señalización del estómago de rata-ácido desafiado aferente se inhibe y la eliminación de ácido gástrico se ve reforzada por lafutidine

señalización del estómago de rata-ácido desafiado aferente es la eliminación de ácido gástrico inhibe y se ve reforzada por lafutidina
Resumen Antecedentes

lafutidina es un antagonista H 2 receptor de la histamina, el efecto gastroprotector de los cuales está relacionado con su actividad antisecretora y su capacidad de activar un mecanismo de neurona sensorial dependiente de la defensa. El presente estudio investigó si la administración intragástrica de lafutidina (10 y 30 mg /kg) modifica la señalización vagal aferente, lesión de la mucosa, la acidez intragástrica y el vaciado gástrico después de la exposición de ácido gástrico.
Métodos
ratas adultas fueron tratados con vehículo, lafutidina (10 - 30 mg /kg) o cimetidina (10 mg /kg), y 30 minutos más tarde sus estómagos se expusieron a HCl exógeno (0,25 M). Resultados Durante el período de 2 h post-HCl, pH intragástrico, el volumen gástrico, la acidez gástrica y el grado de lesión de la mucosa gástrica macroscópica se determinaron y la activación de las neuronas en el tronco cerebral se visualizó por c-Fos inmunocitoquímica.
desafío ácido gástrico aumentó la expresión de c-Fos en el núcleo del tracto solitarii pero causó solamente un daño mínimo a la mucosa gástrica. Lafutidina redujo la expresión evocado-HCl de c-Fos en el NTS y ​​elevó el pH intragástrico después de la administración intragástrica de un exceso de HCl. Un análisis posterior mostró que el efecto gastroprotector de lafutidina contra el exceso de ácido se retrasó y fue en paralelo con la facilitación del vaciado gástrico, medida indirectamente a través de cambios en el volumen gástrico, y una reducción de la acidez gástrica. El H 2 antagonista del receptor de la cimetidina tuvo efectos similares pero más débiles.
Conclusión
Estas observaciones indican que lafutidina inhibe la señalización aferente vagal de un insulto de ácido gástrico, lo que puede reflejar una acción inhibitoria sobre el dolor gástrico inducida por el ácido . La capacidad de lafutidina para disminuir la acidez intragástrica después de la exposición a un exceso de HCl no puede ser explicado por su actividad antisecretora pero parece reflejar la dilución y /o el vaciado de la carga de ácido en el duodeno. Este perfil de acciones hace hincapié en la idea de que los antagonistas de H 2 receptor puede proteger la mucosa gástrica de una lesión ácido independientemente de su capacidad para suprimir la secreción de ácido gástrico.
Antecedentes
La exposición de la mucosa gástrica de ratas conscientes a exceso HCl (0,25 M) se señaliza, a través de las vías aferentes vagales, a la solitarii núcleo del tracto (NTS) en el tronco cerebral, donde la activación neuronal puede ser visualizado por el ARNm c-fos hibridación in situ y c-Fos inmunocitoquímica [1, 2]. El análisis de las reacciones de comportamiento a desafío de ácido gástrico indica que las neuronas aferentes vagales juegan un papel importante en la nocicepción ácido gástrico [3]. La señalización aferente vagal de desafío de ácido gástrico es conocido por ser inhibida por la morfina [1], por una combinación de glutamato NMDA y taquiquinina NK 1 y NK 2 antagonistas del receptor de [4] y por agentes antisecretores tales como cimetidina y omeprazol [2].
tales como cimetidina, lafutidina es un antagonista de la histamina H 2 receptor que se ha demostrado para proteger de la lesión gástrica relacionada con el ácido en roedores [5-8]. Además, hay pruebas de que la acción gastroprotectora de lafutidina implica liberación de neuropéptidos a partir de las terminaciones nerviosas aferentes en el estómago [7, 8]. En vista de este perfil farmacológico se planteó la cuestión de si lafutidina sería capaz de modificar la señalización aferente vagal del desafío de ácido gástrico en el tronco cerebral. Por lo tanto, el primer objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de lafutidina sobre la expresión de ácido gástrico evocado de c-Fos en el tronco cerebral de rata. Además, el pH gástrico se registró y el grado de lesión gástrica macroscópica cuantificado.
