Dovodni signalizacijo iz kislega-izpodbija rat želodcu je zaviral in izločanje želodčne kisline je okrepljeno z lafutidine

Dovodni signalizacijo iz kislega-izpodbija rat želodcu je zaviral in izločanje želodčne kisline je okrepljeno z lafutidine
Abstract
Ozadje
Lafutidine je histamin H antagonist 2 receptor je gastrozaščitnega učinek, ki se nanaša na njegova protiizločevalni aktivnost in njena sposobnost, da aktivira senzorične nevrona odvisna od mehanizma obrambe. Sedanji študiji so raziskovali ali intragastrično dajanje lafutidine (10 in 30 mg /kg) spreminja vagalnim dovodnih signalizacijo, poškodbe sluznice, kislost in praznjenje želodca po izzivu želodčne kisline.
Metode
so podgane odraslih, zdravljenih z vozila, lafutidine (10 - 30 mg /kg) ali cimetidin (10 mg /kg) in 30 minut kasneje smo njihovi želodci izpostavljena eksogenega HCl (0,25 M). V času 2 uri po HCl, želodčni pH želodca volumen, kislost v želodcu in obseg makroskopske želodčne sluznice škode so bili določeni in aktivacijo nevronov v možganskem deblu smo vizualizirali s c-Fos imunocitokemija.
Rezultati
izziv želodčne kisline izboljšano ekspresijo c-Fos v jedro tractus solitarii je pa povzročil le minimalno poškodbe želodčne sluznice. Lafutidine zmanjšala HCl-izzvan izraz c-Fos v NTS in dvignjen na želodčni pH po želodčne dajanju presežkom HCl. Nadaljnja analiza je pokazala, da je bil gastrozaščitnega učinek lafutidine proti presežka kisline zamudo in je šel vzporedno s pospeševanju praznjenja želodca, ki se meri posredno preko sprememb v želodcu obsega in zmanjšanje kislosti želodca. H 2 antagonist cimetidin imeli podobne, a blažje učinke.
Zaključek
Te ugotovitve kažejo, da lafutidine zavira vagalnim dovodnih signalizacijo žalitev želodčne kisline, ki se lahko odraža zaviralni ukrepe na bolečino kislino povzroča želodčne . Sposobnost lafutidine znižati kislost izpostavljene presežkom HCl ni mogoče razložiti s svojo antisekretornim aktivnostjo, vendar se zdi, da odraža redčenje in /ali praznjenje bremena kisline v dvanajsternik. Ta profil ukrepov poudarja idejo, da lahko antagonisti H 2 receptorjev zaščito želodčne sluznice s poškodbo kisline neodvisno od njihove sposobnosti, da zavirajo izločanje želodčne kisline.
Ozadju
Izpostavljenost želodčne sluznice zavestnih podgane, ki presegajo HCl (0,25 M) signalizira prek pojavijo vagalni aferentov, na jedro tractus solitarii (NTS) v možganskem deblu, kjer je nevronska aktivacija lahko opazuje s c-fos mRNA in-situ hibridizacije in c-Fos imunocitokemija [1, 2]. Analiza vedenjskih reakcij na izzive želodčne kisline kaže, da vagalnim aferentna nevroni igrajo pomembno vlogo pri nocicepcije želodčne kisline [3]. Vagalnega dovodni signalizacijo izziva želodčne kisline je znano, da zavira morfina [1], s kombinacijo glutamata NMDA in tahikininski NK 1 in NK 2 antagonisti receptorjev [4] in antisekretornimi sredstvi, kot cimetidin in omeprazol [2].
kot cimetidin, lafutidine je antagonist histamina H 2 receptor, ki se je izkazalo za zaščito pred povezanih kislino poškodbe želodca pri glodavcih [5-8]. Poleg tega obstajajo dokazi, da gastrozaščitnega delovanje lafutidine vključuje sproščanje nevropeptidov iz dovodnih živčnih končičih v želodcu [7, 8]. Glede na to farmakološkim profilom se je pojavilo vprašanje, ali bi lafutidine mogli spremeniti vagalnim dovodnih signalizacijo izziv želodčne kisline v možganskem deblu. Zato je bil prvi cilj te študije za preizkušanje učinkov lafutidine na kislino izzvan izražanja želodca v c-Fos v rat možganskega debla. Poleg tega je pH v želodcu zabeleži in stopnja makroskopske poškodbe želodčne količinsko.
