Mecanismos por trás dos efeitos imediatos de Roux-en-Y cirurgia de bypass gástrico em diabetes tipo 2

Mecanismos por trás dos efeitos imediatos de Roux-en-Y cirurgia de bypass gástrico em diabetes tipo 2 da arte abstracta
Fundo
A cirurgia bariátrica mais comum, bypass gástrico Roux-en-Y, leva à normalização da glicemia na maioria dos pacientes muito antes de existir qualquer perda de peso apreciável. Este efeito é muito grande para ser atribuída exclusivamente à restrição calórica, por isso, um número de outros mecanismos têm sido propostos. A hipótese mais popular é melhorado de produção de uma incretina, activa glucagon-like peptide-1 (GLP-1), na parte inferior do intestino. Nós, portanto, a intenção de testar esta hipótese com um modelo que seja simples o suficiente para ser robusto e credível.
Método
Nosso método envolve (1) a criação de um conjunto de equações dependentes do tempo para as concentrações dos mais relevantes espécies, (2) análise de um estado "adiabática" (ou semi-equilibrio) em que as concentrações são variando lentamente, em comparação com as taxas de reacção (e que no presente caso é um estado pós-prandial), e (3) a solução para as concentrações dependentes (por exemplo, de insulina e glicose) como uma concentração independente (por exemplo, de GLP-1) é variada.
resultados
Mesmo no cenário mais favorável, com valores máximos para (i) o aumento da concentração ativa GLP-1 e (ii) o efeito do GLP-1 na produção de insulina, o aumento de GLP-1 por si só não pode explicar as observações. Isto é, a maior redução possível no glicose previsto pelo modelo é menor do que diminui relatados, e o modelo prevê nenhuma diminuição da glicose em qualquer × insulina, em contraste com as grandes diminuições observadas no modelo de avaliação da resistência à insulina homeostático (HOMA-IR). Por outro lado, ambos os efeitos podem ser explicados se a cirurgia leva a um aumento substancial em alguma substância que abre uma via alternativa independente de insulina para o transporte de glicose em células musculares, o que talvez usa o mesmo conjunto intracelular de GLUT-4, que é empregues numa via independente de insulina estimulada estabelecida por contracção do músculo durante o exercício.
Conclusões
glicemia normalização após cirurgia gástrica de Roux-Y é, sem dúvida, causada por uma variedade de mecanismos, que pode incluir a restrição calórica, GLP melhorada 1, e talvez outros proposto em trabalhos anteriores sobre este assunto. No entanto, os presentes resultados sugerem que outro mecanismo possível, deve ser adicionado à lista de candidatos:. Produção melhorada no intestino grosso de uma substância que abre uma via alternativa independente de insulina para o transporte de glucose
fundo
diabetes tipo 2
diabetes tipo 2 (DM2) atingiu proporções epidêmicas em todo o mundo. Em 2011, estima-se que 366 milhões de pessoas tinham diabetes, e este número está prevista a aumentar para 522 milhões até 2030 [1]. Os encargos médicos e socioeconômicos da doença e as tensões impostas aos sistemas de cuidados de saúde surgem a partir da macro associada devastador e complicações micro-vasculares, tais como nefropatia, hipertensão, retinopatia, doenças cardiovasculares e amputações, o que torna diabetes a principal causa de tanto morbidade e mortalidade. morbidade cardiovascular, por exemplo, é 2 a 4 vezes maior em pacientes com diabetes tipo 2 do que em pessoas sem diabetes [2].
