Afferente signalering van het maagzuur-uitgedaagd rat wordt geremd en maagzuur eliminatie wordt versterkt door lafutidine

Afferente signalering van de maagzuur-uitgedaagd rat wordt geremd en maagzuur eliminatie versterkt door lafutidine
Abstract achtergrond
lafutidine een histamine H 2 receptorantagonist, het maagbeschermende gevolg hebben dat gerelateerd is aan de anti-secretorische activiteit en zijn vermogen om een ​​sensorisch neuron-afhankelijk mechanisme van defensie activeren. Deze studie onderzocht of intragastrische toediening van lafutidine (10 en 30 mg /kg) wijzigt vagale afferente zenuwactiviteit, mucosale schade, zuurgraad en maaglediging na maagzuur challenge.

Werkwijzen Volwassen ratten behandeld met vehiculum, lafutidine (10-30 mg /kg) of cimetidine (10 mg /kg) en 30 minuten later werden hun magen blootgesteld aan exogene HCl (0,25 M). Gedurende de periode van 2 uur post-HCl, pH in de maag, maagvolume, maagzuur en omvang van macroscopische maagslijmvlies werden bepaald en de activatie van neuronen in de hersenstam werd gevisualiseerd door c-Fos immunocytochemie.
Resultaten
maagzuur challenge verhoogde de expressie van c-Fos in de nucleus tractus solitarii maar veroorzaakte slechts een minimale beschadiging van het maagslijmvlies. Lafutidine verminderde de HCl-opgeroepen expressie van c-Fos in de NTS en verhoogde de pH in de maag na intragastrische toediening van een overmaat HCl. Verdere analyse toonde aan dat het gastroprotectieve effect van lafutidine tegen overmaat zuur werd vertraagd en ging parallel aan vergemakkelijking van maaglediging, indirect via maag volumeveranderingen en een vermindering van maagzuur. De H 2-receptor antagonist cimetidine hadden soortgelijke maar zwakker effecten.
Conclusie
Deze waarnemingen geven aan dat lafutidine remt de vagale afferente signalering van een maagzuur belediging, die een remmende werking op de zuur-geïnduceerde maagpijn kunnen weerspiegelen . Het vermogen van lafutidine tot zuurgraad na blootstelling aan overmaat HCl te verlagen kan niet verklaard worden door de anti-secretorische activiteit maar blijkt verdunning en /of legen van de zure lading in het duodenum weerspiegelen. Dit profiel acties benadrukt het idee dat H 2 receptorantagonisten het maagslijmvlies tegen zure verwonding onafhankelijk kunnen beschermen hun vermogen om de maagzuursecretie te onderdrukken. Achtergrond
Blootstelling van het maagslijmvlies van ratten bij bewustzijn om overtollige HCl (0,25 M) wordt gesignaleerd via vagale afferente, de nucleus tractus solitarii (NTS) in de hersenstam waar neuronale kunnen worden gevisualiseerd door c-fos mRNA in situ hybridisatie en c-Fos immunocytochemie [1, 2]. Analyse van de gedragsreacties maagzuur uitdaging aangeeft dat vagale afferente neuronen een belangrijke rol maagzuur nociceptie [3] spelen. De vagale afferente signaleren van maagzuur uitdaging is bekend dat geremd door morfine [1], door een combinatie van glutamaat NMDA en tachykinine NK 1 en NK 2 receptorantagonisten [4] en antisecretorische middelen zoals cimetidine en omeprazol [2].
zoals cimetidine, lafutidine een histamine H 2 receptorantagonist waarvan is aangetoond dat bescherming tegen zuur-gerelateerde gastrische schade bij knaagdieren [5-8]. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat de gastroprotectieve werking van lafutidine omvat afgifte van neuropeptiden uit afferente zenuwuiteinden in de maag [7, 8]. Gezien deze farmacologische profiel rees de vraag of lafutidine kunnen vagale afferente signalering van maagzuur uitdaging wijzigen om de hersenstam zou zijn. Daarom was het eerste doel van deze studie het effect van lafutidine op maagzuur opgewekte expressie van c-Fos in de rat hersenstam testen. Bovendien werd de gastrische pH gemeten en de mate van macroscopische gastrische schade gekwantificeerd.