En el curso de estos experimentos se descubrió que lafutidina facilita la eliminación de la carga de ácido exógeno desde el estómago. Desde la secreción de ácido gástrico endógeno es suprimida por una carga de ácido exógeno, la acción de lafutidina para elevar el pH intragástrico no se puede explicar por su actividad antisecretora debido a la histamina H 2 bloqueo del receptor. Como consecuencia, es probable que refleje la dilución y /o vaciado de la carga de ácido en el duodeno este efecto de lafutidina. Este razonamiento se apoya en la observación de que la exposición del estómago para el exceso de ácido inhibe el vaciado gástrico y la secreción de fluidos causa [2, 9]. El segundo objetivo de este estudio fue, por tanto, para explorar si lafutidina modifica el curso temporal de las lesiones gástricas, el volumen gástrico y la acidez gástrica después de una carga de ácido exógeno y si alguna influencia de lafutidina en estos parámetros es compartida por la cimetidina.
Métodos
Animales Francia El estudio se llevó a cabo con la misma edad ratas Sprague-Dawley (División de Laboratorio de Ciencia Animal y Genética, Departamento de Investigación Biomédica de la Universidad de Medicina de Viena, Himberg, Austria) con un peso 170 - 250 g. Los animales fueron alojados en grupos de 3 por jaula bajo temperatura controlada (21 ° C) y un 12 h luz /oscuridad ciclo (luces encendidas a las 6:00, luces apagadas a las 18:00). Todos los experimentos fueron aprobados por el Comité de Ética en el Ministerio Federal de Ciencia e Investigación y llevaron a cabo de acuerdo con la Directiva del Consejo de Comunidades Europeas de 24 de noviembre de 1986 (86/609 /CEE). Los experimentos fueron diseñados de tal manera que el número de animales utilizados y su sufrimiento se reduce al mínimo.
Protocolos experimentales
Dos estudios se llevan a cabo. Siete días antes del experimento de carga de ácido gástrico, los animales fueron asignados al azar a grupos de tratamiento usando un software de aleatorización (Randomizer de Ensayos Clínicos 1.8.0, Instituto de Informática Médica, Estadística y Documentación, Universidad de Medicina de Graz, Austria). El día antes del experimento de carga de ácido, las ratas fueron privados de alimentos y ayunaron durante 18 horas para asegurarse de que el estómago estaba vacío, pero tuvieron libre acceso al agua. En el primer estudio, los efectos de dos dosis de lafutidina (10 y 30 mg /kg) sobre la expresión de c-Fos ácido gástrico evocado en el tronco cerebral de ratas conscientes se examinó junto con la acidez gástrica y lesiones. Lafutidina o su vehículo (0,5% de carboximetilcelulosa) se administró por vía oral 30 min antes de que el estómago se expuso a una concentración nociva de ácido (M HCl 0,25) por alimentación forzada. Después del tratamiento intragástrico los animales ya no se les permite beber hasta que la grabación de los parámetros experimentales. Se determinaron dos horas después de ácido gástrico de cargar el número de neuronas c-Fos-inmunorreactivas en el tronco cerebral, pH intragástrico y la extensión de la lesión de la mucosa gástrica macrosopic.
En el segundo experimento, los efectos de una dosis única de lafutidina (30 mg /kg) o cimetidina (10 mg /kg) en el curso del tiempo de volumen gástrico, acidez y lesiones después de la exposición a una carga de ácido exógeno se examinaron. Los fármacos, así como su vehículo se administraron por vía intragástrica por sonda 30 min antes de que el estómago se expuso a HCl. Después del tratamiento intragástrico los animales ya no se les permite beber hasta que la grabación de los parámetros experimentales. el volumen gástrico, acidez y lesiones se cuantificaron a los 3 puntos de tiempo después de la administración de la carga de ácido intragástrico: 0, 60 y 120 min. Todos los parámetros se registraron en los mismos experimentos.