V okviru teh poskusov je bilo odkril, da lafutidine olajšuje odstranitev bremena eksogenega kisline iz želodca. Ker je izločanje endogenega želodčne kisline zatreti z obremenitvijo eksogeno kisline, akcija lafutidine za dvig želodčni pH, ni mogoče razložiti s svojo antisekretornim dejavnosti zaradi histamina H 2 receptorjev blokade. Kot posledica je ta učinek lafutidine je verjetno posledica redčenje in /ali praznjenje kisline tovora v dvanajsterniku. To sklepanje je podprto z ugotovitvijo, da izpostavljenost želodca do presežka kisline zavira praznjenje želodca ter povzroči izločanje tekočine [2, 9]. Drugi cilj te študije je bil torej raziskati, ali lafutidine spremeni časovni potek poškodbe želodca, želodčni obseg in kislosti želodca štejejo po obremenitvi eksogeno kisline in ali katera koli vpliv lafutidine teh parametrov se delijo cimetidina.
Metode
živali
raziskava je bila izvedena s ženski Sprague-Dawley starost ujema (oddelka za znanosti o laboratorijskih živalih in genetiko, Oddelek za biomedicinske raziskave, medicinske univerze na Dunaju, Himberg, Avstrija), ki tehta 170 - 250 g. Živali so bile nastanjene v skupinah po 3 na kletko pod kontrolirano temperaturo (21 ° C) in 12 h cikla svetloba /tema (prižge na na 6:00, luči off ob 18.00). Vsi poskusi so bili potrjeni s strani etični odbor na ministrstvu za znanost in raziskave in izvajajo v skladu z Direktivo Sveta Evropskih skupnosti z dne 24. novembra 1986 (86/609 /EGS). Poskusi so bili zasnovani tako, da se število živali, ki se uporabljajo, in njihovo trpljenje je bil minimalen.
Experimental protokolov
bili izvedeni dve študiji. Sedem dni pred želodčno kislino nakladanje poskusu so živali naključno razdeljene v skupine za zdravljenje z uporabo programske opreme popačenosti (nasumičar za klinične poskuse 1.8.0, Inštitut za medicinsko informatiko, statistiko in dokumentacije, Medical University Graz, Avstrija). Na dan pred kisline nalaganja eksperimentu so bile podgane stradamo hrane in postimo 18 ur, da se zagotovi, da je na tešče, vendar je prost dostop do vode. V prvi študiji so bili preučeni učinki dveh odmerkov lafutidine (10 in 30 mg /kg) na kislino izzvan c-Fos izražanja želodca v možganskem deblu zavestnih podganah skupaj z želodčno kislino in poškodb. Lafutidine ali njegov nosilec (0,5% karboksimetil celulozo) smo dali peroralno 30 minut preden je bil želodec izpostavljeni zdravju škodljive koncentracije kisline (0,25 M HCI) s pitanjem. Po želodčne zdravljenja so bile živali ne sme več piti, dokler evidentiranje eksperimentalnih parametrov. so bili določeni dve uri po želodčni kislini nalaganju število c-Fos-imunoreaktivnih nevronov v možganskem deblu, želodčni pH in obsegu makroskopske poškodbe želodčne sluznice.
V drugem poskusu, učinki enkratnega odmerka lafutidine (30 so bile pregledane mg /kg) ali cimetidin (10 mg /kg) na časovni potek želodca prostornine, kislost in poškodbe po izpostavljenosti do obremenitve eksogeno kisline. Droge kot tudi njihovo vozilo dajali intragastrically s pitanjem po 30 minut preden je bil želodec izpostavljen HCl. Po želodčne zdravljenja so bile živali ne sme več piti, dokler evidentiranje eksperimentalnih parametrov. Želodca volumen, kislost in škode je bilo količinsko v 3 časovnih točkah po dajanju obremenitve želodčne kisline: 0, 60 in 120 minut. Vsi parametri so bili zabeleženi v istih poskusih.