DT2 desenvolve na idade adulta e é geralmente considerada como uma condição caracterizada por resistência à insulina e a perda da função de insulina secretoras de células beta pancreáticas. A etiologia exacta da DT2 permanece em grande parte desconhecida. Até agora, mais de 60 genes foram associados com um risco aumentado de diabetes tipo 2 [3]. No entanto, mesmo quando reunidas, estes genes representam apenas 5-10% do risco de doença [4]. Actualmente, é amplamente reconhecido que a obesidade é o principal factor de risco independente para o desenvolvimento de diabetes tipo 2, e que o aumento da prevalência DT2 em todo o mundo é impulsionado por uma frequência crescente da obesidade, que, por sua vez, é accionado por uma combinação de predisposição genética e interações com ambientes obesogênicos incluindo alto consumo de alimentos com alta densidade energética e inatividade física [5]. -Obesidade associada desenvolvimento T2D (diabesity) é devido ao excesso de gordura que afeta muitos órgãos que estão envolvidos na homeostase da glicose, incluindo fígado e pâncreas
. Há um consenso geral de hoje que diabetes tipo 2 é uma doença vida e que uma cura médica para não existir pacientes que sofrem de diabetes tipo 2. gestão médica atual do diabetes tipo 2 deixa muito a desejar, o que requer vigilância constante de ambos os pacientes e médicos. Na melhor das hipóteses, os medicamentos disponíveis, quando combinado com dieta e atividade física, são direcionados para baixar a glicose no sangue e diminuir a resistência periférica à insulina associada com diabetes tipo 2. No entanto, o tratamento médico tem tido um sucesso limitado a manutenção dos níveis de glicose no sangue seguro em pacientes, como evidenciado, por exemplo, por um elevado número de amputações diabéticos e nova cegueira início [6, 7]. Com o mínimo sucesso do tratamento médico, existe uma necessidade urgente para uma cura permanente para a doença que tem tantos pacientes debilitados. Atualmente, a única esperança para a diabetes tipo 2 "cura" (ou, pelo menos, remissão a longo prazo) é a cirurgia bariátrica em pacientes muito obesos, que abriu novos horizontes para a compreensão da fisiopatologia do diabetes tipo 2, e talvez também a esperança de novas terapias.
Bariatric cirurgia
Também chamado cirurgia metabólica, esta é uma forma de cirurgia gastrointestinal, que visa reduzir a quantidade de ingestão de alimentos e /ou a absorção de nutrientes ao nível intestinal. Trata-se, até à data, o mais bem sucedida intervenção para o tratamento da obesidade. Na maioria dos casos, a cirurgia bariátrica atinge uma perda de peso significativa e sustentada variando de 12% a 39% do peso corporal pré-cirúrgica ou 40-71% de perda de excesso de peso (LEM) [8, 9].
Existe uma cirurgia bariátrica dúzia procedimentos, que caem nas seguintes categorias: (i) processo restritivo: o objectivo é limitar a quantidade de ingestão de alimentos, reduzindo o tamanho do estômago. (Ii) Procedimento Malabsorptive: o objectivo é limitar a absorção de alimentos no tracto intestinal por contornando uma parte do intestino delgado em graus variados. (Iii) Combinação de ambos restrição e má absorção. Os quatro procedimentos de cirurgia bariátrica padrão que são actualmente aceites para perda de peso em pacientes obesos são: (1) a banda gástrica ajustável (AGB), que é o único restritiva; (2) Roux-en-Y bypass gástrico (RYGB), que tem componentes tanto restritivas e de má absorção; (3) gastrectomia manga, que é outro processo unicamente restritiva utilizado para o tratamento da obesidade mórbida; (4) derivação biliopancreática com duodenal switch (BPDDS), que é um procedimento restritivo e malabsorptive mais radical [10, 11]. Entre os quatro procedimentos actualmente aceites, Roux-en-Y bypass gástrico (BGYR), onde a maioria do estômago e duodeno foram ignorados porque o estômago é reduzido a uma pequena bolsa proximal e é então anastomosado ao jejuno [12], e banda gástrica laparoscópica ajustável (LAGB), onde o estômago é reduzido a uma pequena bolsa por circundando a parte superior do estômago com um tubo cheio de fluido em forma de banda, são os mais frequentemente realizada em todo o mundo. gastrectomia vertical, onde o estômago é reduzido em 85% por excisão da curvatura maior e reconstruir um canal estômago tubulizados, está ganhando popularidade e é amplamente utilizado para pacientes com obesidade grave, que são candidatos a cirurgia de alto risco [13].
cirurgia bariátrica foi inicialmente utilizada para induzir a perda de peso em pacientes obesos mórbidos. No entanto, descobriu-se que ele também resulta em uma melhoria em muitas comorbidades relacionadas com a obesidade, incluindo diabetes tipo 2 [14]. Hoje, embora a cura diabetes ainda não pode ser considerado um objetivo da cirurgia bariátrica, pode ser considerado um benefício acidental.