Tijdens deze experimenten werd ontdekt dat lafutidine vergemakkelijkt het verwijderen van het exogene zure belasting van de maag. Aangezien secretie van endogeen maagzuur wordt onderdrukt door een exogeen zuur belasting, de werking van lafutidine te verhogen intragastrische pH kan niet worden verklaard door een anti-secretorische activiteit als gevolg van histamine H 2 receptor blokkade. Dientengevolge dit effect van lafutidine wil verdunning en /of legen van de zure lading in het duodenum weerspiegelen. Deze redenering wordt ondersteund door de waarneming dat blootstelling van de maag om overmaat zuur remt maaglediging en veroorzaakt vloeistofsecretie [2, 9]. Het tweede doel van dit onderzoek was daarom om te onderzoeken of lafutidine wijzigt het tijdsverloop van de maag letsel, maag volume en de zuurgraad van de maag na een exogeen zuur lading en of er invloed van lafutidine op deze parameters wordt gedeeld door cimetidine.
Methods
Dieren
De studie uitgevoerd met vrouwelijke vergelijkbare leeftijd Sprague-Dawley ratten (afdeling Proefdierkunde en Genetica, afdeling Biomedical Research, Medische Universiteit van Wenen, Himberg, Oostenrijk) met een gewicht van 170 werd uitgevoerd - 250 g. De dieren werden gehuisvest in groepen van 3 per kooi onder gecontroleerde temperatuur (21 ° C) en een 12 uur licht /donkercyclus (licht aan om 06:00, lichten uit om 18:00). Alle experimenten werden goedgekeurd door de Ethische Commissie van het ministerie van Wetenschap en Onderzoek en uitgevoerd volgens de richtlijn van de Raad van Europese Gemeenschappen van 24 november 1986 (86/609 /EEG). De experimenten werden ontworpen zodanig dat het aantal gebruikte dieren en hun lijden geminimaliseerd.
Experimentele protocollen
twee studies uitgevoerd. Zeven dagen voor de maagzuur laden experiment werden de dieren willekeurig toegewezen aan behandelingsgroepen met behulp van een randomisatie software (Randomizer for Clinical Trials 1.8.0, Instituut voor Medische Informatica, Statistiek en Documentatie, Medische Universiteit Graz, Oostenrijk). Op de dag voor de zuurverlading experiment werden de ratten geen voedsel en gevast gedurende 18 uur om te waarborgen dat de maag leeg was, maar hadden vrije toegang tot water. In de eerste studie werd het effect van twee doses lafutidine (10 en 30 mg /kg) op maagzuur opgeroepen c-Fos expressie in de hersenstam van ratten bij bewustzijn onderzocht met maagzuur en schade. Lafutidine of haar vehikel (0,5% carboxymethylcellulose) peroraal toegediend 30 minuten vóór de maag werd blootgesteld aan een schadelijke concentratie zuur (0,25 M HCl) door gavage. Nadat de maag behandeling werden de dieren niet meer mag drinken tot opslaan van de experimentele parameters. Twee uur na het laden van maagzuur aantal c-Fos-immuunreactieve neuronen in de hersenstam, intragastrische pH en de mate van beschadiging van het maagslijmvlies macrosopic bepaald.
In het tweede experiment werd het effect van een enkelvoudige dosis lafutidine (30 mg /kg) of cimetidine (10 mg /kg) op het tijdsverloop van maagvolume, zuurgraad en schade na blootstelling aan een exogeen zuurbelasting onderzocht. De drugs en hun voertuig werden intragastrisch toegediend via een maagsonde 30 minuten voordat de maag werd blootgesteld HCl. Nadat de maag behandeling werden de dieren niet meer mag drinken tot opslaan van de experimentele parameters. Maagvolume, zuurgraad en schade gekwantificeerd op 3 tijdstippen na toediening van de intragastrische zuurbelasting: 0, 60 en 120 minuten. Alle parameters werden in dezelfde experimenten.