Tratamientos lafutidina y cimetidina
lafutidina (Taiho, Tokio, Japón) y cimetidina (Sigma, Viena, Austria) se suspendieron en carboximetilcelulosa (0,5%) a una concentración de 2 y 6 mg /ml (lafutidina) y 2 mg /ml (cimetidina). Lafutidina (10 y 30 mg /kg), cimetidina (10 mg /kg) o su vehículo se administró por vía oral mediante alimentación por sonda en un volumen de 5 ml /kg 30 min antes de que el estómago se expuso a HCl. La administración intragástrica se llevó a cabo con un suave infantil de un tubo de alimentación (diámetro exterior de 2,6 mm; SIMS Portex, Hythe, Reino Unido). Loading ácido gástrico
HCl (0,25 M) se administró por vía intragástrica a un volumen de 10 ml /kg a través del mismo tubo de alimentación infantil suave que se utilizó para la administración de lafutidina. Después de este ácido intragástrico carga de los animales ya no se les permitió beber hasta que la grabación de los parámetros experimentales. Inmunorreactividad
c-Fos inmunocitoquímica
c-Fos-como se visualizó como se describe anteriormente [2, 10]. Dos horas después de la carga de ácido intragástrico, las ratas se sometieron a eutanasia por inyección intraperitoneal de una sobredosis de pentobarbital (200 mg /kg). Después de la eutanasia, los animales fueron perfundidos transcardialmente con paraformaldehído tamponado (4%, 75 ml), mientras que la aorta descendente se sujetó. Los brainstems se retiraron y se fijaron posteriormente durante la noche en paraformaldehído tamponado (4%) a 4 ° C. A continuación, los tejidos se cryoprotected durante 48 h en 20% de sacarosa a 4 ° C, se congelaron por inmersión en metilbutano sobre hielo seco y se almacenaron a -70 ° C hasta su uso. secciones coronales en serie de 40 m de espesor se cortaron a partir del tronco cerebral en toda la longitud de la zona postrema (AP) con un criostato.
La inmunocitoquímica se realizó con secciones de libre flotación que primero se lavaron una vez en solución salina tamponada con fosfato 0,1 M (PBS), luego se lavó dos veces en tampón de lavado (WB; 0,1 M PBS con 0,3% de Triton X 100), y se incubó en 0,3% H 2O 2 para 30 min. Después de tres lavados (cada uno durante 10 minutos en WB), los tejidos se incubaron con el anticuerpo primario (policlonal de conejo anti-c-Fos, 1: 20000, Santa Cruz Biotech, Santa Cruz, California, EE.UU.) durante 40 horas a 4 DO. Este anticuerpo se disolvió en 0,1 M PBS que contiene 0,3% de Triton X 100, 1% de albúmina de suero bovino y suero de cabra al 2,5%. Después las secciones se lavaron tres veces en WB y se incubaron durante 45 min en una solución que contiene el anticuerpo biotinilado secundario (IgG de cabra anti-conejo, Vectastain Elite Kit, Vector Laboratories, Burlingame, California, EE.UU.). Después de otros tres lavados en WB se incubaron durante 1 h en el complejo (Kit Vectastain Elite) avidina-biotina. Los tejidos se enjuagan después y desarrollados con 3,3-diaminobencidina (DAB) sustrato (kit Vectastain Elite) se intensificaron con sulfato de níquel durante 200 s. A continuación, las secciones fueron montadas en láminas de gelatina-cubierta, y se aclaró en xilol secado al aire (100%). Los portaobjetos se cubrieron con Entellan (Merck, Darmstadt, Alemania). Para el control de la especificidad de la señal de anticuerpo anti-c-Fos, se añadió un péptido c-Fos bloqueo (Santa Cruz Biotech) a la dilución del anticuerpo primario. México La sección del tronco cerebral immunocytochemically procesados ​​fueron examinados con un microscopio de luz (Axiophot , Zeiss, Oberkochen, Alemania) acoplado a un sistema de análisis de imagen por ordenador (MCID-M2, versión 3.0, Rev 1.1, Imaging Research Inc., Brock University, St. Catharines, Ontario, Canadá). Las secciones fueron codificados de tal manera que el examinador no sabía qué grupo de tratamiento vinieron. Se analizaron cuatro secciones del tallo cerebral de cada animal, y todas las células c-Fos-positivo se contaron al azar en un lado de la NTS y ​​AP. Con el fin de evitar que las mismas células se contaron dos veces, sólo cada segunda sección fue tomada para el análisis. Todos los recuentos en cada sección de cada animal se promediaron para dar el número de células c-Fos-positivas en el NTS y ​​AP de ese animal. Estos valores medios de cada animal se utilizaron para calcular el número medio de células c-Fos-positivos por sección en el NTS y ​​AP unilaterales de cada grupo experimental.