Bariatric cirurgia induz remissão a longo prazo de diabetes tipo 2
As duas últimas décadas têm testemunhado o surgimento de bariátrica cirurgia como uma intervenção poderoso que, além de induzir a perda de peso drástica e sustentada para as quais foi inicialmente desenhado, leva a remissão a longo prazo da diabetes tipo 2, diminuindo potencialmente a progressão e reverter os efeitos da diabetes em 40-80% de mórbidos pacientes obesos (IMC > 40 kg /m <sup>2 ou IMC > 35 kg /m 2 com comorbidades) [15-20]. O primeiro relatório mostrando uma melhoria acidental ou de dispensa de hiperglicemia após gastrectomia foi publicado na década de 1950 [21]. No entanto, foi em 1995 que Walter Pories e seus colegas descreveram em um artigo seminal uma melhoria sustentada do controlo da glicemia por até 14 anos após a cirurgia de bypass gástrico em pacientes com obesidade mórbida com diabetes tipo 2 [22]. Este efeito surpreendentemente benéfico da cirurgia bariátrica na homeostase da glicose foi confirmado por numerosos estudos posteriores em ambos os seres humanos e em modelos animais [16, 18].
É bem documentado que a perda de peso, independentemente do meio utilizado, melhora o controle glicêmico em pacientes obesos ou diabéticos com sobrepeso, e por isso é fácil atribuir o retorno notável para a euglicemia após a cirurgia bariátrica para perda de peso. No entanto, enquanto a perda de peso certamente desempenha um papel importante na indução de melhoria homeostase da glicose após a cirurgia metabólica, a normalização da glicemia marcante após a cirurgia bariátrica, como relatado por muitos investigadores, é alcançado dentro de poucos dias após a operação, muito antes de qualquer perda de peso significativa tem ocorrido [22], e muitos pacientes diabéticos obesos são capazes de diminuir ou interromper, insulina e hipoglicemiantes orais poucos dias depois de submetidos a cirurgia [23]. Além disso, há evidências de que mesmo os pacientes não-obesos com diabetes tipo 2 [24-27] e modelos animais [28] ter efeitos anti-diabéticos semelhantes, sem perda significativa de peso.
Este curso rápido tempo eo grau desproporcional de cura diabetes tipo 2, ou pelo menos a remissão a longo prazo, sugere fortemente que a resolução de DT2 é accionada por mecanismos que são independentes e de perda de peso específico da cirurgia. Dadas as enormes consequências positivas que a resolução do diabetes tipo 2 terá sobre a qualidade de vida dos pacientes e sobre as despesas relacionadas com a diabetes para os pacientes e para os sistemas de cuidados de saúde [29], o interesse nos mecanismos que fundamentam a remissão de diabetes tipo 2 tem estimulou grande interesse da comunidade científica durante a última década. Na verdade, a compreensão dos efeitos da cirurgia bariátrica na T2D iria fornecer importantes insights sobre a patogênese da diabetes tipo 2 e permitir o desenvolvimento de novos procedimentos, dispositivos e drogas, tanto para pacientes obesos e não-obesos. Espera-se que miméticos farmacêuticas dos mecanismos subjacentes, potencialmente, oferecer novos e poderosos medicamentos para o tratamento da diabetes tipo 2, sem cirurgia invasiva e arriscada.
Mecanismos envolvidos remissão imediata e de longo prazo
Apesar de enormes esforços em todo o mundo, os mecanismos por trás da a normalização da glicemia após a cirurgia metabólica são ainda imperceptíveis. Pensou-se inicialmente que a remissão observada de diabetes tipo 2 é o resultado óbvio de perda de peso, como a perda de peso significativa melhora a resistência à insulina e contribui para o controle do diabetes. No entanto, esta hipótese é contestada pela própria uma adaptação rápida de glicemia relatados em muitos estudos, muito antes de qualquer perda de peso significativa é alcançada. Além disso, o efeito positivo da cirurgia na tolerância a glicose for superior a obtida após a perda de peso equivalente através de dieta e exercício [30] ou após a terapia médica convencional [18]. Várias hipóteses plausíveis pode ser articulada para explicar os efeitos rápidos, independente do peso glicêmico da cirurgia bariátrica, e nenhum deles se opõe necessariamente os outros. De facto, é provável que o efeito benéfico é o resultado da participação de múltiplas vias que envolvem sinais para e a partir de diferentes órgãos relacionados com o metabolismo, incluindo o cérebro, tecido adiposo, no pâncreas, tracto gastrointestinal, fígado, rim, músculo esquelético, e talvez outros. As principais hipóteses sugeridas são listados abaixo. Uma vez que existe uma vasta literatura sobre os efeitos da cirurgia bariátrica, deve-se enfatizar que os artigos citados aqui são principalmente uma amostra representativa de trabalhos publicados que apresenta os efeitos muito curto prazo de um procedimento específico, a saber RYGB.
