signalisation de l'estomac de rat acide contesté Afférent est inhibée et l'élimination de l'acide gastrique est renforcée par lafutidine

signalisation de l'estomac de rat acide contesté Afférent est inhibée et l'élimination de l'acide gastrique est renforcée par lafutidine
Résumé de l'arrière-plan
lafutidine est une histamine H 2 antagoniste du récepteur, l'effet gastroprotective qui est lié à son activité antisécrétoire et sa capacité à activer un mécanisme sensoriel des neurones dépendant de la défense. La présente étude a examiné si l'administration intragastrique de lafutidine (10 et 30 mg /kg) modifie la signalisation vagal afferent, lésions de la muqueuse, l'acidité intragastrique et la vidange gastrique après la provocation d'acide gastrique.
Méthodes
rats adultes ont été traités avec le véhicule, lafutidine (10 - 30 mg /kg) ou la cimétidine (10 mg /kg), et 30 minutes plus tard, leurs estomacs ont été exposés à du HCl exogène (0,25 M). Pendant la période de deux heures après-HCl, pH intragastrique, le volume de l'estomac, l'acidité gastrique et l'étendue des lésions de la muqueuse gastrique macroscopiques ont été déterminées et l'activation des neurones dans le tronc cérébral a été visualisée par immunohistochimie de c-Fos. Les résultats de la
défi d'acide gastrique amélioré l'expression de c-Fos dans le solitarii noyau du faisceau, mais a causé que des dégâts minimes à la muqueuse gastrique. Lafutidine réduit l'expression HCl évoquée de c-Fos dans le NTS et a élevé le pH intragastrique après administration intragastrique de HCl en excès. Une analyse plus poussée a montré que l'effet gastroprotective de lafutidine contre l'excès d'acide a été retardée et est allé en parallèle avec la facilitation de la vidange gastrique, mesurée indirectement par l'intermédiaire des changements de volume gastrique, et une réduction de l'acidité gastrique. Le H 2 antagoniste des récepteurs de la cimétidine a eu des effets similaires mais plus faibles.
Conclusion
Ces observations indiquent que lafutidine inhibe la signalisation afférences vagales d'une insulte d'acide gastrique, ce qui peut refléter une action inhibitrice sur la douleur gastrique induite par l'acide . La capacité de diminuer l'acidité lafutidine intragastrique après exposition à un excès de HCl ne peut être expliquée par son activité anti-sécrétoire, mais semble refléter la dilution et /ou la vidange de la charge d'acide dans le duodénum. Ce profil d'actions souligne la notion que les antagonistes H 2 récepteurs peuvent protéger la muqueuse gastrique de blessure acide indépendamment de leur capacité à supprimer la sécrétion d'acide gastrique. Exposition
Arrière-plan de la muqueuse gastrique des rats conscients à l'excès HCl (0,25 M) est signalé, par l'intermédiaire afférences vagales, le noyau du tractus solitarii (RNT) dans le tronc cérébral, où l'activation neuronale peut être visualisée par c-fos de l'ARNm par hybridation in situ et c-Fos immunocytochimie [1, 2]. L'analyse des réactions comportementales au défi d'acide gastrique indique que les afférences vagales neurones jouent un rôle important dans la nociception d'acide gastrique [3]. La signalisation afférences vagales de défi d'acide gastrique est connu pour être inhibée par la morphine [1], par une combinaison de glutamate NMDA et tachykinine NK 1 et NK 2 antagonistes du récepteur [4], et par des agents anti-sécrétoires, tels que la Cimetidine et oméprazole [2].
Comme cimétidine, lafutidine est une histamine antagoniste H 2 du récepteur qui a été montré pour protéger contre les blessures acide gastrique lié chez les rongeurs [5-8]. En outre, il est prouvé que l'action gastroprotective de lafutidine implique la libération de neuropeptides par les terminaisons nerveuses afférentes dans l'estomac [7, 8]. Compte tenu de ce profil pharmacologique la question se pose de savoir si lafutidine serait en mesure de modifier la signalisation afférente vagale du défi de l'acide gastrique au tronc cérébral. Par conséquent, le premier objectif de cette étude était de tester l'effet de lafutidine sur l'expression de l'acide gastrique évoquée de c-Fos dans le tronc cérébral de rat. En outre, le pH gastrique a été enregistré et le degré de lésions gastriques macroscopique quantifiée.