Determinación del volumen gástrico
Las ratas fueron sacrificados mediante inyección intraperitoneal inyección de una sobredosis de pentobarbital (200 mg /kg) inmediatamente (0 min), 60 o 120 min después de la carga de ácido intragástrica. Después de la exposición del estómago por una laparotomía media, el cardias y el píloro se sujetaron. Se extirpó el estómago y se pesa (peso 1). Después de recoger su contenido en un vial, el estómago se volvió a pesar (peso 2). El volumen del contenido gástrico se calculó por la diferencia de peso 2 - peso 1 y se expresa con respecto al peso corporal (g /kg de peso corporal). Además, el volumen gástrico recuperado 60 y 120 minutos después de la carga de ácido gástrico también se expresó en relación con el volumen medido inmediatamente (0 min) después de la carga de ácido gástrico.
PH intragástrico
Después de la eutanasia, se abrió el abdomen por una laparotomía media. Se extirpó el estómago y se abrió, y el pH intragástrico se determinó con un medidor de pH que estaba equipado con un electrodo de pH micro de línea (ThermoOrion, New Hyde Park, Nueva York, EE.UU.) y calibrado con soluciones tampón de pH 4,01, 7,00 y 10,00.
Titulación del contenido gástrico Empresas el contenido gástrico se vaciaron en tubos, brevemente centrifugada a 5600 × g (10.000 rpm) y se diluyó 1:10, 01:25 ó 1:50 en 5 ml de agua destilada, la tasa de dilución dependiendo del volumen de los contenidos gástricos que se recuperaron. Si no se recuperó el jugo gástrico, se utilizó la cantidad adecuada de quimo. La titulación se realizó con NaOH 0,1 M en una titulación Aparato TitroLine alpha (Schott-Geräte GmbH, Hofheim, Alemania) hasta el punto final de pH = 7,0 se alcanzó. La cantidad de equivalentes de ácido presentes en el estómago se calculó como mmol, y la acidez gástrica mide 60 y 120 min después de la carga de ácido gástrico también se expresó en relación a la acidez medido inmediatamente (0 min) después de la carga de ácido gástrico.
Lesión gástrica
la integridad de la mucosa gástrica se examinó a nivel macroscópico. Para cuantificar los daños visibles macroscópicamente, el estómago se inmovilizó plana sobre una placa de elastómero recubierto de silicona y cubierto con PBS. El estómago fue fotografiado, la imagen transferida a un ordenador personal, y la lesión gástrica macroscópica evaluado con planimetría computerizada por un observador que desconocía el tratamiento experimental [1]. El área cubierta por mucosa hemorrágica daños visibles se expresó como un porcentaje de la superficie total de la mucosa glandular. Estadísticas
La evaluación estadística de los resultados se realizó en SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.) con una forma de análisis de varianza (ANOVA). Estas pruebas se llevaron a cabo a pesar de que los datos de algunos grupos experimentales no cumplían con el criterio de la distribución normal, debido a esta limitación se explica por el limitado número de animales por grupo y porque no había ninguna razón para suponer una distribución no normal . La homogeneidad de las diferencias se evaluó con el test de Levene. Si se encontró una interacción significativa entre los factores del test, el análisis post-hoc de las diferencias entre grupos se hizo con el HSD de Tukey (diferencia honestamente significativa) de prueba o, en caso de falta de homogeneidad de las varianzas, con la prueba de Games-Howell. Todos los datos se presentan como medias ± SEM, n se refiere al número de ratas en cada grupo. En vista de la naturaleza exploratoria del estudio, los valores de probabilidad ≤ 0,1 [11, 12] se consideraron como estadísticamente significativa
Resultados Estudio 1:
. Efectos de lafutidina sobre la expresión de c-Fos en el tronco cerebral, y el pH intragástrico lesión de la mucosa gástrica después de la carga de ácido intragástrico