Calórica restrição hipótese
de acordo com esta hipótese, a remissão de diabetes tipo 2 após a cirurgia metabólica é devido à restrição calórica pós-operatório. A capacidade de restrição calórica agudo para melhorar transitoriamente DT2 é bem conhecido [31, 32]. (Ver, por exemplo, Figura três Ref. [32] por 3-7 dias de muito baixa dieta de calorias). De acordo com este modelo, no momento em que os pacientes são permitidos ad libitum
comer, eles começam a experimentar a insulina -sensitizing efeitos da perda de peso dinâmico da cirurgia. Embora à primeira vista
razoável, esta hipótese não explica por que a remissão de diabetes tipo 2 é muito mais rápido depois RYGB de AGB, enquanto que ambos envolvem restrição alimentar perioperatório seguido de perda de peso progressiva [33, 34]. Esta hipótese também não explica a superioridade do controle glicêmico alcançado após RYGB contra a perda de peso equivalente da dieta [10, 35].
Em geral, parece que a extrema restrição calórica (jejum completo ou ≤300 kcal por dia) pode em resultado forte curto prazo diminui de glucose no plasma e insulina, mas que as restrições alimentares típicos seguintes cirurgia BGYR não são suficientes para explicar os notáveis ​​melhoramentos que são amplamente observados. hipótese
má absorção
Como mencionado acima, tem ambas BGYR efeitos restritivos e má absorção, sendo que ambos são pensados ​​para ser significativo em conseguir a perda de peso a longo prazo. No entanto, um estudo recente [36] dos pacientes submetidos a longo membro RYGB descobriu que "má absorção representaram ≈6% e 11% da redução total de absorção de energia combustível a 5 e 14 mo, respectivamente, após este procedimento de bypass gástrico." em outras palavras, os efeitos de má absorção são muito menores do que os efeitos de restrição calórica, e são novamente insufficent para ter em conta o melhoramento imediato nos níveis de glucose e sensibilidade à insulina.
hipótese grelina
grelina é uma hormona circulante produzida predominantemente (90%) por P /D1 células que reveste o fundo do estômago humano. Também é produzido em pequenas quantidades a partir do pâncreas, intestino, placenta, rim, glândula pituitária, e o hipotálamo. É um hormônio orexígeno que estimula a ingestão de apetite e alimentos. Assim, os níveis de grelina aumentar antes das refeições para sinalizar a fome ao cérebro, especificamente áreas dos centros de alimentação do hipotálamo, que expressam os receptores de grelina. Este último também são expressos pelo, um jogador chave das células beta pancreáticas secretoras de insulina no metabolismo da glucose [37]. Em adição aos seus efeitos sobre o comportamento alimentar, a grelina tem sido implicado na regulação da homeostase da glucose [38, 39]. Assim, o aumento dos níveis de grelina de circulação por perfusão exógena de hormona em humanos resulta em uma redução da secreção de insulina induzida pela glucose e, por conseguinte, a eliminação de glucose [37]. Embora os mecanismos moleculares pelos quais grelina suprime a secreção de insulina não são ainda bem compreendidas, esta observação sugere que os níveis mais baixos de grelina pode melhorar a função das células beta.
De acordo com a hipótese de grelina, a regulação da grelina pode ser alterada pela cirurgia bariátrica , e há de fato estudos que mostram que os níveis de grelina prandiais são muito baixos após a cirurgia bariátrica. Cummings et ai. foram os primeiros a relatar níveis reduzidos de grelina pós-RYGB comparação com pré-RYGB [40], e muitos estudos posteriores confirmaram esta observação [41-43]. No entanto, esta hipótese ainda é muito ambígua, como outros estudos têm relatado um aumento dos níveis de grelina pós-prandial após RYGB, enquanto outros ainda têm relatado nenhuma mudança entre pré e pós-RYGB [13, 19, 44]. metodologias diferentes e desenhos de estudo podem explicar estas discrepâncias, e mais estudos são necessários para compreender plenamente o papel da grelina em remissão diabetes tipo 2 após cirurgia bariátrica. secreção de grelina diminuiu também diminuir o apetite e ingestão de alimentos, levando à perda de peso em uma escala de tempo mais longo do que aquele que é relevante no presente contexto.