Au cours de ces expériences, il a été découvert que lafutidine facilite l'élimination de la charge d'acide exogène de l'estomac. Depuis la sécrétion d'acide gastrique endogène est supprimée par une charge d'acide exogène, l'action de lafutidine pour augmenter le pH intragastrique ne peut pas être expliqué par son activité antisécrétoire due à l'histamine H 2 blocage du récepteur. En conséquence, cet effet de lafutidine est susceptible de refléter la dilution et /ou la vidange de la charge acide dans le duodénum. Ce raisonnement est étayé par l'observation que l'exposition de l'estomac à l'excès d'acide inhibe la vidange gastrique et provoque la sécrétion de fluide [2, 9]. Le second objectif de cette étude était donc d'examiner si lafutidine modifie le cours du temps de lésions gastriques, le volume gastrique et l'acidité gastrique suite à une charge acide exogène et si toute influence de lafutidine sur ces paramètres est partagée par la cimétidine
. Méthodes
Animaux
L'étude a été réalisée avec des rats femelles appariés selon l'âge Sprague-Dawley (Division de l'expérimentation animale et de génétique, Département de la recherche biomédicale, Université médicale de Vienne, Himberg, Autriche) pesant 170-250 g. Les animaux ont été logés dans des groupes de 3 par cage sous température contrôlée (21 ° C) et à 12 h cycle lumière /obscurité (lumières allumées à 6:00, lumières à 18:00). Toutes les expériences ont été approuvées par un comité d'éthique au ministère fédéral de la Science et de la Recherche et conduites conformément à la directive du Conseil des Communautés Européennes du 24 Novembre 1986 (86/609 /CEE). Les expériences ont été conçues de telle sorte que le nombre d'animaux utilisés et leur souffrance a été réduite au minimum.
Les protocoles expérimentaux
Deux études ont été menées. Sept jours avant l'expérience de chargement d'acide gastrique, les animaux ont été assignés au hasard à des groupes de traitement à l'aide d'un logiciel de randomisation (Randomizer pour les essais cliniques 1.8.0, Institut de l'informatique médicale, statistique et Documentation, Université médicale de Graz, Autriche). Le jour avant l'expérience de chargement d'acide, les rats ont été privés de nourriture et à jeun pendant 18 h pour veiller à ce que l'estomac était vide, mais ont eu libre accès à l'eau. Dans la première étude, les effets de deux doses de lafutidine (10 et 30 mg /kg) sur l'expression de c-Fos de l'acide gastrique provoquée dans le tronc cérébral de rats conscients ont été examinés en même temps que l'acidité gastrique et des blessures. Lafutidine ou son véhicule (0,5% de carboxyméthylcellulose) a été administré par voie orale 30 minutes avant que l'estomac a été exposée à une concentration délétère d'acide (HCl 0,25 M) par gavage. Après le traitement intragastrique les animaux ne sont plus autorisés à boire jusqu'à ce que l'enregistrement des paramètres expérimentaux. Deux heures après l'acide gastrique chargeant le nombre de neurones de c-Fos immunoréactives dans le tronc cérébral, le pH intragastrique et l'étendue des lésions de la muqueuse gastrique macrosopic ont été déterminées.
Dans la deuxième expérience, les effets d'une dose unique de lafutidine (30 mg /kg) ou la cimétidine (10 mg /kg) au cours du temps du volume gastrique, l'acidité et la lésion après l'exposition à une charge d'acide exogène ont été examinés. Les médicaments, ainsi que leur véhicule ont été administrés par voie intragastrique par gavage 30 min avant l'estomac a été exposé à HCl. Après le traitement intragastrique les animaux ne sont plus autorisés à boire jusqu'à ce que l'enregistrement des paramètres expérimentaux. le volume gastrique, l'acidité et les blessures ont été quantifiés à 3 points temporels après l'administration de la charge d'acide intragastrique: 0, 60 et 120 min. Tous les paramètres ont été enregistrés dans les mêmes expériences.