Lafutidine in cimetidin zdravljenja
Lafutidine (Taihō, Tokio, Japonska) in cimetidin (Sigma, Dunaj, Avstrija) so izključene iz karboksimetil celuloze (0,5%) v koncentraciji 2 in 6 mg /ml (lafutidine) in 2 mg /ml (cimetidin). Lafutidine (10 in 30 mg /kg), cimetidin (10 mg /kg) ali njegov nosilec smo dali peroralno s pitanjem po volumnu 5 ml /kg 30 minut preden je bil želodec izpostavljen HCl. Intragastrično uprava je bila izvedena s hranjenje mehko dojenčkov cev (zunanji premer 2,6 mm, SIMS PORTEX, Hythe, Velika Britanija).
Nakladanje želodčne kisline
HCl (0.25 M) je bil uporabljen intragastrically volumnom 10 ml /kg skozi isto mehko hranjenje dojenčkov cevko, ki je bila uporabljena za dajanje lafutidine. Potem ko je bilo to intragastrično kislina nalaganju živali ne sme več piti, dokler evidentiranje eksperimentalnih parametrov. Bil
c-Fos imunocitokemija
c-Fos-kot radioinkorporacijo predstavljamo kot prej [2, 10] je opisano. Dve uri po natovarjanju želodčne kisline, smo podgane usmrtimo z intraperitonealno injekcijo prevelikega pentobarbital (200 mg /kg). Po evtanazijo, smo živali transkardialnim škropili s zastalega paraformaldehidom (4%, 75 ml), medtem ko je bil padajoče aorto vpet. Je brainstems smo odstranili in postfixed noči v zapufrani paraformaldehida (4%) pri 4 ° C. Nato smo tkiva cryoprotected 48 h v 20% saharoze pri 4 ° C, s potapljanjem zamrzne v metilbutana na suhi led in hranimo pri -70 ° C do uporabe. Serijske koronarno odseki 40 um debeline smo izrezali iz možganskega debla po celotni dolžini območja postrema (AP) z kriostat.
Imunocitokemija smo izvedli s prosto plavajoče delov, ki so bili najprej oprati enkrat 0.1 M fosfatnim pufrom (PBS), nato dvakrat speremo v pralnem pufrom (WB; 0,1 M PBS z 0,3% Triton X 100) in inkubirali v 0,3% H 2o 2 za 30 min. Po treh nadaljnjih opere (vsakih 10 minut v WB), so tkiva inkubirali s primarnim protitelesom (zajec poliklonski anti-c-Fos, 1: 20.000, Santa Cruz Biotech, Santa Cruz, Kalifornija, ZDA) 40 ur pri 4 ° C. Ta protitelesa smo raztopili v 0,1 M PBS, ki vsebuje 0,3% Triton X 100, 1% govejega serumskega albumina in 2,5% seruma koz. Zatem so odseki izperemo trikrat WB in inkubirali 45 min v raztopino, ki vsebuje biotinilirano sekundarnega protitelesa (kozji anti-kunčjega IgG, Vectastain Elite Kit, Vector Laboratories, Burlingame, Kalifornija, ZDA). Po treh drugih opere v SB so inkubirali 1 uro pri avidinom-biotin kompleksa (Vectastain Elite Kit). Tkiva smo splaknili kasneje in razviti z 3,3-diaminobenzidine (DAB) substrata (Vectastain Elite Kit) okrepila nikljevega sulfata za 200 s. Nato so bile sekcije montirana na želatinastih pokrita tobogani, posušimo na zraku in žogo v ksilol (100%). Diapozitivi so coverslipped z Entellan (Merck, Darmstadt, Nemčija). Nadzirati za specifičnost signala protiteles anti-c-Fos je bil c-Fos blokiranje peptid (Santa Cruz Biotech) dodamo k redčenju primarno protiteles.
Immunocytochemically obdelane možganskega debla odsekov so bile pregledane s svetlobnim mikroskopom (Axiophot , Zeiss, Oberkochen, Nemčija), povezan z računalniško podprtim sistemom za analizo slike (MCID-M2, različica 3.0, Rev 1.1, Imaging Research Inc., Brock University, St. Catharines, Ontario, Kanada). Oddelki so kodirana tako, da preizkuševalec ni vedel, katero zdravilo skupina so prišli. Analizirali smo štiri sekcije iz možganskega debla vsake živali, in vse c-Fos-pozitivne celice smo naključno prešteti na eni strani NTS in AP. Da bi se izognili, da so bile enake celice dvakrat prešteti, le vsak drugi odsek za analizo vzeti. Vse šteje v vsakem delu vsake živali so bile v povprečju, da število c-Fos-pozitivnih celic v NTS in AP te živali. Te povprečne vrednosti iz vsake živali smo nato uporabili za izračun povprečno število c-Fos-pozitivnih celic na odseku v enostranskimi NTS in AP vsako eksperimentalno skupino.
