Афферентный сигнализации из кислотного заражали желудка крысы угнетается и устранение кислоты желудочного сока повышается за счет lafutidine

Афферентная сигнализации из кислотного стимулированной желудка крысы ингибируется и устранение кислоты желудочного сока повышается за счет lafutidine
абстрактного
фона
Lafutidine является гистамин Н антагонист рецептора <суб> 2, гастропротекторного действие которых связано с его антисекреторной активностью и его способность активировать сенсорный нейрон-зависимый механизм защиты. Настоящее исследование изучало изменяет ли внутрижелудочной введение lafutidine (10 и 30 мг /кг) блуждающего афферентную сигнализацию, повреждения слизистой, внутрижелудочной кислотности и опорожнение желудка после заражения желудочной кислоты.
Методы
взрослых крыс были обрабатывали носителем, lafutidine (10 - 30 мг /кг) или циметидин (10 мг /кг), и через 30 мин их желудки были подвержены экзогенным HCl (0,25 М). В период 2 ч после HCl, внутрижелудочный рН, объем желудка, кислотность желудочного сока и степень макроскопического повреждения слизистой желудка определяли и активации нейронов в стволе мозга визуализировали с-Fos иммуноцитохимию.
Результаты
вызов желудочной кислоты усиливает экспрессию с-Fos в ядре Tractus solitarii но вызывает только минимальное повреждение слизистой оболочки желудка. Lafutidine уменьшил HCl-вызываемую экспрессию с-Fos в NTS и повышали внутрижелудочного рН следуя внутрижелудочного введения избытка HCl. Дальнейший анализ показал, что гастропротективное эффект lafutidine против избытка кислоты был задержан и пошел параллельно с облегчения опорожнения желудка, измеренный косвенно через изменения объема желудка, и снижение кислотности желудочного сока. Н <к югу> 2-рецептора антагонист циметидин имели сходные, но более слабые эффекты.
Заключение
Эти наблюдения указывают на то, что lafutidine ингибирует вагусной афферентной последовательности сигналов инсульта желудочной кислоты, что может отражать ингибирующее действие на вызванное кислотой желудочные боли , Способность lafutidine к снижению внутрижелудочной кислотности после воздействия избытка HCl не может быть объяснено его антисекреторной активностью, но по-видимому, отражают разведение и /или опорожнение нагрузки кислоты в двенадцатиперстную кишку. Этот профиль действий подчеркивает мысль, что антагонисты Н <югу> 2 рецепторов может защитить слизистую оболочку желудка от кислоты повреждения независимо от их способности подавлять секрецию желудочного сока.
Фон
Воздействие на слизистую оболочку желудка сознательных крыс к избытку HCl (0,25 М) сигнализируется через блуждающего афферентов, к ядру Tractus solitarii (НГС) в стволе головного мозга, где нейронная активация может быть визуализированы с-ФОС мРНК на месте гибридизации и с-Fos иммуноцитохимию [1, 2]. Анализ поведенческих реакций на вызов желудочной кислоты указывает на то, что блуждающие афферентные нейроны играют важную роль в ноцицепции кислоты желудка [3]. Блуждающего афферентного сигнализации вызова кислоты желудочного сока, как известно, тормозится морфином [1], с помощью комбинации глутамата NMDA и тахикининной НК <суб> 1 и NK <суб> 2 антагонисты рецепторов [4] и антисекреторных агентами, такими как циметидин и омепразол [2]. Как и циметидина
, lafutidine является гистамин антагонист Н <суб> 2-рецептора, который, как было показано для защиты от связанных с кислотой желудочного травмы у грызунов [5-8]. Кроме того, существуют доказательства того, что гастропротективное действие lafutidine включает высвобождение нейропептидов из афферентных нервных окончаний в желудке [7, 8]. С учетом этого фармакологического профиля возник вопрос о том, будет ли lafutidine иметь возможность изменять удушья афферентную сигнализацию вызова кислоты желудочного сока в стволе головного мозга. Таким образом, первая цель данного исследования состояла в том, чтобы проверить влияние на экспрессию lafutidine кислоты желудочного сока, вызванных с-Fos в стволе головного мозга крыс. Кроме того, значение рН желудка, и регистрировали степень макроскопической желудочном травмы количественной оценке.