Traitements lafutidine et cimétidine
lafutidine (Taiho, Tokyo, Japon) et la cimétidine (Sigma, Vienne, Autriche) ont été mis en suspension dans la carboxyméthylcellulose (0,5%) à une concentration de 2 et 6 mg /ml (lafutidine) et 2 mg /ml (la cimétidine). Lafutidine (10 et 30 mg /kg), la cimétidine (10 mg /kg) ou de son véhicule a été administré par voie orale par gavage à un volume de 5 ml /kg 30 min avant que l'estomac a été exposé à HCl. L'administration intragastrique a été réalisée avec un enfant doux tube d'alimentation (diamètre extérieur 2,6 mm; SIMS Portex, Hythe, Royaume-Uni).
Chargement d'acide gastrique
HCl (0,25 M) a été administré par voie intragastrique à un volume de 10 ml /kg par le même tube d'alimentation du nourrisson mou qui a été utilisé pour l'administration de lafutidine. Après cet acide intragastrique chargement des animaux ont été plus autorisé à boire jusqu'à ce que l'enregistrement des paramètres expérimentaux. Immunoréactivité
c-Fos immunocytochimie
c-Fos-like a été visualisé comme décrit précédemment [2, 10]. Deux heures après le chargement d'acide intragastrique, les rats ont été euthanasiés par une injection intrapéritonéale d'une dose excessive de pentobarbital (200 mg /kg). À la suite de l'euthanasie, les animaux ont été perfuses par voie transcardiaque avec du paraformaldehyde tamponné (4%, 75 ml), tandis que l'aorte descendante a été serrée. Le tronc cérébral ont été retirés et post-fixes pendant une nuit dans du paraformaldehyde tamponné (4%) à 4 ° C. Ensuite, les tissus ont été cryoprotégés pendant 48 h dans 20% de sucrose à 4 ° C, congelés par immersion dans méthylbutane sur glace sèche et conservés à -70 ° C jusqu'à utilisation. coupes coronales en série de 40 um d'épaisseur ont été découpées dans le tronc cérébral sur toute la longueur de la région postrema (AP) d'un cryostat. Le plus immunocytochimie a été réalisée avec des sections flottantes qui ont d'abord été lavées une fois dans 0,1 M de tampon phosphate salin (PBS), puis lavé deux fois dans du tampon de lavage (WB; 0,1 M de PBS avec 0,3% de Triton X 100), et incubée dans 0,3% de H 2 O 2 pendant 30 minutes. Après trois lavages supplémentaires (chacun pendant 10 min dans WB), les tissus ont été incubés avec l'anticorps primaire (lapin polyclonaux anti-c-Fos, 1: 20,000, Santa Cruz Biotech, Santa Cruz, Californie, USA) pendant 40 h à 4 ° C. Cet anticorps a été dissous dans 0,1 M de PBS contenant 0,3% de Triton X 100, 1% de sérum albumine bovine et du sérum de chèvre à 2,5%. Ensuite, les coupes ont été lavées trois fois dans BM et incubées pendant 45 min dans une solution contenant l'anticorps secondaire biotinylé (IgG de chèvre anti-lapin, kit Vectastain Elite, Vector Laboratories, Burlingame, Californie, États-Unis). Après trois autres lavages dans du WB elles ont été incubées pendant 1 h dans un complexe (kit Vectastain Elite) avidine-biotine. Les tissus ont été rincés et développées avec 3,3-diaminobenzidine (DAB) substrat (Kit Elite Vectastain) intensifié avec du sulfate de nickel pour 200 s. Ensuite, les sections ont été montées sur des lames de gélatine couverte, séchée à l'air et dégagé en xylol (100%). Les lames ont été sous une lamelle avec Entellan (Merck, Darmstadt, Allemagne). Pour tenir compte de la spécificité du signal d'anticorps anti-c-Fos, un peptide c-Fos de blocage (Santa Cruz Biotech) a été ajouté à la dilution de l'anticorps primaire.
Les sections du tronc cérébral immunocytochimique traitées ont été examinées avec un microscope optique (Axiophot , Zeiss, Oberkochen, Allemagne) couplé à un système d'analyse d'image informatisée (MCID-M2, version 3.0, Rev 1.1, Imaging Research Inc., Université Brock, à St. Catharines, Ontario, Canada). Les sections ont été codées de telle sorte que l'examinateur ne savait pas quel groupe de traitement, ils sont venus. Quatre sections du tronc cérébral de chaque animal ont été analysés et les cellules c-fos-positives ont été comptées au hasard sur un côté de la RNT et AP. Afin d'éviter que les mêmes cellules ont été comptées deux fois, seulement chaque seconde section a été prélevé pour analyse. Tous les chiffres dans chaque section de chaque animal a été calculée pour donner le nombre de cellules c-Fos-positif dans le NTS et AP de cet animal. Ces valeurs moyennes de chaque animal ont ensuite été utilisées pour calculer le nombre moyen de cellules c-Fos-positifs par section dans les NTS unilatérales et AP de chaque groupe expérimental.
