fra frie fedtsyrer. (Alternative muligheder kan omfatte anti-inkretiner, ghrelin, GIP, og glucagon, som kan have en nogenlunde tilsvarende virkning.) Den generiske version af denne mekanisme blev også betragtet i Ref. [71]. (Iii) En anden version af den nedre tarm hypotese, hvori en postuleret stof en
giver en ekstra insulin-uafhængig vej for glucosetransport i skeletmuskelceller, og produktionen øges, når fordøjelsen er flyttet til den nedre del af fordøjelseskanalen. Det er blevet fastslået, at muskelkontraktion som følge af udnyttelse åbner sådan et insulin-uafhængige vej [78-81], og er endda blevet rapporteret bevis for insulin-uafhængige pathways involverer nitrogenoxid [82], nogle aminosyrer [83], og bradykinin [84-86]. Selvfølgelig, i håndteringen umiddelbare virkninger af operationen, vi inkluderer ikke de mange andre stoffer, der påvirker appetitten osv, men ikke synes at være af stor betydning for remission efter kun et par dage. For enkelhedens skyld er vi med hensyn til kaloriefattige begrænsning, ghrelin effekter, og forbedringer i beta celle funktion som primært længerevarende end et par dage, selv om man skal huske på, at disse effekter kan føjes til dem, der udtrykkeligt medtaget i modellen. . Endelig vil vi nævne, at tarmen mikrobiota hypotese kan være i overensstemmelse med nogen af ​​de effekter i modellen
at opsummere ovenstående afsnit, inkluderer vi tre mekanismer til at producere et fald i blodsukkerniveauet og også insulinresistens: Den første er en forøgelse i produktionen af ​​Inkretinerne (primært GLP-1). Det andet er et fald i produktionen af ​​stoffer, mærket B
, som bidrager til insulinresistens. Den tredje er en stigning i et stof, en
der giver en ekstra vej for glucose at indtaste celler gennem plasmamembranen.
Tidsafhængige ligninger
nu Lad os nedskrive ligninger, der beskriver den tid udviklingen af fem molekylære koncentrationer x
k
som anses for mest centrale i reguleringen af ​​plasma glukose niveau, med x
G
repræsenterer glukose, x

• Effekter af Anethum graveolens L. frø ekstrakter på eksperimentelle gastrisk irritation modeller i mice
• En tre-gen signatur som potentiel prædiktiv biomarkør for irinotecan følsomhed i gastrisk cancer