В ходе этих экспериментов было обнаружено, что lafutidine облегчает удаление нагрузки экзогенной кислоты из желудка. Поскольку секреции эндогенного кислоты желудочного сока подавляется нагрузкой экзогенной кислоты, действие lafutidine поднять внутрижелудочный рН не может быть объяснено его антисекреторной активностью за счет гистамина H <югу> 2 рецептора блокады. Как следствие, этот эффект lafutidine, скорее всего, отражают разведение и /или опорожнение нагрузки кислоты в двенадцатиперстную кишку. Это рассуждение подтверждается наблюдением, что облучение желудка избыток кислоты ингибирует опорожнение желудка и вызывает секрецию жидкости [2, 9]. Вторая цель этого исследования состояла в том, чтобы исследовать, следовательно, изменяет ли lafutidine временной ход желудка травмы, объема желудка и кислотности желудочного сока следующей нагрузке экзогенной кислоты и является ли какое-либо влияние lafutidine по этим параметрам разделяют циметидина.
Методы <бр> Животные
исследование проводилось с женщинами подобранных по возрасту крыс Sprague-Dawley (Отдел лабораторных животных науки и генетики, кафедра медико-биологических исследований, медицинский университет Вены, Himberg, Австрия) весом 170 - 250 г. Животных содержали в группах по 3 в клетке при контролируемой температуре (21 ° С) и 12 ч цикле свет /темнота (включение света в 6:00, свет выключали в 18:00). Все эксперименты были одобрены к этическим комитетом при Федеральном министерстве науки и исследований и проводится в соответствии с директивой Совета Европейских сообществ от 24 ноября 1986 года (86/609 /EEC). Эксперименты были разработаны таким образом, что количество животных, используемых и их страдания были сведены к минимуму.
Экспериментальные протоколы
Два исследования были проведены. За семь дней до загрузки кислоты эксперимента желудка, животные были случайным образом распределены по группам лечения с использованием рандомизации программного обеспечения (Randomizer для клинических испытаний 1.8.0, Институт медицинской информатики, статистики и документации, Медицинский университет Грац, Австрия). За день до кислотной загрузки эксперимента крысы были лишены пищи и голодали в течение 18 ч, чтобы гарантировать, что желудок был пуст, но имели свободный доступ к воде. В первом исследовании эффекты двух доз lafutidine (10 и 30 мг /кг) на протравленных кислотой вызывали экспрессию с-Fos желудка в стволе головного мозга крыс, находящихся в сознании исследовали вместе с желудочной кислотностью и травмы. Lafutidine или его носитель (0,5% карбоксиметилцеллюлоза) вводили перорально за 30 мин до желудка подвергался вредному концентрации кислоты (0,25 М HCl) через желудочный зонд. После внутрижелудочного обработки животных не было больше не разрешали пить до записи экспериментальных параметров. Через два часа после желудочной кислоты погрузочной число C-Фос-иммунореактивных нейронов в стволе мозга, внутрижелудочный рН и степень macrosopic повреждения слизистой желудка были определены.
Во втором эксперименте, влияние разовой дозы lafutidine (30 мг /кг) или циметидин (10 мг /кг) на время хода желудочного объема, кислотности и травмы после воздействия нагрузки экзогенной кислоты были исследованы. Лекарственные средства, а также их носитель вводили внутрижелудочно через желудочный зонд за 30 мин до желудка подвергалось HCl. После внутрижелудочного обработки животных не было больше не разрешали пить до записи экспериментальных параметров. Желудочный объем, кислотность и травмы были количественно определены в 3 точках времени после введения нагрузки внутрижелудочного кислоты: 0, 60 и 120 мин. Все параметры были записаны в тех же экспериментах.
Lafutidine и циметидин лечения
Lafutidine (Таихо, Токио, Япония) и циметидин (Sigma, Вена, Австрия) суспендировали в карбоксиметилцеллюлозы (0,5%) при концентрации 2 и 6 мг /мл (lafutidine) и 2 мг /мл (циметидин). Lafutidine (10 и 30 мг /кг), циметидин (10 мг /кг) или его носитель вводили перорально с помощью желудочного зонда в объеме 5 мл /кг за 30 мин до того, как желудок подвергалось HCl. Внутрижелудочного введение проводили с мягкой детской штуцере (наружный диаметр 2,6 мм; ВИМС Portex, Хизэ, Соединенное Королевство).