Détermination du volume gastrique
Les rats ont été euthanasiés par intrapéritonéale injection d'un surdosage de pentobarbital (200 mg /kg) immédiatement (0 min), 60 ou 120 minutes après le chargement d'acide intragastrique. À la suite de l'exposition de l'estomac par une laparotomie médiane, le cardia et le pylore ont été pincées. L'estomac a été excisé et pesé (poids 1). Après avoir recueilli son contenu dans un flacon, l'estomac a été re-pesé (poids 2). Le volume du contenu gastrique a été calculée par la différence de poids 2 - 1 et le poids exprimé par rapport au poids corporel (g /kg de poids corporel). En outre, le volume gastrique récupéré 60 et 120 minutes après le chargement d'acide gastrique a été également exprimé par rapport au volume mesuré immédiatement (0 min) après pH intragastrique de l'acide gastrique chargement.
Après l'euthanasie, l'abdomen a été ouvert par un une laparotomie médiane. L'estomac a été excisée et ouvrit, et le pH intragastrique a été déterminée avec un pH-mètre qui a été équipé d'une électrode de pH Micro ligne (ThermoOrion, New Hyde Park, NY, USA) et calibré avec des tampons standard de pH 4,01, 7,00 et 10,00.
Titration du contenu gastrique
le contenu gastrique ont été vidés dans des tubes, brièvement centrifugé à 5600 × g (10.000 rpm) et dilué à 1:10, 1:25 ou 1:50 dans 5 ml d'eau distillée, le taux de dilution en fonction du volume du contenu gastrique qui ont été récupérés. En l'absence de suc gastrique a été récupéré, la quantité appropriée de chyme a été utilisé. Titration a été réalisée avec NaOH 0,1 M sur un TitroLine Alpha Titration Appareil (Schott-Geräte GmbH, Hofheim, Allemagne) jusqu'à ce que le point final de pH = 7,0 a été atteint. La quantité d'équivalents d'acide présents dans l'estomac a été calculé comme mmol, et l'acidité gastrique mesurée 60 et 120 minutes après le chargement de l'acide gastrique a également été exprimée par rapport à l'acidité mesurée immédiatement (0 min) après le chargement de l'acide gastrique.
Lésion gastrique
l'intégrité de la muqueuse gastrique a été examinée au niveau macroscopique. Pour quantifier les dommages visibles macroscopiquement, l'estomac a été épinglé à plat sur une plaque en élastomère revêtu de silicium et recouvert de PBS. L'estomac a été photographié, l'image transférée à un ordinateur personnel, et les lésions gastriques macroscopique évalué avec planimétrie informatisée par un observateur qui ignorait le traitement expérimental [1]. La zone de la muqueuse couverte par des lésions hémorragiques visibles a été exprimée en pourcentage de la superficie totale de la muqueuse glandulaire.