la exposición de la mucosa gástrica de rata a HCl (0,25 M) aumentó la expresión de c-Fos en el NTS y ​​AP a una gran amplitud (1A figuras, B y 2A, B), pero, en relación con solución salina, no causó ningún daño de la mucosa gástrica significativa (Danzer et al. 2004). Una observación similar se hizo en el presente estudio, dado que, en promedio, menos del 0,2% de la mucosa glandular presenta con alteraciones macroscópicas, en su mayoría petequias (Figura 2C). Mientras que el pH de la solución de HCl se administra por vía intragástrica era 0,51, el pH en el jugo gástrico 2 h después de la exposición HCl había aumentado a más de 2,5 (Figura 2D). Figura 1 gástrico expresión-ácido evocado de c-Fos en el núcleo del tracto solitarii (NTS) y área postrema (AP) en una rata tratados con vehículo (A) y otra rata tratada con lafutidina (B). Lafutidina (30 mg /kg) o su vehículo (0,5% de carboximetilcelulosa) se administró por vía oral 30 min antes de que el estómago fue expuesto a una carga de ácido exógeno (M HCl 0,25). Dos horas post-HCl células c-Fos-positivas en el tronco cerebral se visualizaron por inmunocitoquímica.
Figura 2 Efecto de la lafutidina (10 y 30 mg /kg), con relación al vehículo, en el número de células c-Fos positivos en (a) la solitarii núcleo del tracto (NTS) y (B) área postrema (AP), (C) lesión de la mucosa gástrica macroscópica (expresado como un porcentaje del área de la mucosa glandular) y (D) pH intragástrico midió 2 h después de la exposición del estómago a HCl (0,25 M). Lafutidina o el vehículo se administró por sonda gástrica por 30 minutos antes de la administración de HCl. Los valores representan las medias ± SEM, n = 8 si no se indique lo contrario. * P ≤ 0,1, ** P ≤ 0,05 frente al vehículo.
Después de la administración intragástrica de lafutidina (10 y 30 mg /kg), el área de la lesión gástrica se redujo nominalmente pero este efecto no alcanzó significación estadística (Figura 2C) . En contraste, el pH intragástrico se incrementó en cualquiera de las dosis de lafutidina (Figura 2D) en un grado significativo según lo revelado por ANOVA de una vía (F (2,20) = 11.08, P < 0,001) y la post-hoc prueba. La expresión ácido evocado de c-Fos en el NTS (Figuras 1A, B y 2A) se redujo en lafutidina (10 y 30 mg /kg), y ANOVA de una vía reveló que este efecto sea estadísticamente significativa (F (2,19) = 4,30, P = 0,029). . Por el contrario, la capacidad de lafutidina para atenuar la expresión del ácido evocada de c-Fos en el AP no alcanzó significación estadística (figuras 1A, B y 2B)
Estudio 2: Efectos de lafutidina en el curso del tiempo de gástrico volumen, acidez y lesión después de intragástrico carga ácido
Como en el estudio 1, desafío del estómago con M HCl 0,25 causaron daño macroscópico menor que en promedio cubre menos de 0,2% de la superficie de la mucosa glandular (Figura 3A). La extensión del daño no difirió significativamente entre los puntos de tiempo 0, 60 y 120 min post-HCl en ratas tratados con vehículo y cimetidina. En las ratas tratadas con lafutidina, sin embargo, la extensión del daño 120 min después de la exposición de ácido fue significativamente más pequeño que inmediatamente después de la carga de ácido gástrico (Figura 3A). Figura 3 Efecto de la lafutidina (30 mg /kg) y cimetidina (10 mg /kg), con relación al vehículo, en (A) lesión de la mucosa gástrica macroscópica (expresado como un porcentaje del área de la mucosa glandular), (B) intragástrico acidez (equivalentes de ácido en mmol) y el peso (C) de contenido gástrico (g /kg de peso corporal) medida inmediatamente (0 min), 60 y 120 min después de la exposición del estómago a HCl (0,25 M). Lafutidina, cimetidina o el vehículo se administró por sonda gástrica por 30 minutos antes de la administración de HCl. Los valores representan las medias + SEM, n = 8. ** P ≤ 0,05 frente al tiempo 0 min con el mismo tratamiento, + P ≤ 0,1, ++ P ≤ 0,05 frente al tiempo 60 min bajo el mismo tratamiento, ° P ≤ 0,1, ° ° P ≤ 0,05 frente al vehículo en el mismo punto de tiempo post-HCl.