Загрузку с кислотой желудочного сока
HCl (0,25 М) вводили внутрижелудочно в объеме 10 мл /кг через ту же самую мягкую трубку кормления детей грудного возраста, который был использован для введения lafutidine. После того, как эта внутрижелудочный кислота загрузки животных больше не разрешали пить до записи экспериментальных параметров.
C-Фос иммуноцитохимия
C-Фос-как иммунореактивности не визуализируется, как описано ранее [2, 10]. Через два часа после того, как загрузка внутрижелудочного кислоты, крыс подвергали эвтаназии путем интраперитонеальной инъекции повышенной дозы фенобарбитала (200 мг /кг). После эвтаназии животных транскардиальную перфузию буферным раствором параформальдегида (4%, 75 мл), в то время как нисходящая аорта была зажата. В brainstems были удалены, и фиксировали в течение ночи в буферном параформальдегида (4%) при температуре 4 ° С. Затем ткани подвергали криопротекции в течение 48 ч в 20% сахарозы при 4 ° С, замораживают путем погружения в метилбутана на сухом льду и хранили при -70 ° С до использования. Последовательные Коронарные срезы толщиной 40 мкм были вырезаны из ствола головного мозга по всей длине зоны postrema (AP) с криостата.
Иммуноцитохимию была выполнена со свободно плавающим секции, которые были сначала один раз промывали в 0,1 М фосфатно-солевом буфере (PBS),, а затем дважды промывали в промывочном буфере (WB, 0,1 М PBS с 0,3% Triton X 100), и инкубировали в 0,3% H <суб> 2 с <суб> 2 в течение 30 мин. После трех дополнительных промывок (каждый в течение 10 мин в ВБ), ткани инкубировали с первичным антителом (кроличьи поликлональные анти-с-Fos, 1: 20,000, Santa Cruz Biotech, Санта-Крус, штат Калифорния, США) в течение 40 ч при 4 ° С. Это антитело растворяли в 0,1 М PBS, содержащего 0,3% Тритон Х 100, 1% бычьего сывороточного альбумина и 2,5% сыворотки козы. Затем срезы были промыты три раза в WB и инкубировали в течение 45 мин в растворе, содержащем биотинилированные вторичные антитела (козий анти-кроличий IgG, Vectastain Elite Kit, Vector Laboratories, Burlingame, Калифорния, США). После трех промывок в других WB их инкубировали в течение 1 ч в авидин-биотин комплекса (Vectastain Elite Kit). Ткани были промыты после этого и разработан с 3,3-диаминобензидин (DAB) подложки (Vectastain Elite Kit) усиливается с помощью сульфата никеля в течение 200 с. Впоследствии срезы были установлены на желатин-покрытые слайдами, сушат на воздухе и очищается в ксилоле (100%). Слайды с Entellan покрывали (Merck, Дармштадт, Германия). Для контроля специфичности сигнала антитела анти-с-Fos, с-Фос блокирующий пептид (Santa Cruz Biotech) добавляли к разбавлению первичного антитела.
Иммуноцитохимически обработанные участки ствола мозга были изучены с помощью светового микроскопа (Axiophot , Цейсс, Оберкохен, Германия) в сочетании с компьютеризированной системой анализа изображений (MCID-M2, версия 3.0, версия 1.1, Imaging Research Inc., Брок университет, Санкт-Catharines, Онтарио, Канада). Секции были закодированы таким образом, чтобы экзаменатор не знали, какое лечение группе они пришли. Были проанализированы четыре секции из ствола головного мозга каждого животного, и все С-Фос-позитивных клеток были случайным образом рассчитывали на одной стороне NTS и АР. Для того чтобы избежать этого, одни и те же клетки были посчитаны дважды, только каждый второй секции был взят для анализа. Все счетчики в каждой секции каждого животного были усреднены, чтобы дать число с-Fos-позитивных клеток в NTS и АР этого животного. Эти средние значения от каждого животного были затем использованы для расчета среднего числа C-Фос-позитивных клеток на участке в одностороннем NTS и АР из каждой экспериментальной группы.