Lower hipótese intestinal
Esta hipótese, também chamado a hipótese de intestino grosso, é proposto para explicar a remissão DT2 rápida após BGYR DBP e através de efeitos que resultam da entrega rápida dos nutrientes para o intestino delgado após um desvio intestinal. Ela tem atraído um grande interesse, porque envolve activo glucagon-like peptide-1 (GLP-1), uma incretina que potência a secreção de insulina e tem sido demonstrado que o aumento da proliferação e redução da apoptose das células beta pancreáticas [45], e que apresenta grande potencial terapêutico para o tratamento de diabetes tipo 2 [46]. De acordo com esta hipótese, a entrega de nutrientes ingeridos para o intestino grosso aumenta a libertação de GLP-1 a partir de L-células entero-endócrina, que são encontrados em todo o intestino delgado e em alta densidade no íleo. De facto, um aumento de várias vezes da secreção de pós-prandial activa de GLP-1 foi avaliado num número de estudos em pacientes após BGYR [12, 47]. Os aumentos relatados variar de nenhum a mais do que 5 vezes o valor de pico, ou mais de 10 vezes no valor da área sob curva, para o aumento em GLP-1 pós-prandial, uma semana após BGYR, com grandes barras de erro ( até cerca de 70%) [48]. Parece haver um agrupamento dos aumentos na ref. [47] entre cerca de 2 e nenhum vezes ou três vezes, mas é natural que os resultados irão variar com diferentes grupos de doentes e os detalhes dos procedimentos. Nós não fazemos nenhuma tentativa neste artigo para excluir quaisquer resultados publicados, ou de peso alguns resultados mais fortemente do que outros. No entanto, parece que o caso de um aumento de GLP-1 níveis após RYGB é bastante forte. Consistente com secreção elevada pós-prandial de GLP-1, os pacientes pós-RYGB exibir um efeito incretina aumentado [35].
Hipótese intestinal superior
De acordo com esta hipótese, também chamado a hipótese de intestino anterior, a exclusão de um pequeno segmento de proximal pequena intestino (principalmente o duodeno) do contacto com nutrientes ingeridos produz efeitos directos antidiabéticos, provavelmente através de um ou mais factores não identificados duodenais que influenciam a homeostase da glucose. Esta sugestão é suportado pelos resultados para o procedimento de duodeno-jejuno de bypass (DJB), que mantém o volume gástrico intacto enquanto contornando todo o duodeno e o jejuno proximal, e que foi testada em diversos estudos que mostravam uma melhoria de DT2 sem redução no peso corporal em animais [49-52] e em pacientes humanos obesos e não-obesos [53, 54]. O suporte adicional para esta hipótese provém do procedimento manga duodenal endoluminal, onde uma manga de plástico flexível é implantado na parte superior do intestino, causando alimentos para mover-se do estômago para o início do jejuno, sem entrar em contacto com a mucosa duodenal. Esta técnica melhora acentuadamente a tolerância à glucose, independentemente da perda de peso em ratos [55], [56] porcos, e seres humanos [57]. Esta hipótese é, no entanto, contestada por gastrectomia vertical vertical, um procedimento que não resulta em desvio do duodeno e induz diabetes remissão semelhante ao bypass gástrico [58-60]. Ele também foi mostrado muito recentemente que um procedimento de desvio do duodeno, sem restrição gástrica não resolver diabetes tipo 2 [61], em conflito com a hipótese de intestino anterior.
Hipótese Gut microbiota
A microbiota intestinal refere-se aos milhares de milhões de microorganismos que habitam o mamífero trato gastrointestinal. Ele executa um grande número de papéis importantes que definem a fisiologia do hospedeiro, tais como a maturação do sistema imune, a resposta intestinal para a lesão da célula epitelial, e xenobióticos e metabolismo energético. Por outro lado, tem sido directamente implicado na etiopatogenia de um número de estados patológicos tão diversas como a obesidade, autismo, doenças circulatórias, doenças inflamatórias do intestino e diabetes 1 [62, 63] tipo. Os mecanismos pelos quais a microbiota exerce suas influências benéficas ou prejudiciais permanecem em grande parte indefinido, mas incluem a elaboração de moléculas de sinalização e reconhecimento de epítopos bacterianas por ambas as células do sistema imunológico epiteliais e da mucosa intestinal [62, 63]. Recentemente, uma mudança na composição da flora intestinal após bypass gástrico tem sido relatada [64-66], o que levou alguns cientistas a sugeriu que a remissão DT2 rápida após bypass gástrico pode ser em parte devida a uma profunda influência da cirurgia no composição da microflora intestinal. Mecanismos que podem estar subjacentes esse efeito são, no entanto, pouco conhecida e na necessidade de uma maior exploração.