Évaluation statistique
Statistique des résultats a été effectuée sur SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) avec une analyse unidirectionnelle de la variance (ANOVA). Ces essais ont été réalisés en dépit du fait que les données de certains groupes expérimentaux ne répondaient pas au critère de la distribution normale, parce que cette limitation a été expliquée par le nombre limité d'animaux par groupe et parce qu'il n'y avait aucune raison de supposer une distribution non normale . L'homogénéité des variances a été évaluée avec le test de Levene. Si une interaction significative entre les facteurs de test a été trouvé, l'analyse post-hoc des différences entre les groupes a été faite avec le Tukey HSD (différence honnêtement significative) essai ou, en cas de non-homogénéité des variances, avec le test Jeux-Howell. Toutes les données sont présentées sous forme de moyenne ± SEM, n se réfère au nombre de rats dans chaque groupe. Compte tenu de la nature exploratoire de l'étude, les valeurs de probabilité ≤ 0,1 [11, 12] ont été considérées comme statistiquement significatives
Résultats
Étude 1:. Effets de lafutidine sur l'expression de c-Fos dans le tronc cérébral, pH intragastrique et lésion de la muqueuse gastrique après le chargement d'acide intragastrique exposition de la muqueuse gastrique de rat à HCl (0,25 M) amélioré l'expression de c-Fos dans le NTS et AP dans une large mesure (figures 1A, B et 2A, B), mais, par rapport à une solution saline, n'a pas causé de lésions de la muqueuse gastrique significative (Danzer et al., 2004). Une observation similaire a été faite dans la présente étude, étant donné que, en moyenne, moins de 0,2% de la muqueuse glandulaire présenté des anomalies macroscopiques, la plupart des pétéchies (figure 2C). Alors que le pH de la solution HCl administrée par voie intragastrique était de 0,51, le pH dans le suc gastrique 2 h après HCl défi était passé à plus de 2,5 (figure 2D). La figure 1 Gastric d'expression d'acide évoquée de c-Fos dans le noyau du faisceau solitarii (RNT) et la région postrema (AP) chez un rat traité par un véhicule (A) et un autre rat traité avec lafutidine (B). Lafutidine (30 mg /kg) ou son véhicule (0,5% de carboxyméthylcellulose) a été administré par voie orale 30 minutes avant que l'estomac a été exposé à une charge d'acide exogène (HCl 0,25 M). Deux heures après l'HCl Les cellules c-Fos-positifs dans le tronc cérébral ont été visualisées par immunocytochimie.
Figure 2 Effet de la lafutidine (10 et 30 mg /kg), par rapport au véhicule, le nombre de cellules positives pour c-Fos en (a) le noyau du faisceau solitarii (RNT) et (B) area postrema (AP), (C) des lésions de la muqueuse gastrique macroscopique (exprimée en pourcentage de la surface de la muqueuse glandulaire) et (D) le pH intragastrique mesurée 2 h après l'exposition de l'estomac, de l'HCl (0,25 M). Lafutidine ou le véhicule a été administré par gavage gastrique 30 min avant l'administration de HCl. Les valeurs représentent les moyennes + SEM, n = 8 sauf indication contraire. * P ≤ 0,1, ** P ≤ 0,05 par rapport au véhicule.
Après administration intragastrique de lafutidine (10 et 30 mg /kg), la zone de la lésion gastrique a été nominalement réduite mais cet effet n'a pas atteint la signification statistique (figure 2C) . En revanche, le pH intragastrique est augmentée par l'une dose de lafutidine (figure 2D), dans une large mesure comme révélé par une ANOVA à sens unique (F (2,20) = 11,08, P < 0,001) et le post-hoc tester. L'expression acide évoqué de c-Fos dans le NTS (Figures 1A, B et 2A) a été réduite de lafutidine (10 et 30 mg /kg), et une voie ANOVA a révélé que cet effet est statistiquement significatif (F (2,19) = 4,30, P = 0,029). . Au contraire, la capacité de lafutidine pour atténuer l'expression de l'acide évoquée de c-Fos dans l'AP n'a pas atteint une signification statistique (figures 1A, B et 2B)
Etude 2: Effets de la lafutidine au cours du temps de l'estomac le volume, l'acidité et blessures après intragastrique chargement d'acide
Comme dans l'étude 1, le défi de l'estomac avec HCl 0,25 M ont causé des dommages macroscopiques mineur qui, en moyenne couvrait moins de 0,2% de la surface de la muqueuse glandulaire (figure 3A). L'étendue des dégâts ne différait pas significativement entre les points de temps 0, 60 et 120 min post-HCl chez le rat véhicules- et cimétidine traités. Chez les rats traités lafutidine, cependant, l'ampleur des dommages 120 min après la provocation de l'acide était significativement inférieure à celle immédiatement après le chargement de l'acide gastrique (figure 3A). Figure 3: Effet de lafutidine (30 mg /kg) et de cimétidine (10 mg /kg), par rapport au véhicule, à (A) des lésions de la muqueuse gastrique macroscopique (exprimée en pourcentage de la surface de la muqueuse glandulaire), (B) intragastrique acidité (équivalents d'acide dans mmol) et de (C), le poids du contenu gastrique (g /kg de poids corporel) mesurée immédiatement (0 min), 60 et 120 minutes après l'exposition de l'estomac à l'HCl (0,25 M). Lafutidine, cimétidine ou d'un véhicule a été administré par gavage gastrique 30 min avant l'administration de HCl. Les valeurs représentent les moyennes + SEM, n = 8. ** P ≤ 0,05 par rapport au temps 0 min sous le même traitement, + P ≤ 0,1, ++ P ≤ 0,05 par rapport au temps 60 min sous le même traitement, P ≤ 0,1 °, ° ° P ≤ 0,05 par rapport au véhicule au même point de temps post-HCl.