Определение объема желудка
Крысы были подвергнуты эвтаназии путем внутрибрюшинного инъекции повышенной дозы фенобарбитала (200 мг /кг) немедленно (0 мин), 60 или 120 мин после загрузки внутрижелудочного кислоты. После воздействия желудка по средней линии лапаротомии, были зажаты кардии и привратника. Желудок иссекали и взвешивали (вес 1). После сбора его содержимое в ампулу, желудок был вновь взвешивают (вес 2). Объем желудочного содержимого рассчитывали по разности веса 2 - вес 1, и выражается относительно массы тела (г /кг массы тела). Кроме того, объем желудочного выздоровел 60 и 120 мин после загрузки желудочной кислоты также выражена относительно объема, измеренной непосредственно (0 мин) после того, как загрузка
желудочной кислоты. Внутрижелудочного рН
После эвтаназии, брюшную полость открывается с помощью лапаротомию по средней линии. Желудок был вырезан и открыт, и внутрижелудочной рН определяли с помощью рН-метра, который был оснащен рН электродом Micro Line (ThermoOrion, New Hyde Park, Нью-Йорк, США) и калиброванный со стандартными буферами рН 4.01, 7.00 и 10.00.
титрование желудочного содержимого
желудочном содержимое высыпать в трубках, на короткое время центрифугировали при 5600 х г (10000 оборотов в минуту) и разводили в соотношении 1:10, 1:25 или 1:50 в 5 мл дистиллированной воды, степень разбавления в зависимости от объема желудочного содержимого, которые были восстановлены. Если нет желудочного сока не извлекалась, использовали соответствующее количество химуса. Титрование не проводили с помощью 0,1 М NaOH на титрование Аппарат TitroLine Alpha (Шотт-Geräte GmbH, Гофгайм, Германия) до конечной точки рН = 7,0 была достигнута. Количество кислоты, их эквивалентов, присутствующих в желудке рассчитывали как ммоль, и кислотность желудочного сока измеряли 60 и 120 мин после загрузки желудочной кислоты также выражена по отношению к кислотности, измеренной непосредственно (0 мин) после того, как загрузка желудочной кислоты.
Желудочный травмы
целостность слизистой оболочки желудка исследовали на макроскопическом уровне. Для количественной оценки макроскопически видимых повреждений, желудок был прижат плашмя на пластине эластомерного покрытием кремния и покрытые PBS. Желудок был сфотографирован, изображение передается на персональный компьютер и макроскопические желудка травмы оценивали с помощью компьютерной планиметрии наблюдателем, который не знал экспериментального лечения [1]. Высказывалось площадь слизистых оболочек покрыта видимых повреждений геморрагической как процент от общей площади железистой слизистой оболочки.