Hipótese de cadeia ramificada de aminoácidos (BCAAs)
As concentrações de aminoácidos de cadeia ramificada (leucina, isoleucina e valina ) foram muito conhecido por ser aumentada em indivíduos obesos, em comparação com peso normal, à idade e controles pareados por sexo, eo aumento foi diretamente correlacionada com a concentração de insulina em jejum, um marcador de resistência à insulina [67]. Em um estudo envolvendo últimos indivíduos potenciais seguido por 12 anos, tem sido demonstrado que os indivíduos que tinham níveis basais elevados de BCAAs são mais propensos a desenvolver diabetes tipo 2, o que sugere que as altas concentrações dos BCAAs pode ser utilizada como um biomarcador para auxiliar na diabetes avaliação de risco [68]. Além disso, laferrere et ai. [69] relataram uma redução significativa na circulação de aminoácidos totais, especialmente os BCAAs, após a perda de peso induzida por bariátrica-cirurgia, mas não depois da intervenção na dieta, o que sugere que a redução da AACR, em vez de simplesmente a perda de peso, pode contribuir para a melhoria rápida na homeostase da glicose e da resolução de T2D visto com a cirurgia de bypass gástrico. No entanto, um estudo muito recente de Lindqvist e colaboradores [70] mostrou uma elevação aguda dos BCAAs (leucina e valina) depois de uma refeição em pacientes com bypass gástrico. Mais trabalho é claramente necessária para esclarecer o papel de BCAAs.
Método
Talvez o ponto de partida mais comum em biologia de sistemas é um conjunto de equações diferenciais ordinárias de primeira ordem para as concentrações dos constituintes bioquímicos em várias regiões específicas de um organismo. A técnica que nós apresentamos aqui pretende ser aplicável a um arbitrariamente grande conjunto de tais equações, mas é limitado a "adiabática" (ou quase-equilíbrio) afirma, conforme abaixo definido.
Vamos começar com o conjunto geral de equações (1), onde F
<sub>i
é uma função das concentrações moleculares x
k
, seus derivados d
n
x
k
/d
t
n
, o tempo t
, e um conjunto de parâmetros r
m
. (Ordinarly n
= 1, mas a eliminação de algumas variáveis ​​podem levar a derivados mais elevadas, como quando d
x
/d
t
= a
y
e d
y Twitter /d
t
= b
x
leva a d
2 x
/d
t
2 = a
b
x
após y
é eliminada). Seja F
i
→ f
i
quando todo o d
n
x
k
/d
t
n
→ 0 pode ser negligenciada: (2) em um estado "adiabático", onde as concentrações estão mudando lentamente em comparação com as taxas de reação. Os knowns neste conjunto de equações estão algumas concentrações (medidas ou estimadas) e alguns parâmetros (novamente medidas ou estimadas - por exemplo, taxas de decaimento de meias-vidas). As incógnitas são os parâmetros restantes e concentrações. O número de incógnitas deve ser devidamente compensada com o número de equações.
Consideremos agora mudanças nas concentrações x
k
resultantes de mudanças nos parâmetros R
m
. Preservação da condição f
i = 0
exige que (ver abaixo) (3) Eq. (3) tem a forma (4) e este conjunto de equações algébricas não homogéneos lineares podem ser resolvidas numericamente para obter ∂
x
k
/∂
r
m
. Então, podemos numericamente integrar usando (5) onde r
representa o conjunto de r
m
.
Eq. (3) Decorre f
i
= 0 e f
I
+ d
f
i
= 0, com (6) Aqui o r
m
são variadas de forma independente e o x
k
variar em resposta a manter o estado de equilíbrio, com (7) Eq. (3) segue porque o d
r
m Quais são independentes. De modo mais geral, podemos substituir o r
m
por outras variáveis ​​relevantes, como fluxos, mudanças no ambiente, ou concentrações de forma independente-variadas.