la quantité d'équivalents d'acide présents dans la lumière gastrique ont chuté de façon significative au cours de la 2 h d'intervalle post-HCl dans tous les groupes de traitement (figure 3B). La plupart de la baisse de l'acidité gastrique a eu lieu dans les 60 min post-HCl, et il n'y avait pas de différence significative dans les niveaux d'acidité gastrique 0 et 60 min post-HCl entre les trois groupes de traitement. Chez les rats traités lafutidine il y avait une nouvelle baisse significative de l'acidité gastrique durant la période 60-120 min post-HCl, un changement qui n'a pas été observé chez le rat véhicules- et cimétidine-traités (figure 3B). La diminution de l'acidité gastrique 120 min après-HCl chez les rats traités lafutidine était significativement plus marquée que chez les animaux traités avec le véhicule (figure 3B). Quand l'acidité gastrique mesuré 60 et 120 min après l'HCl a été exprimé par rapport à l'acidité mesurée immédiatement (0 min) après le chargement de l'acide gastrique, on a trouvé que la chute de l'acidité gastrique 120 min après l'HCl vu chez les rats lafutidine traités était plus prononcée, par rapport à celui observé chez les rats véhicules- et cimétidine-traités (figure 4A). Figure 4: Effet de lafutidine (30 mg /kg) et de cimétidine (10 mg /kg), par rapport au véhicule, à (A) une acidité intragastrique et (B) le poids du contenu gastrique mesuré 60 et 120 minutes après l'exposition de l'estomac HCl (0,25 M) et exprimé en tant que pourcentage des valeurs mesurées respectives immédiatement après le chargement de l'acide gastrique (0 min). Lafutidine, cimétidine ou d'un véhicule a été administré par gavage gastrique 30 min avant l'administration de HCl. Les valeurs représentent les moyennes + SEM, n = 8. ** P ≤ 0,05 par rapport au temps 0 min sous le même traitement, + P ≤ 0,1, ++ P ≤ 0,05 par rapport au temps 60 min sous le même traitement, P ≤ 0,1 °, ° ° P ≤ 0,05 par rapport au véhicule au même point de temps de post-HCl. le plus le poids du contenu gastrique par rapport au poids corporel (g /kg) a été calculée en tant que mesure indirecte de la vidange gastrique. Comme le montre la figure 3C, le poids contenu gastrique a considérablement diminué au fil du temps dans tous les groupes de traitement et 60 ainsi que 120 min post-HCl était significativement plus petite que immédiatement après le chargement d'acide gastrique. Lafutidine- rats traités et cimétidine diffèrent des rats traités par un véhicule dans deux aspects. En premier lieu, immédiatement après la provocation d'acide gastrique le poids du contenu était significativement plus élevée chez les animaux et lafutidine- cimétidine traités que chez les rats témoins (figure 3C). En second lieu, quand elle est mesurée à 120 min après-HCl chez les animaux lafutidine- et cimétidine traités, ce paramètre était significativement inférieur à celui mesuré 60 min après-HCl, tandis que chez les rats traités avec le véhicule du poids du contenu gastrique enregistrés 60 et 120 min après-HCl ne sont pas significativement différents les uns des autres (figure 3C). le plus Etant donné que le volume gastrique initial chez les animaux lafutidine- et cimétidine traités était supérieur chez les rats témoins (figure 3C), au cours du temps des changements de volume gastrique dans les différents traitements groupes est difficile de comparer les uns avec les autres parce que cela pourrait être différemment influencées par le volume initial. Pour cette raison, le contenu gastrique récupéré 60 et 120 min après l'HCl ont également été exprimé en pourcentage du volume mesuré immédiatement (0 min) après le chargement de l'acide gastrique (figure 4). Rapport de cette façon, il a été constaté que la diminution du volume gastrique 120 min post-HCl chez les rats lafutidine traités a été plus prononcée que chez les rats traités avec le véhicule (figure 4B).