Статистическая Statistics оценка результатов проводили на SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, США) с односторонним дисперсионный анализ (ANOVA). Эти испытания проводились, несмотря на то, что данные некоторых экспериментальных групп не отвечает критерию нормального распределения, так как это ограничение объясняется ограниченным количеством животных в каждой группе, а потому что не было никаких оснований считать не-нормальное распределение , Однородность дисперсий оценивали с помощью теста Levene. Если было обнаружено значительное взаимодействие между тестируемых факторов, ретроспективном анализе групповых различий было сделано с Тьюки HSD (значительная разность) испытаний или, в случае неоднородности дисперсий, с помощью теста Games-Howell. Все данные представлены в виде средних значений ± SEM, п со ссылкой на число крыс в каждой группе. С учетом поискового характера исследования, значения вероятности ≤ 0,1 [11, 12] рассматривались как статистически значимые результаты

Исследование 1:. Эффекты lafutidine на экспрессию с-Fos в стволе головного мозга, внутрижелудочного рН и желудка травмы слизистой оболочки после загрузки внутрижелудочного кислоты
Воздействие слизистой оболочки желудка крыс к HCl (0,25 М) усиливал экспрессию с-Fos в NTS и АР в значительной степени (фиг.1А, Б и 2А, в), но, относительно физиологического раствора, не вызывает какого-либо значительного желудка повреждения слизистой оболочки (Данцер и др. 2004). Аналогичное наблюдение было сделано в настоящем исследовании, учитывая, что в среднем менее 0,2% железистой слизистой оболочки, представленной с макроскопическими аномалиями, в основном, петехии (фиг.2с). В то время как рН раствора HCl вводили внутрижелудочно был 0,51, рН в желудочном соке 2 ч после HCl вызов вырос до более чем 2,5 (рис 2D). Рисунок 1 Желудочный экспрессия с-Fos в ядре Tractus solitarii (NTS) и площади postrema (AP) на крысах, получавших носитель (А) кислотой вызывала и другая крыса обрабатывали lafutidine (B). Lafutidine (30 мг /кг) или его носитель (0,5% карбоксиметилцеллюлоза) вводили перорально за 30 мин до желудка подвергался экзогенной нагрузки кислоты (0,25 М HCl). Через два часа после HCl C-Фос-позитивных клеток в стволе головного мозга визуализировали с помощью иммуногистохимии. Рисунок 2
Влияние lafutidine (10 и 30 мг /кг) по отношению к кораблю, на числе с-Fos-позитивных клеток в (а) ядро ​​Tractus solitarii (НЦ) и (в), область postrema (АР), (с) макроскопическое желудка повреждения слизистой (выраженное в процентах от площади железистой слизистой оболочки) и (D), внутрижелудочный рН, измеренный через 2 часа после того, как облучение желудка в HCl (0,25 М). Lafutidine или носитель вводили через желудочный зонд за 30 мин до введения HCl. Значения представляют собой средства + SEM, п = 8, если не указано иное. * P ≤ 0,1, ** P ≤ 0,05 по сравнению с транспортным средством.
После внутрижелудочного введения lafutidine (10 и 30 мг /кг), площадь повреждения желудка номинально снижается, но этот эффект не достигало уровня статистической значимости (рис 2C) , В противоположность этому, внутрижелудочный рН повышали либо дозы lafutidine (рис 2D) в значительной степени как показали односторонней ANOVA (F <подразделам> (2,20) = 11,08, Р &л; 0,001) и ретроспективном контрольная работа. Кислотный вызывал экспрессию с-Fos в NTS (фиг.1А, Б и 2А) была уменьшена на lafutidine (10 и 30 мг /кг), а в одну сторону ANOVA раскрывали этот эффект был статистически значимым (F <суб> (2,19) = 4,30, p = 0,029). . Напротив, способность lafutidine для ослабления экспрессии кислотно-вызванных с-Fos в АП не достигало уровня статистической значимости (1А, В и 2В)
Исследование 2: Эффекты lafutidine на время хода желудка объем, кислотность и травмы после внутрижелудочного загрузки кислоты
Как и в исследовании 1, задача желудка с 0,25 М HCl вызвало незначительные макроскопического повреждения, которое в среднем охватывает менее 0,2% площади железистой слизистой оболочки (рис 3А). Степень повреждения существенно не отличались между временными точками 0, 60 и 120 мин после HCl в vehicle- и циметидин обработанных крыс. В lafutidine обработанных крыс, однако, степень повреждения 120 мин после кислотного заражения была значительно меньше, чем сразу после загрузки желудочной кислоты (рис 3А). Рисунок 3 Влияние lafutidine (30 мг /кг) и циметидин (10 мг /кг), по отношению к транспортному средству, на (а) макроскопических желудка травмы слизистой оболочки (выраженное в процентах от площади железистой слизистой оболочки), (В) внутрижелудочный кислотность (кислотные эквиваленты в ммоль) и (с), вес содержимого желудка (г /кг массы тела), измеренной непосредственно (0 мин), 60 и 120 мин после облучения желудка в HCl (0,25 М). Lafutidine, циметидин или носитель вводили через желудочный зонд за 30 мин до введения HCl. Значения представляют собой средства + SEM, п = 8. ** P ≤ 0,05 в зависимости от времени 0 мин при той же обработке, + P ≤ 0,1, P ++ ≤ 0,05 в зависимости от времени 60 мин при той же обработке, ° Р ≤ 0,1, ° ° Р ≤ 0,05 по сравнению с транспортного средства в тот же момент времени после HCl.