Lafutidine en cimetidine behandelingen
lafutidine (Taiho, Tokyo, Japan) en cimetidine (Sigma, Wenen, Oostenrijk) in carboxymethylcellulose (0,5%) bij een concentratie van 2 werden gesuspendeerd en 6 mg /ml (lafutidine) en 2 mg /ml (cimetidine). Lafutidine (10 en 30 mg /kg), cimetidine (10 mg /kg) of een vehikel werd peroraal toegediend via een maagsonde in een volume van 5 ml /kg 30 min voor de maag werd blootgesteld HCl. De intragastrische toediening werd uitgevoerd met een zachte baby voeden buis uitgevoerd (buitendiameter 2,6 mm; SIMS Portex, Hythe, Verenigd Koninkrijk).
Maagzuur laden
HCl (0,25 M) werd intragastrisch toegediend bij een volume van 10 ml /kg via dezelfde zachte zuigelingenvoeding buis die werd gebruikt voor het beheer van lafutidine. Hierna intragastrische zuur laden van de dieren niet meer mochten drinken tot registratie van de experimentele parameters.
C-Fos immunocytochemie
c-Fos-achtige immunoreactiviteit werd gevisualiseerd zoals eerder [2, 10] beschreven. Twee uur na intragastrische zuurverlading werden de ratten gedood door intraperitoneale injectie van een overdosis pentobarbital (200 mg /kg). Na euthanasie werden de dieren transcardiaal geperfuseerd met gebufferde paraformaldehyde (4%, 75 ml), terwijl de afdalende aorta werd geklemd. De brainstems werden verwijderd en gedurende de nacht in gebufferde paraformaldehyde (4%) gefixeerd bij 4 ° C. Vervolgens werden de weefsels gedurende 48 uur cryobeschermd in 20% sucrose bij 4 ° C, bevroren door onderdompeling in methylbutaan op droog ijs en bewaard bij -70 ° C tot gebruik. Seriële coronale secties van 40 um dikte werden uit de hersenstam over de gehele lengte van de area postrema (AP) met een cryostaat.
Immunocytochemie werd uitgevoerd met vrij zwevende gedeelten die eerst eenmaal in 0,1 M fosfaatgebufferde zoutoplossing gewassen (PBS), daarna tweemaal in wasbuffer (WB; 0,1 M PBS met 0,3% Triton X 100) gewassen en geïncubeerd in 0,3% H 2O 2 gedurende 30 minuten. Na drie wassingen (elk gedurende 10 min in WB) werden de weefsels geïncubeerd met het primaire antilichaam (polyklonaal konijnen anti-c-Fos, 1: 20.000, Santa Cruz Biotech, Santa Cruz, California, USA) gedurende 40 uur bij 4 ° C. Dit antilichaam werd opgelost in 0,1 M PBS met 0,3% Triton X 100, 1% runderserumalbumine en 2,5% geit serum. Daarna werden de secties driemaal gewassen met WB en gedurende 45 min in een oplossing van het gebiotinyleerde secundaire antilichaam (geit anti-konijn IgG, Vectastain Elite Kit, Vector Laboratories, Burlingame, California, USA). Na drie wassingen in WB werden ze geïncubeerd gedurende 1 uur in avidine-biotine complex (Vectastain Elite Kit). De weefsels werden daarna gespoeld en ontwikkeld met 3,3-diaminobenzidine (DAB) substraat (Vectastain Elite Kit) geïntensiveerd nikkelsulfaat voor 200 s. Vervolgens werden de secties aangebracht op met gelatine bedekte slides lucht gedroogd en geklaard in xyleen (100%). De objectglaasjes werden afgedekt met Entellan (Merck, Darmstadt, Duitsland). Te controleren voor de specificiteit van de anti-c-Fos antilichaam signaal is een c-Fos blokkerende peptide (Santa Cruz Biotech) aan het primaire antilichaam verdunning toegevoegd. Ondernemingen De immunocytochemisch verwerkte hersenstam secties werden onderzocht met een lichtmicroscoop (Axiophot , Zeiss, Oberkochen, Duitsland) gekoppeld aan een geautomatiseerde beeldanalyse systeem (MCID-M2, versie 3.0, Rev 1.1, Imaging Research Inc., Brock University, St. Catharines, Ontario, Canada). De secties werden zodanig gecodeerd dat de examinator niet wist welke behandeling groep ze vandaan kwamen. Vier delen van de hersenstam van elk dier werden geanalyseerd en alle c-Fos positieve cellen geteld werden willekeurig aan één zijde van de NTS en AP. Om te voorkomen dat dezelfde cellen tweemaal geteld, werd slechts elke tweede sectie genomen voor analyse. Alle tellingen in elk punt van elk dier werden gemiddeld om het aantal c-Fos positieve cellen in het NTS en AP van dat dier te geven. Deze gemiddelden van elk dier werden vervolgens gebruikt om het gemiddelde aantal c-Fos positieve cellen per sectie berekenen unilaterale NTS en AP van elke experimentele groep.