Les principaux résultats de l'étude en cours peuvent être résumées comme suit. Lafutidine inhibe la signalisation afférences vagales d'une insulte d'acide gastrique, ce qui soulève la possibilité que lafutidine inhibe la douleur gastrique induite par l'acide. La capacité de lafutidine pour diminuer l'acidité intragastrique après une exposition à l'excès de HCl ne peut être expliquée par son activité antisécrétoire et est susceptible de refléter la dilution et /ou la vidange de la charge acide dans le duodénum.
Vagale signalisation afférences d'une insulte d'acide gastrique était visualisé par l'expression de c-Fos dans le tronc cérébral médullaire, une méthode standard dans neuroanatomy fonctionnelle pour délimiter l'activation de stimulation évoquée par des neurones [13, 14]. De cette façon, il a été montré précédemment que l'exposition de l'estomac chez le rat à des concentrations excessives de HCl stimule les neurones dans le tronc cérébral [1, 2]. L'apparition de la protéine c-Fos a été mesurée 2 h après l'HCl, étant donné que la traduction de c-fos ARNm en protéine c-Fos atteint son maximum entre 1 et 3 heures après le stimulus [2]. Nous avons limité notre analyse au tronc cérébral, parce que l'exposition de l'estomac de rat HCl n'a pas induit tout ARNm de c-fos et de la protéine c-Fos dans la corne dorsale de la partie postérieure thoracique de la moelle épinière qui reçoit une entrée gastrique via les neurones afférences spinales [1, 2]. Ces données et la capacité des chroniques vagotomie diaphragmatique bilatérale pour supprimer l'expression d'acide gastrique évoquée de c-fos ARNm [1] indiquent que défi gastrique avec HCl est signalé au tronc cérébral via afférences vagales.
L'induction de c-fos ARNm et de la protéine c-Fos dans le NTS, la zone centrale de projection des afférences vagales, est liée à la concentration de HCl intragastrique administré [1, 2]. Une analyse comparative de la médullaires induction c-Fos et des lésions gastriques indique que la signalisation afférente du défi de l'acide gastrique est pas directement lié à la formation de lésions de la muqueuse manifeste, puisque l'expression c-Fos dans le NTS peut être évoqué par des concentrations de HCl (0,15 - 0,35 M) qui ne pas provoquer des lésions macroscopiques appréciables et causer peu de dommages histologiques [1, 2]. Étant donné que les concentrations supraphysiologiques de HCl (0,15 M ou plus) sont nécessaires pour induire c-Fos dans le NTS, il a été déduit que seule une augmentation massive du gradient de protons à travers la barrière de la muqueuse gastrique acide étanche est capable de conduire des protons suffisantes en la lamina propria où ils peuvent exciter les fibres nerveuses afférentes vagales soit directement, soit indirectement par l'intermédiaire des facteurs neuro-actifs libérés dans le tissu [2]. Ce dispositif expérimental est donc pensé pour modéliser des circonstances physiopathologiques où rétro-diffusion de l'acide luminal stimule afférences vagales.
Les données de l'étude montrent actuellement que lafutidine administrés par voie intragastrique à des doses (10 et 30 mg /kg) trouvés précédemment pour être gastroprotective [5 , 6, 15] réduit la signalisation afférente d'une insulte d'acide gastrique du SNRC. Cette observation est cohérente avec la capacité d'une autre histaminiques H 2 antagoniste de récepteur, la cimétidine, et le proton inhibiteur de la pompe oméprazole pour réduire l'expression de l'acide gastrique provoquée de c-Fos dans le tronc cérébral de rat [2]. Étant donné que les réactions comportementales à défi d'acide gastrique indiquent que l'expression de c-Fos dans le NTS est un corrélat de nociception d'acide gastrique [2, 3], il peut être proposé que lafutidine a un effet inhibiteur sur chemonociception gastrique. Cet effet antinociceptif, cependant, il est peu probable d'être expliqué par l'activité antisécrétoire de lafutidine, étant donné que l'exposition de la muqueuse gastrique à l'acide exogène en excès tels que HCl 0,25 M sera par lui-même supprimer la sécrétion d'acide endogène par un mécanisme de rétroaction négative [16-19 ]. En conséquence, deux explications alternatives doivent être envisagées.