количество кислоты, их эквивалентов, присутствующих в просвете желудка значительно снизилась в течение 2 ч после интервала HCl во всех группах лечения (фигура 3В). Большая часть падения кислотности желудка проходит в течение 60 мин после HCl, и не было никаких существенных различий в желудочном уровни кислотности 0 и 60 мин после HCl между тремя группами лечения. В lafutidine крыс, получавших произошло дальнейшее значительное снижение кислотности желудочного сока в течение периода 60 - 120 мин после HCl, изменение, которое не было замечено в vehicle- и циметидин обработанных крыс (рис 3б). Уменьшение кислотности желудка 120 мин после HCl в lafutidine у ​​крыс был значительно более заметным, чем в обработанных носителем животных (фигура 3В). Когда желудка была выражена кислотность измеряется 60 и 120 мин после HCl по отношению к кислотности, измеренной непосредственно (0 мин) после загрузки желудочной кислоты, было установлено, что снижение кислотности желудочного сока 120 мин после HCl видели в lafutidine у ​​крыс был наиболее выраженным, по сравнению с видели в vehicle- и циметидина обработанных крыс (рис 4а). Рисунок 4 Влияние lafutidine (30 мг /кг) и циметидин (10 мг /кг), по отношению к транспортному средству, на (а) внутрижелудочной кислотности и (В), вес содержимого желудка измеряется 60 и 120 мин после облучения желудка в HCl (0,25 М) и выражали в процентах от соответствующих значений, измеренных сразу же после загрузки желудочной кислоты (0 мин). Lafutidine, циметидин или носитель вводили через желудочный зонд за 30 мин до введения HCl. Значения представляют собой средства + SEM, п = 8. ** P ≤ 0,05 в зависимости от времени 0 мин при той же обработке, + P ≤ 0,1, P ++ ≤ 0,05 в зависимости от времени 60 мин при той же обработке, ° Р ≤ 0,1, ° ° Р ≤ 0,05 по сравнению с транспортного средства в тот же момент времени после HCl.
от веса желудочного содержимого по отношению к массе тела (г /кг) была рассчитана в качестве косвенной мерой опорожнение желудка. Как показано на фиг.3С, весовое содержание желудка значительно снизилась с течением времени во всех группах лечения и 60, а также 120 мин после HCl, был значительно меньше, чем сразу же после загрузки желудочной кислоты. Lafutidine- и циметидина обработанных крыс отличались от обработанных носителем крыс в двух аспектах. Во-первых, сразу после того, как вызов кислоты весовое содержание желудка был в lafutidine- и циметидина обработанных животных значительно выше, чем у контрольных крыс (рис 3C). Во-вторых, при измерении 120 мин после HCl в lafutidine- и циметидина обработанных животных, этот показатель был значительно ниже, чем измеренная 60 мин после HCl, в то время как в обработанных носителем крысах веса желудочного содержимого записан 60 и 120 мин после HCl существенно не отличались друг от друга (рис 3C). Так как изображения первоначального объема желудка в lafutidine- и циметидин обработанных животных была выше, чем у контрольных крыс (рис 3C), время хода изменений желудочного объема в различной обработке групп трудно сравнивать друг с другом, так как это могло бы быть по-разному под влиянием первоначального объема. По этой причине, содержимое желудка выздоровел 60 и 120 мин после HCl, также были выражены в процентах от объема, измеренной непосредственно (0 мин) после загрузки желудочной кислоты (фигура 4). Таким образом, было установлено, что уменьшение объема желудка 120 мин после НСl в lafutidine крыс, получавших было более выраженным, чем у обработанных носителем крыс (рис 4б).
Обсуждение
основные результаты данного исследования можно суммировать следующим образом. Lafutidine ингибирует блуждающего афферентную сигнализацию в оскорблении кислоты желудочного сока, что повышает вероятность того, что lafutidine ингибирует вызванное кислотой боль в желудке. Способность lafutidine к снижению внутрижелудочной кислотности после воздействия избытка HCl не может быть объяснено его антисекреторной активностью и, вероятно, отражает разведение и /или опорожнение нагрузки кислоты в двенадцатиперстную кишку.