Določanje želodca obsega
bile podgane usmrtimo z intraperitonealno injekcija prevelikega odmerka pentobarbital (200 mg /kg), takoj (0 min), 60 ali 120 minut po nakladanju želodčne kisline. Po izpostavitvi želodca s strani središčne laparotomijo smo vpeti Cardia in pilorus. Želodec smo izrezali in stehtali (teža 1). Po zbiranju njeno vsebino v viali, želodec je bil ponovno stehtali (težo 2). Prostornina vsebine želodca bila izračunana po teži razlika 2 - utež 1 in izražen glede na telesno težo (g /kg telesne teže). Poleg tega želodca volumen predela 60 in 120 minut po želodčni kislini nakladanju bila izražena tudi glede na volumen merjene takoj (0 min), ko nalagajo želodčne kisline.
Želodčni pH
Po evtanazijo, je trebuh odprta vloži Sredinsko laparotomijo. Želodec smo izrezali in odprta in želodčni pH smo določili z metrom, ki je bil opremljen z mikro Line pH elektrodo (ThermoOrion, New Hyde Park, NY, ZDA) in kalibriran s standardnimi odbojnikov pH 4.01, 7.00 in 10.00.
Titracija želodčne vsebine
želodčne vsebine izpraznimo v cevi, na kratko centrifugiramo pri 5600 × g (10.000 rpm) in razredči 1:10, 1:25 ali 1:50 v 5 ml destilirane vode, mer redčenja odvisno od obsega želodčne vsebine, ki so bile izterjane. Če ni bilo želodčni sok izterjati, je bil uporabljen ustrezen znesek chyme. Titracija je bila izvedena z 0,1 M NaOH na Titroline Alpha titracijo (Schott-Geräte GmbH, Hofheim, Nemčija) do končne točke pH je bil dosežen 7.0. Količino ekvivalentov kislin, prisotnih v želodcu smo izračunali kot mmola in želodca kislost izmeri 60 in 120 minut po želodčni kislini nakladanja bila izražena tudi glede na kislosti merjeno takoj (0 min) po natovarjanju želodčne kisline.
Poškodbe želodčne
celovitost želodčne sluznice je bila obravnavana na makroskopski ravni. Količinsko makroskopsko vidne poškodbe, je bil želodec zabodena ravno na silicijevega elastomer obložene plošče in prekrita s PBS. Želodec je bil fotografiran, sliko prenese na osebni računalnik in makroskopske poškodbe želodčne ocenjevati z računalniško planimetry opazovalcu, ki se je ne zavedajo eksperimentalnega zdravljenja [1]. Območje sluznice s vidnih poškodb hemoragične pokrita je bila izražena kot odstotek celotne površine žleznega sluznice.
Statistika
Statistična analiza rezultatov je bila izvedena na SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, ZDA) z enosmernimi analizo variance (ANOVA). Ti testi so bili izvedeni kljub dejstvu, da so podatki o nekaterih eksperimentalnih skupin ne izpolnjuje merila normalne porazdelitve, saj je bila ta omejitev razložiti z omejeno število živali na skupino, in ker ni bilo razloga za domnevo, ki ni normalno porazdelitev . Homogenost varianc smo ocenili s testom Levenejev. Če je bila ugotovljena pomembna interakcija med testnih dejavnikov, je post-hoc analiza razlik v skupini je s Tukey HSD (pošteno pomembna razlika) preskus ali, v primeru nehomogenosti varianc, s preskusom Games-Howell. Vsi podatki so predstavljeni kot sredstvo ± SEM, n se nanaša na število podgan v vsaki skupini. Glede raziskovalnega značaja študije, verjetnostne vrednosti ≤ 0,1 [11, 12], so se šteli za statistično značilne
Rezultati
Študija 1:. Učinki lafutidine na c-Fos izražanja v možganskem deblu, želodčni pH in želodca sluznice škode po nakladanju želodčni kislini
Izpostavitev podgane želodčne sluznice s HCl (0,25 M) okrepljeno izražanje c-Fos v NTS in AP v veliki meri (sliki 1A, B in 2A, B), vendar glede na slanico, ni povzročil znatno škodo želodčne sluznice (Danzer et al. 2004). Podobno opažanje je bila v tej študiji, saj je v povprečju manj kot 0,2% žleznega sluznico predstavljena z makroskopskimi nepravilnosti, predvsem petehije (slika 2C). Medtem ko je bil pH raztopine HCl dajemo intragastrically 0,51, je pH v želodčni sok 2 uri po HCI izzivu narasla na več kot 2,5 (slika 2D). Slika 1 želodca kislino izzvan ekspresija c-Fos v jedro tractus solitarii je (NTS) in površino postrema (AP) v podganah, obdelanih z vozila (A) in drugo podgana obdelamo z lafutidine (B). Lafutidine (30 mg /kg) ali njegov nosilec (0,5% karboksimetil celulozo) smo dali peroralno 30 minut preden je bil želodec izpostavljen obremenitvi eksogenega kisline (0,25 M HCI). Dve uri po HCl c-Fos-pozitivnih celic v možganskem deblu smo vizualizirali s imunocitokemija.
