Afferenta signalering från syra utmanade råttmage hämmas och gastric eliminering syra förstärks av lafutidine

Afferenta signalering från den syra utmanade råttmage inhiberas och gastrisk eliminering syra förbättras av lafutidine Bild Sammanfattning
Bakgrund
Lafutidine är en histamin H 2-receptorantagonist, den magskyddande verkan är relaterad till dess antisekretorisk aktivitet och dess förmåga att aktivera en sensoriska neuron beroende mekanismen för försvaret. Den aktuella studien undersökte om intragastrisk administration av lafutidine (10 och 30 mg /kg) modifierar vagala afferenta signalering, mucosal skada, intragastrisk surhetsgrad och magtömning efter magsyra utmaning.
Metoder
Vuxna råttor behandlades med fordon, lafutidine (10-30 mg /kg) eller cimetidin (10 mg /kg), och 30 min senare deras magar exponerades för exogen HCl (0,25 M). Under den period då två timmar efter HCl, intragastriskt pH, gastrisk volym, magsyra och omfattningen av makroskopisk gastrointestinala skador bestämdes och aktivering av neuroner i hjärnstammen visualiserades genom c-Fos immunocytokemi.
Resultat
magsyra utmaning förstärkt expression av c-Fos i kärnan tractus solitarii men orsakade endast minimal skada på magslemhinnan. Lafutidine minskade HCl-framkallade uttrycket av c-Fos i NTS och förhöjda intragastriskt pH efter intragastrisk administration av överskott av HCl. Ytterligare analyser visade att den magskyddande effekten av lafutidine mot överskott av syra försenades och gick parallellt med lätta magtömning, mätt indirekt via mag volymförändringar, och en minskning av magsyra. H 2-receptorantagonist cimetidin hade liknande men svagare effekt.
Slutsats
Dessa observationer tyder på att lafutidine hämmar vagala afferenta signaleringen av ett magsyra förolämpning, som kan återspegla en hämmande verkan på syra-inducerad magsmärtor . Förmågan hos lafutidine att minska intragastriska surhetsgraden efter exponering för överskott av HCl inte kan förklaras av dess antisekretorisk aktivitet men verkar reflektera utspädning och /eller tömning av syrabelastningen i tolvfingertarmen. Denna profil av åtgärder understryker uppfattningen att H 2-receptorantagonister kan skydda magslemhinnan från syra skada oberoende av deras förmåga att undertrycka utsöndring av magsyra.
Bakgrund
Exponering av magslemhinnan av medvetna råttor till överskott HCl (0,25 M) signaleras, via vagala afferenta nerver, till kärnan tractus solitarii (NTS) i hjärnstammen, där neuronal aktivering kan visualiseras genom c-fos mRNA in situ hybridisering och c-Fos immuncytokemi [1, 2]. Analys av de beteendemässiga reaktioner på magsyra utmaning indikerar att vagala afferenta neuroner spelar en viktig roll i magsyra nociception [3]. Det vagala afferenta signalering av magsyra utmaning är känt för att inhiberas av morfin [1], genom en kombination av glutamat NMDA och tachykinin NK 1 och NK 2-receptorantagonister [4] och antisekretoriska medel, såsom cimetidin och omeprazol [2].
som cimetidin, är lafutidine en histamin H 2-receptorantagonist som har visat sig skydda mot syrarelaterade gastric skada hos gnagare [5-8]. Dessutom finns det bevis för att den magskyddande verkan av lafutidine involverar frisättning av neuropeptider från afferenta nervändar i magen [7, 8]. Mot bakgrund av denna farmakologiska profil uppstod frågan om huruvida lafutidine skulle kunna ändra vagala afferenta signalering av magsyra utmaning till hjärnstammen. Därför är den första syftet med denna studie var att testa effekten av lafutidine på magsyra-framkallade uttrycket av c-Fos i råtthjärnstammen. Dessutom har den gastriska pH registreras och graden av makroskopisk gastric skada kvantifieras.
Under dessa experiment upptäcktes att lafutidine underlättar avlägsnande av exogen syra belastningen från magen. Eftersom utsöndringen av endogen magsyra undertrycks av en exogen syra belastning, att verkan av lafutidine höja intragastriskt pH kan inte förklaras av dess antisekretorisk aktivitet på grund av histamin H 2 receptorblockad. Som en konsekvens, kommer sannolikt att spegla utspädning och /eller tömning av syran belastningen in i duodenum denna effekt av lafutidine. Detta resonemang stöds av observationen att exponering av magen att överskott av syra inhiberar gastrisk tömning och orsakar vätskeutsöndring [2, 9]. Det andra syftet med denna studie var därför att undersöka om lafutidine modifierar tidsförloppet för gastric skada, gastric volym och magsyran efter en exogen syra belastning och om någon påverkan av lafutidine på dessa parametrar delas av cimetidin.