Вагусными сигнализации афферентный из оскорблении желудочной кислоты визуализировали с помощью выражения с-Fos в костномозговой стволе головного мозга, стандартный метод функциональной нейроанатомии очертить стимула-вызывала активацию нейронов [13, 14]. Таким образом, ранее было показано, что облучение желудка крысы избыточной концентрации хлористого водорода стимулирует нейроны в стволе головного мозга [1, 2]. Появление белка с-Fos измеряли 2 ч после HCl, при условии, что перевод с-FOS мРНК в белок с-Fos достигает своего максимума между 1 и 3 ч после стимул [2]. Анализировались только анализ в стволе головного мозга, потому что облучение желудка крысы в ​​HCl не удалось вызвать любой С-FOS мРНК и белок с-Fos в дорсального рога заднего грудного отдела спинного мозга, который принимает входные сигналы желудка через нейронов спинного афферентных [1, 2]. Эти данные и способность хронического двустороннего поддиафрагмальном ваготомии подавлять экспрессию желудочной кислоты, вызванных с-ФОС мРНК [1] показывают, что желудочный вызов с HCl сигнализируется через блуждающего ствола мозга афферентов.
Индукцию с-ФОС мРНК и с-Fos белка в NTS, центральная область проекции вагусных афферентных волокон, что связано с внутрижелудочно вводили концентрации HCl [1, 2]. Проведен сравнительный анализ костномозговой с-Fos индукции и повреждение желудка указывает на то, что передача сигналов афферентной вызов желудочной кислоты не напрямую связано с формированием явных признаков повреждения слизистой, так как экспрессия с-Fos в NTS может быть вызван концентрациями HCl (0,15 - 0,35 М), которые не вызывают каких-либо заметных макроскопических поражений и вызывают мало гистологического повреждения [1, 2]. Поскольку супрафизиологические концентрации HCl (0,15 М или выше) требуется для индукции с-Fos в NTS, было сделать вывод, что только значительное увеличение протонного градиента через кислотно-тугой слизистой оболочки желудка барьер способен приводить в действие достаточное количество протонов в собственной пластинке слизистой оболочки, где они могут возбуждать вагусных афферентных нервных волокон, либо непосредственно, либо косвенно через нейроактивных факторов, выпущенных в ткани [2]. Эта экспериментальная установка, таким образом, как полагают, модель патофизиологические обстоятельства, при которых backdiffusion просветных кислота стимулирует блуждающий афферентов.
Данные текущего исследования показывают, что lafutidine вводили внутрижелудочно в дозах (10 и 30 мг /кг), найденных ранее быть гастропротективное [5 , 6, 15] уменьшил сигнализацию афферентной в оскорблении желудочной кислоты к НГС. Это наблюдение согласуется с возможностью другого гистамина Н антагониста рецептора <суб> 2, циметидин, и протонного ингибитора насоса омепразол, чтобы снизить экспрессию с кислотой желудочного сока вызванных с-Fos в стволе головного мозга крысы [2]. Поскольку поведенческие реакции на вызов желудочной кислоты показывают, что экспрессия с-Fos в NTS является коррелятом ноцицепции желудочной кислоты [2, 3] можно предположить, что lafutidine оказывает тормозящее действие на желудочную chemonociception. Этот антиноцицептивная эффект, однако, вряд ли можно объяснить антисекреторной активностью lafutidine, учитывая, что воздействие на слизистую оболочку желудка с избытком экзогенного кислоты, такой как 0,25 М HCl будет сам по себе подавляет секрецию эндогенного кислоты путем механизм отрицательной обратной связи [16-19 ]. Как следствие, два альтернативных объяснения должны быть предусмотрены.