la cantidad de equivalentes de ácido presentes en el lumen gástrico cayeron significativamente durante el intervalo de 2 h post-HCl en todos los grupos de tratamiento (Figura 3B). La mayor parte de la caída de la acidez gástrica ocurrió dentro de 60 min post-HCl, y no hubo diferencia significativa en los niveles de acidez gástrica 0 y 60 min post-HCl entre los tres grupos de tratamiento. En las ratas tratadas con lafutidina hubo una caída significativa adicional de la acidez gástrica durante el período de 60 - 120 min post-HCl, un cambio que no se observó en las ratas tratados con vehículo y cimetidina-(Figura 3B). La disminución de la acidez gástrica 120 min post-HCl en ratas-lafutidina tratadas fue significativamente más marcada que en los animales tratados con vehículo (Figura 3B). Cuando la acidez gástrica medida 60 y 120 min post-HCl fue expresado en relación a la acidez medido inmediatamente (0 min) después de la carga de ácido gástrico, se encontró que la disminución de la acidez gástrica 120 min post-HCl visto en ratas lafutidina-tratado fue de más pronunciado, en comparación con la observada en ratas tratados con vehículo y cimetidina (Figura 4A). Figura 4 Efecto de lafutidina (30 mg /kg) y cimetidina (10 mg /kg), con relación al vehículo, en (A) la acidez intragástrica y el peso del contenido gástrico (B) midieron 60 y 120 min después de la exposición del estómago a HCl (0,25 M) y se expresó como un porcentaje de los valores respectivos medidos inmediatamente después de la carga de ácido gástrico (0 min). Lafutidina, cimetidina o el vehículo se administró por sonda gástrica por 30 minutos antes de la administración de HCl. Los valores representan las medias + SEM, n = 8. ** P ≤ 0,05 frente al tiempo 0 min con el mismo tratamiento, + P ≤ 0,1, ++ P ≤ 0,05 frente al tiempo 60 min bajo el mismo tratamiento, ° P ≤ 0,1, ° ° P ≤ 0,05 frente al vehículo en el mismo punto de tiempo post-HCl.
el peso del contenido relativo gástrico al peso corporal (g /kg) se calculó como una medida indirecta de vaciado gástrico. Como se muestra en la Figura 3C, el peso del contenido gástrico cayó significativamente con el tiempo en todos los grupos de tratamiento y 60, así como 120 min post-HCl fue significativamente más pequeño que inmediatamente después de la carga de ácido gástrico. Lafutidine- ratas y tratadas cimetidina-diferían de las ratas tratadas con vehículo en dos aspectos. En primer lugar, inmediatamente después de la exposición ácido del peso del contenido gástrico fue significativamente mayor en los animales tratados con cimetidina lafutidine- y-que en las ratas de control (Figura 3C). En segundo lugar, cuando se mide 120 min post-HCl en animales lafutidine- y tratada cimetidina, este parámetro fue significativamente menor que el medido 60 min post-HCl, mientras que en ratas tratadas con vehículo los pesos de contenido gástrico registraron 60 y 120 min post-HCl no fueron significativamente diferentes entre sí (Figura 3C).
Dado que el volumen gástrico inicial en animales lafutidine- y tratada cimetidina-fue mayor que en las ratas de control (Figura 3C), el curso temporal de los cambios de volumen gástrico en el tratamiento diferente grupos es difícil comparar entre sí, ya que podría ser diferencialmente influenciada por el volumen inicial. Por esta razón, el contenido gástrico se recuperaron 60 y 120 min post-HCl también se expresaron como un porcentaje del volumen medido inmediatamente (0 min) después de la carga de ácido gástrico (Figura 4). De esta manera se encontró que la disminución en el volumen gástrico 120 min post-HCl en ratas tratadas con lafutidina fue más pronunciada que en las ratas tratadas con vehículo (Figura 4B).