Slika 2 Učinek lafutidine (10 in 30 mg /kg), glede na vozilo, o številu c-fos pozitivnih celic (a), pri čemer je jedro Tractus solitarii (NTS) in (B) območje postrema (AP), (C) makroskopski želodca sluznice poškodba (izražen kot odstotek površine žleznega sluznice) in (D) želodčni pH izmerjen 2 h po izpostavljenost želodca v HCl (0,25 M). Lafutidine ali je bilo vozilo upravlja z želodčno pitanjem 30 minut pred uporabo HCl. Vrednosti predstavljajo sredstva + SEM, n = 8, če ni navedeno drugače. * P ≤ 0,1, ** P ≤ 0,05 v primerjavi z vozilom.
Po želodčne dajanju lafutidine (10 in 30 mg /kg) je bilo področje poškodbe želodčne nominalno znižanem vendar ta učinek ni dosegla statistične značilnosti (slika 2C) . V nasprotju s tem pa je bil želodčni pH povečal bodisi odmerek lafutidine (slika 2D) v precejšnjem obsegu, kot ga enosmerni ANOVA pokazala (F (2,20) = 11,08, P < 0,001) in post hoc Test. Izraz kisline izzvan c-Fos v NTS (sliki 1A, B in 2A) se je zmanjšala za lafutidine (10 in 30 mg /kg) in enosmerna ANOVA razkriti ta učinek, da so statistično značilne (F (2,19) = 4,30, P = 0,029). . Ravno nasprotno, sposobnost lafutidine za zmanjšanje jakosti izražanja-kisline izzvan s c-Fos v AP ni dosegla statistične pomembnosti (sliki 1A, B in 2B)
Študija 2: Učinki lafutidine na časovni potek želodca volumen, kislost in škode po želodčne kisline nalaganja
kot v študiji 1 izziv želodca z 0,25 M HCl povzročeno manjšo makroskopske poškodbe, ki v povprečju zajetih manj kot 0,2% območju žleznega sluznice (slika 3A). Obseg škode se bistveno ne razlikuje med časovnimi točkami 0, 60 in 120 min po HCl v od vozila in cimetidin zdravljenih podgan. Pri podganah-lafutidine obdelan, vendar je bil obseg poškodbe 120 minut po izzivu kisline bistveno manjša kot takoj po natovarjanju želodčne kisline (slika 3A). Slika 3 Vpliv lafutidine (30 mg /kg) in cimetidin (10 mg /kg), glede na vozilo, od (A) makroskopski želodčne sluznice poškodb (izražen kot odstotek območja žleznega sluznice), (B) intragastrična kislost (ekvivalenti kisline v mmol) in (C) teža vsebine želodca (g /kg telesne teže), izmerjena takoj (0 min), 60 in 120 minut po izpostavitvi želodca do HCl (0,25 M). Lafutidine, cimetidin, ali je bilo vozilo upravlja z želodčno pitanjem 30 minut pred uporabo HCl. Vrednosti predstavljajo sredstva + SEM, n = 8. ** P ≤ 0,05 v primerjavi s časom 0 min pod isto zdravljenje, + P ≤ 0,1, ++ P ≤ 0,05 v primerjavi s časom 60 min pod isto zdravljenje, ° P ≤ 0,1, ° ° P ≤ 0,05 v primerjavi z vozilom na isti časovni točki post-HCl.