Одно из объяснений, что приходит на ум, это предположить, что lafutidine, как циметидин [2], препятствует блуждающего афферентных путей, которые сигнализируют кислоты вызов слизистой оболочки желудка в стволе головного мозга. Lafutidine может сделать это (1) путем ингибирования стимуляции вагусных афферентных нейронов с помощью кислоты вторгаясь слизистую оболочку желудка, (2) путем нажатия проводимость сигнала в вагусных афферентных нейронов, блокируя синаптическую передачу между центральных окончаний блуждающего афферентов и NTS (3) нейроны и /или (4) за счет снижения возбудимости нейронов ствола головного мозга, экспрессирующих с-Fos в ответ на ввод из желудка.
Какие из этих возможностей относится к эффектам lafutidine и циметидина требует идентификации места действия, где H антагонисты <суб> 2 рецепторов препятствует афферентных блуждающего путей. Ранее было показано, что блуждающие афферентных нейронов, которые сигнализируют вызов желудочной кислоты к NTS нечувствительны к нейротоксическое действие капсаицина [1], и что активация этого пути с помощью кислоты не зависит от простагландинов [20]. Блуждающего афферентного система ингибируется lafutidine, таким образом, по-видимому, принципиально отличается от капсаицин-чувствительных нейронов спинного афферентных которые опосредуют способность lafutidine, чтобы защитить слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта от травмы [6-8, 15, 21-23]. В то время как блуждающего афферентов по всей видимости, блокировано через <суб> 2 механизма рецептор-зависимый Н, спинальные афференты капсаицин-чувствительного активируются или сенсибилизированных lafutidine, но не другие антагонисты Н <к югу> 2-рецепторов, что приводит к выбросу защитного мессенджер кальцитонин, связанный с геном пептид [6-8, 15, 21-23]. Простагландины также могут играть определенную роль в гастропротекторного эффект lafutidine против стресса [23].
Еще одно объяснение тормозящего действия lafutidine на кислотно-вызванных выражение желудка с-Fos в стволе мозга принимает во внимание, что lafutidine значительно уменьшил кислотность экзогенной нагрузки желудочной кислоты. По какой бы механизм lafutidine облегчает устранение нагрузки желудочной кислоты, это также уменьшает стимул для блуждающего афферентной сигнализации к НГС. Какой из двух механизмов - прямое торможение вагусной афферентной системы или уменьшение силы стимула - это более актуально не может быть решен без электрофизиологических характеристик влияния H <суб> 2 антагонисты рецепторов на блуждающего афферентной системы
Прямой. анализ гастропротекторного эффекта lafutidine в настоящем исследовании был вне области, так как нагрузка желудочной кислоты, используемый здесь (0,25 М HCl), индуцированный только минимальное повреждение желудка, который был неотличим от той, что после того, как внутрижелудочного введения физиологического раствора [2]. Как следствие, повреждение желудка кислотно-индуцированной оставалась неизменной по lafutidine в исследовании 1, хотя была тенденция к подавлению образования желудочной поражения. Анализ временного хода эффекта lafutidine в исследовании 2, однако, выяснилось, что lafutidine, в отличие от автомобиля, ускоренное восстановление от HCl-индуцированного повреждения желудка.
Гастропротекторного потенциал lafutidine далее Предусмотренный от его влияния повышения внутрижелудочного рН и уменьшить кислотность желудка после воздействия при нагрузке экзогенной кислоты. Поскольку, как указывалось выше, эндогенной секреции желудочной кислоты подавляется нагрузкой экзогенной кислоты достигает 0,25 М HCl, действие lafutidine снижения кислотности желудка может быть результатом разбавления, нейтрализации или опорожнения нагрузки кислоты в двенадцатиперстную кишку. Ранее было обнаружено, что облучение желудка до супрафизиологического концентрации кислоты ингибирует опорожнение желудка и вызывает секрецию жидкости [2, 9], которая в данном исследовании было отражено в относительно медленном уменьшении объема желудка по промежутку пост 2 ч . -HCl
Lafutidine и циметидин появились ускорить опорожнение желудка в течение периода 60 - 120 мин после соляной кислоты, как косвенно, выведенной из-за снижения объема желудка, что было более выраженным, чем в обработанных носителем животных.

• Желудочный аденомиома в теле желудка: доклад случай
• Три случая лапароскопической тотальной гастрэктомии с интракорпоральной эзофагоеюностомия для рака желудк…