Une explication qui vient à l'esprit est de supposer que lafutidine, comme la cimétidine [2], interfère avec les voies afférences vagales qui signalent défi l'acide de la muqueuse gastrique au tronc cérébral. Lafutidine peut le faire (1) en inhibant la stimulation de neurones afférences vagales par l'acide intrusion de la muqueuse gastrique, (2) en appuyant sur la conduction du signal dans les neurones afférences vagales, (3) en bloquant la transmission synaptique entre les terminaisons centrales des afférences vagales et RNT neurones et /ou (4) en réduisant l'excitabilité des neurones du tronc cérébral exprimant c-Fos en réponse à l'entrée de l'estomac.
laquelle de ces possibilités s'applique aux effets de lafutidine et la cimétidine nécessite l'identification du site d'action où H antagonistes des récepteurs 2 interfèrent avec les voies vagales afférentes. Il a été montré précédemment que les afférences vagales neurones que le signal défi d'acide gastrique à NTS sont insensibles à l'effet neurotoxique de la capsaïcine [1] et que l'activation de cette voie par l'acide est indépendante des Prostaglandines [20]. Le système afférences vagales inhibée par lafutidine semble donc être fondamentalement différent de celui des neurones de la moelle épinière afférences sensibles à la capsaïcine qui sont censés médier la capacité de lafutidine pour protéger la muqueuse gastro-intestinale contre les blessures [6-8, 15, 21-23]. Alors que les afférences vagales semblent être inhibée par un 2 mécanisme H dépendant du récepteur, les afférences spinales sensibles à la capsaïcine sont activés ou sensibilisés par lafutidine, mais pas d'autres antagonistes H 2 récepteurs, ce qui entraîne la libération de la protection messager calcitonine peptide lié au gène [6-8, 15, 21-23]. Les prostaglandines peuvent aussi jouer un rôle dans l'effet gastroprotective de lafutidine contre le stress [23].
Une autre explication de l'effet inhibiteur de lafutidine sur l'acide évoquée c-Fos expression gastrique dans le tronc cérébral tient compte du fait que lafutidine significativement diminué la l'acidité de la charge d'acide gastrique exogène. Quel que soit le mécanisme lafutidine facilite l'élimination de la charge d'acide gastrique, il sera également diminuer le stimulus pour la signalisation afférente vagale du SNRC. Lequel des deux mécanismes - inhibition directe du système ou de la réduction de la force de stimulation afférences vagales - est plus pertinente ne peut être décidé sans caractérisation électrophysiologique de l'effet de H 2 antagonistes des récepteurs sur le système afférences vagales
Un direct. analyse de l'effet gastroprotective de lafutidine dans l'étude actuelle était hors de portée parce que la charge d'acide gastrique utilisé ici (HCl 0,25 M) a induit seulement des lésions gastriques minimal qui ne se distinguait pas de celle observée après l'administration intragastrique de solution saline [2]. En conséquence, la blessure induite par l'acide gastrique est resté inchangé par lafutidine dans l'étude 1, bien qu'il y ait une tendance à la suppression de la formation de lésions gastriques. Analyse de l'évolution temporelle de l'effet de lafutidine dans l'étude 2, cependant, a révélé que lafutidine, contrairement véhicule, a accéléré la récupération de lésions gastriques induites par HCl.
Le potentiel gastroprotective de lafutidine est en outre envisagé de son effet pour améliorer intragastrique le pH et pour réduire l'acidité gastrique après une exposition à une charge d'acide exogène. Etant donné que, comme discuté ci-dessus, endogène sécrétion d'acide gastrique est supprimée par une charge d'acide exogène aussi élevée que HCl 0,25 M, l'action de lafutidine pour diminuer l'acidité gastrique peut être le résultat de la dilution, la neutralisation ou la vidange de la charge acide dans le duodénum. Il a déjà été constaté que l'exposition de l'estomac à des concentrations supra-physiologiques de l'acide inhibe la vidange gastrique et provoque la sécrétion de fluide [2, 9], qui, dans l'étude actuelle a été reflétée par la baisse relativement lente du volume gastrique sur l'intervalle 2 h après . lafutidine et la cimétidine de -HCl semblent accélérer la vidange gastrique pendant la période 60-120 min post-HCl indirectement déduite d'une diminution du volume gastrique qui a été plus prononcée que chez les animaux traités avec le véhicule.

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