México La Discusión principales resultados del estudio actual se pueden resumir de la siguiente manera. Lafutidina inhibe la señalización aferente vagal de un insulto de ácido gástrico, lo que plantea la posibilidad de que lafutidina inhibe el dolor gástrico inducida por el ácido. La capacidad de lafutidina para disminuir la acidez intragástrica después de la exposición a un exceso de HCl no puede ser explicado por su actividad antisecretora y es probable que refleje la dilución y /o el vaciado de la carga de ácido en el duodeno.
Señalización aferente vagal de un insulto de ácido gástrico era visualizado por la expresión de c-Fos en el tronco cerebral medular, un método estándar en la neuroanatomía funcional para delinear la activación provocada por estímulo de las neuronas [13, 14]. De esta manera se ha demostrado previamente que la exposición del estómago de rata a concentraciones en exceso de HCl estimula las neuronas en el tronco cerebral [1, 2]. La aparición de la proteína c-Fos se midió 2 h post-HCl, dado que la traducción de ARNm c-fos en la proteína c-Fos alcanza su máximo entre 1 y 3 h post-estímulo [2]. Hemos limitado nuestro análisis al tronco cerebral, ya que la exposición del estómago de rata a HCl no inducir a cualquier ARNm c-fos y la proteína c-Fos en el asta dorsal de la médula espinal torácica posterior que recibe la entrada gástrico a través de las neuronas aferentes espinales [1, 2]. Estos datos y la capacidad de la vagotomía bilateral crónica subdiafragmático para suprimir la expresión de ácido gástrico evocada de c-fos mRNA [1] indican que el desafío con HCl gástrico se señaliza con el tronco encefálico a través de las vías aferentes vagales.
La inducción del ARNm de c-fos y la proteína c-Fos en el NTS, la zona central de proyección de los aferentes vagales, se relaciona con la concentración de HCl administrada por vía intragástrica [1, 2]. Un análisis comparativo de la medular de inducción de c-Fos y daño gástrico indica que la señalización aferente del desafío de ácido gástrico no está directamente relacionada con la formación de lesión de la mucosa abierta, ya que la expresión de c-Fos en el NTS puede ser evocada por concentraciones de HCl (0,15 - 0,35 M) que no induce ningún lesiones macroscópicas apreciables y causan poco daño histológico [1, 2]. Debido a que se requieren concentraciones suprafisiológicas de HCl (0,15 M o superior) para inducir c-Fos en el NTS, se ha deducido que sólo un aumento masivo en el gradiente de protones a través de la gástrico barrera mucosa ácido estanco es capaz de conducir suficientes protones en la lámina propia en donde pueden excitar las fibras nerviosas aferentes vagales, ya sea directamente o indirectamente a través de factores neuroactivos liberados en el tejido [2]. Este sistema experimental de este modo se pensó para modelar las circunstancias fisiopatológicas donde backdiffusion de ácido luminal estimula las vías aferentes vagales.
Los datos del presente estudio muestran que lafutidina administran por vía intragástrica a dosis (10 y 30 mg /kg) que antes se consideraban gastroprotector [5 , 6, 15] reduce la señalización aferente de un insulto de ácido gástrico en el NTS. Esta observación es consistente con la capacidad de otro histamina H antagonista del receptor 2, cimetidina, y el protón omeprazol inhibidor de la bomba para reducir la expresión de ácido gástrico evocado de c-Fos en el tronco cerebral de rata [2]. Como las reacciones de comportamiento a desafío de ácido gástrico indican que la expresión de c-Fos en el NTS es un correlato de la nocicepción ácido gástrico [2, 3] se puede proponer que lafutidina tiene un efecto inhibidor sobre chemonociception gástrico. Este efecto antinociceptivo, sin embargo, es poco probable que se explica por la actividad antisecretora de lafutidina, dado que la exposición de la mucosa gástrica a ácido exógeno excesivo como el M HCl 0,25 será por sí mismo suprimir la secreción de ácido endógeno por un mecanismo de retroalimentación negativa [16-19 ]. Como consecuencia, dos explicaciones alternativas deben preverse.