količino ekvivalentov kisline prisotne v želodčnih svetlino v vseh zdravljenih skupinah (slika 3B) je občutno padla v 2 h intervala post-HCl. Večina padec kislosti želodca je pojavila v 60 min post-HCl, in ni bilo bistvenih razlik v želodčne kislosti 0 in 60 min post-HCl med tremi skupinami zdravljenja. Pri podganah-lafutidine zdravljenih se je še znaten padec kislosti želodca v obdobju 60-120 min post-HCl, sprememba, ki ni bila opažena v od vozila in cimetidin zdravljenih podgan (slika 3b). Zmanjšanje želodca kislost 120 min post-HCl v lafutidine zdravljeni podganah je bila bistveno bolj izrazito kot pri živalih, zdravljenih z nosilcem (slika 3b). Ko želodca bila kislost izmeri 60 in 120 minut po HCl izražene glede na kislosti merjeno takoj (0 min) po natovarjanju želodčne kisline, je bilo ugotovljeno, da je padec želodca kisline 120 min post-HCl Pri podganah-lafutidine obdelan najbolj izgovarja, v primerjavi s tistim pri od vozila in cimetidin zdravljenih podgan (slika 4A). Slika 4 Učinek lafutidine (30 mg /kg) in cimetidin (10 mg /kg), glede na vozilo, od (A) kislost in (B) masi vsebine želodca izmeri 60 in 120 minut po izpostavitvi želodca HCl (0,25 M) in izražen kot odstotek ustrezne vrednosti izmerjenih takoj po natovarjanju želodčne kisline (0 min). Lafutidine, cimetidin, ali je bilo vozilo upravlja z želodčno pitanjem 30 minut pred uporabo HCl. Vrednosti predstavljajo sredstva + SEM, n = 8. ** P ≤ 0,05 v primerjavi s časom 0 min pod isto zdravljenje, + P ≤ 0,1, ++ P ≤ 0,05 v primerjavi s časom 60 min pod isto zdravljenje, ° P ≤ 0,1, ° ° P ≤ 0,05 primerjavi vozilo na isti časovni točki po HCl.
teža želodca glede na telesno težo (g /kg) Vsebina je bila izračunana kot indirektno merilo praznjenja želodca. Kot je prikazano na sliki 3C želodca teže vsebine pri vseh skupinah zdravljenja bistveno zmanjšala s časom in 60, kakor tudi 120 min po HCI je bistveno manjša od takoj po natovarjanju želodčne kisline. Lafutidine- in cimetidinom zdravljenih podgan razlikovala od podganah, zdravljenih z nosilcem v dveh vidikih. Najprej je bila takoj po kisline izzivu želodca teže vsebnost lafutidine- in cimetidin zdravljenih živali znatno višji kot pri kontrolnih podganah (slika 3c). Drugič, če se meri 120 min post-HCl v lafutidine- in cimetidin zdravljenih živali, je ta parameter bistveno nižja od tiste, merjeno 60 min post-HCl, ker je pri podganah, zdravljenih z nosilcem zabeležili želodca uteži vsebin 60 in 120 min po HCl niso bistveno drugačen od drugega (slika 3C).
od začetnega želodca volumen lafutidine- in cimetidin zdravljenih živali je bila višja kot v kontrolnih podgan (slika 3C), časovni potek sprememb želodčnih obsega v različno obravnavanje skupine je težko primerjati med seboj, ker je lahko različno vplivala prvotnega volumna. Iz tega razloga so želodčne vsebine predela 60 in 120 minut po HCI so bili izraženi kot odstotek obsega merjeno takoj (0 min) po natovarjanju želodčne kisline (slika 4). Na ta način je bilo ugotovljeno, da je bilo zmanjšanje želodca prostornina 120 min post-HCl pri podganah-lafutidine obravnava bolj izrazit kot pri podganah, zdravljenih z nosilcem (slika 4b).
Razprava
pomembne rezultate trenutne študije je mogoče povzeti, kot sledi. Lafutidine zavira vagalnim dovodnih signalizacijo žalitev želodčne kisline, kar povečuje možnost, da lafutidine zavira bolečino kislinsko povzroča želodčne. Sposobnost lafutidine znižati kislost izpostavljene presežkom HCl ni mogoče razložiti s svojo antisekretornim dejavnost in je verjetno posledica redčenje in /ali praznjenje obremenitve kisline v dvanajsternik.