Metoder
Djur
studien genomfördes med kvinnliga åldersmatchade Sprague-Dawley (avdelningen för försöksdjursvetenskap och genetik, Institutionen för medicinsk forskning, medicinska universitetet i Wien, Himberg, Österrike) som väger 170-250 g. Djuren hölls i grupper om tre per bur under kontrollerad temperatur (21 ° C) och en 12 h ljus /mörkercykel (ljus på vid 06:00, ljus av vid 18:00). Alla experiment har godkänts av en etisk kommitté vid förbundsministeriet för vetenskap och forskning och genomförs i enlighet med direktiv rådets Europeiska gemenskapernas av den 24 november 1986 (86/609 /EEG). Experimenten var utformade på ett sådant sätt att antalet djur som används och deras lidande minimerades.
Experimentella protokoll
Två studier genomfördes. Sju dagar före magsyra lastning experiment djuren slumpmässigt i behandlingsgrupper med hjälp av en slump programvara (Randomizer för kliniska prövningar 1.8.0, Institutet för Medicinsk informatik, statistik och dokumentation, Medical University Graz, Österrike). På dagen före syra lastning experimentet råttorna berövades mat och fasta under 18 h för att säkerställa att magen var tom, men hade fri tillgång till vatten. I den första studien av effekterna av två doser av lafutidine (10 och 30 mg /kg) på magsyra-framkallade c-Fos uttryck i hjärnstammen av medvetna råttor undersöktes tillsammans med magsyra och skada. Lafutidine eller dess vehikel (0,5% karboximetylcellulosa) administrerades peroralt 30 min före magen exponerades för en skadlig koncentration av syra (0,25 M HCl) genom sondmatning. Efter den intragastriska behandlingen djuren inte längre tillåtet att dricka tills inspelningen av de experimentella parametrarna. Två timmar efter magsyra laddar antalet av c-Fos-immunreaktiva neuroner i hjärnstammen, intragastriskt pH och omfattningen av macrosopic gastrointestinala skador bestämdes.
I det andra experimentet, effekterna av en enda dos av lafutidine (30 mg /kg) eller cimetidin (10 mg /kg) på tidsförloppet av gastric volym, syra och skada efter exponering för en exogen syra belastning undersöktes. Läkemedlen liksom deras fordon administrerades intragastriskt genom sondmatning 30 minuter före magen utsattes för HCI. Efter den intragastriska behandlingen djuren inte längre tillåtet att dricka tills inspelningen av de experimentella parametrarna. Gastric volym, syra och skada kvantifierades vid 3 tidpunkter efter administrering av den intragastriska syra belastning 0, 60 och 120 min. Alla parametrar registrerades i samma experiment.
Lafutidine och cimetidin behandlingar
Lafutidine (Taiho, Tokyo, Japan) och cimetidin (Sigma, Wien, Österrike) suspenderades i karboximetylcellulosa (0,5%) vid en koncentration av 2 och 6 mg /ml (lafutidine) och 2 mg /ml (cimetidin). Lafutidine (10 och 30 mg /kg), cimetidin (10 mg /kg) eller dess vehikel administrerades peroralt genom sondmatning i en volym av 5 ml /kg 30 min före magen exponerades för HCl. Den intragastriska administrationen utfördes med en mjuk spädbarnsuppfödning rör (ytterdiameter 2,6 mm; SIMS Portex, Hythe, Storbritannien).
Magsyra lastning
HCl (0,25 M) administrerades intragastriskt vid en volym av 10 ml /kg genom samma mjuka spädbarnsmatningsslang som användes för administrering av lafutidine. Efter denna intragastriskt syra laddar djuren inte längre tillåtet att dricka tills inspelningen av de experimentella parametrarna.
C-Fos immunocytokemi
c-Fos-immunoreaktivitet visualiserades såsom tidigare beskrivits [2, 10]. Två timmar efter intragastrisk syrabelastning, råttorna avlivades genom intraperitoneal injektion av en överdos av pentobarbital (200 mg /kg). Efter eutanasi fick djuren transkardiellt perfusion med buffrad paraformaldehyd (4%, 75 ml), medan den nedåtgående aortan spändes fast. De brainstems avlägsnades och postfixerades över natten i buffrad paraformaldehyd (4%) vid 4 ° C. Då vävnaderna kryoskyddades i 48 h i 20% sackaros vid 4 ° C, frystes genom nedsänkning i metylbutan på torris och förvarades vid -70 ° C fram till användning. Seriella koronala sektioner av 40

• Gastric adenomyoma i magen kropp: ett fall report
• Tre fall av laparoskopisk total gastrektomi med intrakorporeal esophagojejunostomy för magcancer i rest stomach