O ∂
x
k
/∂
r
m
são obtidos em cada passo na integração numérica a partir de uma solução numérica da Eq. (3). Para que este conjunto de equações algébricas de ter uma solução única, precisamos de uma equação (rotulado por i
) para cada espécie (marcadas por k
). Mas este é o caminho natural para formular o problema desde o início.
Este trabalho envolveu nenhuma pesquisa experimental ou de investigação em seres humanos.
Modelo de Resultados e discussão
específico para efeito imediato da cirurgia bariátrica na diabetes tipo 2
na construção de um modelo para os efeitos da cirurgia bariátrica, com ênfase na técnica particularmente bem sucedida de bypass gástrico Roux-en-Y, é importante estar ciente da enorme complexidade das vias bioquímicas e neurais que são afetados. No entanto, é também importante salientar simplicidade, porque actualmente os detalhes da maior parte dos efeitos são pouco caracterizados, e em muitos casos, os resultados apresentados são ainda controversa ou contraditórias. Estamos cientes de apenas um modelo anterior [71], que utiliza equações 10, mas concentra-se sobre o efeito de duas incretinas GLP-1, e glucose polipeptídeo insulinotrópico (GIP), uma vez que estes dois componentes estão relativamente bem caracterizada. O modelo baseia-se numa abordagem ligeiramente menos conservadoras, porque parece que o principal efeito relevante de GLP-1 no presente contexto é o aumento da produção de insulina (com os efeitos de GIP ser menor e pouco ambíguo), e que as descidas observadas em homeostático modelo de avaliação da resistência à insulina (HOMA-IR) após a cirurgia [72-75] requerem um mecanismo adicional. . Assim, para além de (i) o efeito de incretina enfatizado na Ref [71], que corresponde à versão habitual da hipótese intestinal inferior, que adiciona as duas formas básicas em que a resistência à insulina pode ser imediatamente
melhoradas: ( ii) um conjunto de substâncias b
que induzir resistência à insulina pode ter sua produção diminuída quando a parte superior do trato digestivo é ignorada. Por exemplo, como mencionado acima, parece haver evidência de que a resistência à insulina pode resultar a partir de ácidos de cadeia ramificada aminados [68, 69, 76, 77], bem como a partir de ácidos gordos livres. (Possibilidades alternativas podem incluir anti-incretinas, ghrelin, GIP e glucagon, o que pode ter um efeito mais ou menos semelhante.) A versão genérica deste mecanismo foi também considerada na Ref. [71]. (Iii) Uma versão diferente da hipótese intestinal inferior, em que uma substância postulada uma
fornece uma via adicional independente de insulina para o transporte de glicose em células do músculo esquelético, e a sua produção é aumentada quando a digestão é desviado para a parte inferior o tracto digestivo. Foi estabelecido que a contração muscular devido ao exercício abre uma via independente deste tipo-insulina [78-81], e tem sido relatada a evidência de vias independentes da insulina envolvendo óxido nítrico [82], alguns ácidos aminados [83], e bradicinina [84-86]. É claro que, ao abordar os efeitos imediatos da cirurgia, que não incluem as muitas outras substâncias que afetam o apetite, etc, mas não parecem ser de grande importância para a remissão depois de apenas alguns dias. Por simplicidade, estamos considerando a restrição calórica, os efeitos da grelina, e melhorias na função da célula beta, principalmente a longo prazo do que alguns dias, embora se deva ter em mente que estes efeitos podem ser adicionados aos explicitamente incluído no modelo. . Finalmente, podemos citar que a hipótese microbiota intestinal podem ser compatíveis com qualquer um dos efeitos no modelo
Para resumir o parágrafo acima, que incluem três mecanismos para a produção de uma diminuição nos níveis de glicose e também a resistência à insulina: O primeiro é um aumento da produção das incretinas (principalmente de GLP-1). A segunda é uma diminuição na produção de substâncias, marcado b
, que contribuem para a resistência à insulina. O terceiro é um aumento em uma substância a
que fornece uma via adicional para a glicose a entrar nas células através da membrana plasmática. Equações dependentes do tempo
Agora vamos escrever as equações que descrevem a evolução temporal do cinco concentrações moleculares x
k
que são consideradas como mais central na regulação do nível de glicose no plasma, com x
G
representando glicose, x</sub></sup>