Vagalnim dovodnih signalizacijo iz žalitev želodčne kisline je s c-Fos izražanja v medularni možganskega debla vizualizira, standardna metoda funkcionalnega nevroanatomija razmejiti-spodbud izzvan aktivacijo nevronov [13, 14]. Na ta način je že bilo dokazano, da je izpostavljenost podganjih želodca presežne koncentracije HCl stimulira nevronov v možganskem deblu [1, 2]. Videz c-Fos proteina smo izmerili 2 h post-HCI, saj prevod c-fos mRNA v c-Fos proteina doseže svoj maksimum med 1 in 3 h post-dražljaj [2]. omejeni smo analizo v možganskem deblu, saj je izpostavljenost podganjih želodca v HCl ni povzroči nobene c-fos mRNA in c-fos beljakovin v hrbtni rog zadnjo prsne hrbtenjače, ki prejme prispevek želodca preko hrbtenice dovodnih nevronov [1, 2]. Ti podatki in sposobnost kronične dvostranski subdiaphragmatic vagotomy zatreti-kisline izzvan izraz želodca v c-fos mRNA [1], ki označuje, da je v želodcu izziv s HCl signalizira možganskega debla preko pojavijo vagalni aferentov.
Indukcijo c-fos mRNA in c-Fos beljakovin v NTS, osrednjem območju projekcija pojavijo vagalni aferentov, je povezana z intragastrically upravlja koncentracije HCl [1, 2]. Primerjalna analiza medularnega c-Fos indukcijo in želodca škode kaže, da se dovodni signalizacijo izziva želodčne kisline niso neposredno povezane s tvorbo očitne poškodbe sluznice, saj se c-Fos ekspresija v NTS lahko izzvan s koncentracijami HCl (0,15 - 0,35 M), ki ne povzročajo nobenih znatnih makroskopske poškodbe in povzroči malo histološki škode [1, 2]. Ker so potrebni supraphysiological koncentracije HCl (0,15 M ali višji) za sprožanje c-fos v NTS je bilo sklepati, da je le znatnega povečanja v protonski gradient preko kislinsko tesen želodčne sluznice pregrade lahko vozi dovolj protonov v plast, Propria, kjer lahko vzbudi vagalno dovodni živčnih vlaken, bodisi neposredno ali posredno prek nevroaktivnega dejavnikov, sproščenih v tkivu [2]. Ta eksperimentalna postavitev je tako mislil, da model patofiziološke okoliščine, v katerih backdiffusion od luminalno kisline stimulira vagalno aference.
Podatke o trenutnem študije kažejo, da lafutidine upravljajo intragastrically pri odmerkih (10 in 30 mg /kg) je pokazala, prej, da je gastrozaščitnega [5 , 6, 15] zmanjša signalizacijo aferenta o žalitev želodčne kisline z NTS. Ta ugotovitev je skladna z možnostjo drugega histamin H antagonista 2, cimetidina in inhibitor protonske črpalke omeprazol v zmanjšali-sekvenco izzvan ekspresijo želodčne C-Fos na podganji možganskem deblu [2]. Ker vedenjske reakcije na izziv želodčne kisline, kažejo, da je c-Fos izraz v NTS korelat nocicepcije želodčne kisline [2, 3], se lahko predlaga, da ima lafutidine zavira želodčno chemonociception. To protinociceptivni učinek, pa je verjetno, da se razloži z antisekretornim aktivnost lafutidine, saj je izpostavljenost želodčne sluznice na presežne eksogeno kisline kot 0,25 M HCI bo sam zavre izločanje endogenega kisline z negativno povratno zvezo [16-19 ]. Posledično je treba predvideti dve alternativne razlage.