Una explicación que viene a la mente es asumir que lafutidina, como cimetidina [2], interfiere con las vías aferentes vagales que la señal de prueba con ácido de la mucosa gástrica en el tronco cerebral. Lafutidina puede hacerlo (1) mediante la inhibición de la estimulación de las neuronas aferentes vagales por el ácido entrometerse la mucosa gástrica, (2) presionando la conducción de señales en las neuronas aferentes vagales, (3) mediante el bloqueo de la transmisión sináptica entre las terminaciones centrales de los aferentes vagales y NTS neuronas y /o (4) mediante la reducción de la excitabilidad de las neuronas del tronco cerebral que expresan c-Fos en respuesta a la entrada desde el estómago.
Cuál de estas posibilidades se aplica a los efectos de lafutidina y cimetidina requiere la identificación del sitio de acción, donde H antagonistas 2 de receptores interfieren con las vías vagales aferentes. Previamente se ha demostrado que las neuronas aferentes vagales que la señal de desafío de ácido gástrico a la NTS son insensibles al efecto neurotóxico de la capsaicina [1] y que la activación de esta vía por el ácido es independiente de prostaglandinas [20]. El sistema aferente vagal inhibida por lafutidina por lo tanto parece ser fundamentalmente diferente de la de las neuronas aferentes espinales sensibles a la capsaicina que se cree que median la capacidad de lafutidina para proteger la mucosa gastrointestinal de las lesiones [6-8, 15, 21-23]. Mientras que los aferentes vagales parecen ser inhibida a través de un H 2 mecanismo dependiente del receptor, los aferentes espinales sensibles a la capsaicina se activan o se sensibilizan mediante lafutidina, pero no otros antagonistas H 2 receptores, lo que resulta en la liberación de la protección péptido [6-8, 15, 21-23] relacionado con el gen de calcitonina mensajero. Las prostaglandinas también pueden desempeñar un papel en el efecto gastroprotector de lafutidina contra el estrés [23].
Otra explicación para el efecto inhibidor de lafutidina en la expresión de c-Fos ácido gástrico evocado en el tronco cerebral tiene en cuenta que lafutidina disminuyó significativamente la acidez de la carga de ácido gástrico exógeno. Por lo lafutidina mecanismo facilita la eliminación de la carga de ácido gástrico, también disminuirá el estímulo para la señalización aferente vagal a la NTS. ¿Cuál de los dos mecanismos de inhibición - directa del sistema vagal aferente o la reducción de la fuerza del estímulo - es más relevante no puede decidirse sin caracterización electrofisiológica de los efectos de H 2 antagonistas de los receptores en el sistema vagal aferente
Un directa. análisis del efecto gastroprotector de lafutidina en el estudio actual estaba fuera de alcance debido a la carga de ácido gástrico utilizado aquí (HCl 0,25 M) indujo único daño gástrico mínima que era indistinguible de la observada después de la administración intragástrica de solución salina [2]. Como consecuencia, lesión inducida por el ácido gástrico se mantuvo inalterada por lafutidina en el estudio 1, aunque hubo una tendencia hacia la supresión de la formación de la lesión gástrica. El análisis de la evolución en el tiempo del efecto de lafutidina en el estudio 2, sin embargo, reveló que lafutidina, a diferencia de vehículo, aceleró la recuperación de los daños gástrica inducida-HCl. Comentario El potencial gastroprotector de lafutidina prevé además de su efecto para mejorar intragástrico pH y para reducir la acidez gástrica después de la exposición a una carga de ácido exógeno. Dado que, como se discutió anteriormente, la secreción de ácido gástrico endógeno es suprimida por una carga de ácido exógeno tan alto como 0,25 M HCl, la acción de lafutidina para disminuir la acidez gástrica puede ser el resultado de la dilución, la neutralización o el vaciado de la carga de ácido en el duodeno. Previamente se ha encontrado que la exposición del estómago a concentraciones suprafisiológicas de ácido inhibe el vaciado gástrico y hace que la secreción de líquido [2, 9], que en el estudio actual se refleja en la relativamente lenta disminución del volumen gástrico sobre el poste intervalo de 2 h

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