Ena od razlag, ki pride na misel je, da prevzame to lafutidine, kot cimetidin [2], posega pojavijo vagalni dovodnih poti, da signalizirajo kisline izzivom želodčne sluznice v možganskem deblu. Lafutidine lahko tako (1) storiti z zaviranjem stimulacijo pojavijo vagalni dovodnih nevronov s kislino vdor želodčne sluznice, (2), s pritiskom signala prevodnost pri pojavijo vagalni dovodnih nevronov, (3) z blokiranjem sinaptični prenos med osrednjimi končičev pojavijo vagalni aferentov in NTS nevroni in /ali (4), z zmanjšanjem razdražljivost možganskega debla nevronov, ki izražajo c-fos v odgovor na vhodni iz želodca.
katera od teh možnosti uporablja učinkov lafutidine in cimetidina zahteva identifikacijo mestu delovanja, kadar H antagonisti 2 receptorjev moti dovodnih pojavijo vagalni poti. Je bilo predhodno prikazano, da so vagalne aferentna nevroni tega signala izziv želodčne kisline za NTS neobčutljive na nevrotoksičnega učinka kapsaicina [1], in da aktiviranje te poti s kislino je neodvisna od prostaglandinov [20]. Tako se zdi, da je bistveno drugačna od tiste kapsaicinom občutljive hrbtenice dovodnih nevronov, ki so mislili, da posreduje sposobnost lafutidine za zaščito gastrointestinalne sluznice pred poškodbami [6-8, 15, 21-23], je vagalnim dovodni sistem, ki ga lafutidine zaviral. Čeprav se zdi, vagalnim aference inhibicije preko 2 mehanizma receptorje odvisna H se kapsaicin občutljiva hrbtenice aference aktivira ali občutljivi ga lafutidine, ne pa tudi drugih antagonistov H 2 receptorjev, kar povzroči sproščanje zaščitno sel kalcitonin gen povezan peptid [6-8, 15, 21-23]. Prostaglandini imajo lahko prav tako igrajo vlogo pri gastroprotektivni učinka lafutidine proti stresu [23].
Eno razlago za zaviralnega učinka lafutidine na želodčno kislino izzvan c-Fos izražanja v možganskem deblu se upošteva, da lafutidine znatno vse manj kislost eksogeno obremenitve želodčne kisline. Na kakršen koli mehanizem lafutidine Pospešuje izločanje obremenitve želodčne kisline, se bo zmanjšala tudi spodbuda za vagalnim dovodnih signalizacijo na NTS. Kateri od dveh mehanizmov - neposredne inhibicije na vagalnim dovodnih sistema ali zmanjšanje spodbud moči - je bolj pomembno, ne more odločati brez elektrofiziološko karakterizacijo učinka H 2 antagonisti receptorjev na vagalnim dovodni sistem
neposredna. analiza gastroprotektivni učinka lafutidine v tekočem študije je bil zunaj obsega, ker je obremenitev želodčne kisline uporablja tukaj (0,25 M HCl) povzroča le minimalno želodčne škodo, ki je ni mogoče ločevati od tistemu po želodčne dajanju fiziološke raztopine [2]. Kot posledica poškodbe želodčna kislina-inducirano ostal nespremenjen s lafutidine v študiji 1, čeprav je bila težnja zatiranje tvorbe želodčne lezij. Analiza časovni potek učinka lafutidine v študiji 2, pa je pokazala, da lafutidine, za razliko od vozila, pospešila okrevanje HCI povzročene želodčne poškodbe.
Gastroprotektivnih potencial lafutidine Nadalje je predvidena od njegovega učinka za povečanje želodčni pH in zmanjša kislost v želodcu po izpostavljenosti do obremenitve eksogeno kisline. Ker, kot je opisano zgoraj, je endogeno izločanje želodčne kisline zatreti z obremenitvijo eksogeno kisline visok kot 0,25 M HCl, učinkovanju lafutidine zmanjšanja kislost v želodcu lahko posledica zmanjšanja nevtralizacijo ali praznjenje obremenitve kisline v dvanajsternik. Ugotovljeno je bilo predhodno ugotovljeno, da izpostavljenost želodca supraphysiological koncentracije kisline zavira praznjenje želodca ter povzroči izločanje tekočine [2, 9], ki je v tekočem študiji zrcali relativno počasno zmanjšanjem želodca prostornine intervala pošti v 2 h . -HCl
Lafutidine in cimetidin je zdelo, da pospešijo praznjenje želodca v obdobju 60-120 min po HCl posredno sklepamo iz zmanjšanja želodca obsega, ki je bolj izrazita kot pri živalih, zdravljenih z nosilcem.

• Želodca adenomyoma v želodcu telesa: prikaz primera
• Trije primeri laparoskopsko celotnega želodca z intracorporeal esophagojejunostomy za raka želodca v preostalimi stomach