Bepaling van maagvolume
De ratten werden gedood door intraperitoneale injectie van een overdosis pentobarbital (200 mg /kg) onmiddellijk (0 min), 60 of 120 minuten na intragastrische zuurverlading. Na blootstelling van de maag met een middellijn laparotomie, de cardia pylorus werd geklemd. De maag werd uitgesneden en gewogen (gewicht 1). Na het verzamelen van de inhoud in een flesje, de maag werd opnieuw gewogen (gewicht 2). Het volume van de maaginhoud werd berekend door het verschil gewicht 2 - 1 gewicht en uitgedrukt in verhouding tot het lichaamsgewicht (g /kg lichaamsgewicht). Bovendien, het maagvolume teruggewonnen 60 en 120 minuten na maagzuur belading werd ook uitgedrukt in verhouding tot het volume gemeten onmiddellijk (0 min) na maagzuur laden.
Intragastrische pH
Na euthanasie werd de buikholte geopend door een middellijn laparotomie. De maag werd uitgesneden en geopend, en de intragastrische pH werd bepaald met een pH meter die is uitgerust met een Micro Line pH-elektrode (ThermoOrion, New Hyde Park, NY, USA) en geijkt met standaard buffers van pH 4,01, 7,00 en 10,00.
titratie van de maaginhoud
de maaginhoud werden geleegd in buizen, kort gecentrifugeerd bij 5600 x g (10.000 rpm) en verdund 1:10, 1:25 of 1:50 in 5 ml gedestilleerd water, de verdunning afhankelijk van het volume van de maaginhoud die teruggewonnen. Indien geen maagsap werd gewonnen, werd de juiste hoeveelheid maagbrij gebruikt. Titratie uitgevoerd met 0,1 M NaOH op een TitroLine Alpha Buret (Schott-Geräte GmbH, Hofheim, Duitsland) tot het eindpunt van pH = 7,0 werd bereikt. De hoeveelheid zuur equivalent in de maag werd berekend als mmol en maagzuur gemeten 60 en 120 minuten na maagzuur belading werd ook uitgedrukt in verhouding tot de zuurgraad gemeten onmiddellijk (0 min) na maagzuur laden.
Gastric letsel
de integriteit van het maagslijmvlies onderzocht op macroscopisch niveau. Om macroscopisch zichtbare schade te kwantificeren, werd de maag plat vastgemaakt op een silicium elastomeer gecoate plaat en bedekt met PBS. De maag werd gefotografeerd, het overgebracht naar een personal computer beeld en macroscopische maag vastgestelde schade computerapparatuur planimetrie door een waarnemer die niet op de hoogte van de experimentele behandeling [1] was. Het mucosale oppervlakte waarop toegankelijk hemorragische schade werd uitgedrukt als een percentage van de totale oppervlakte van de glandulaire mucosa. Statistische gegevens
Statistische evaluatie van de resultaten werd uitgevoerd met SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) met one-way variantie-analyse (ANOVA). Deze testen werden uitgevoerd ondanks het feit dat de gegevens van een aantal experimentele groepen niet aan het criterium van normaalverdeling voldeed, omdat deze beperking verklaard door het beperkte aantal dieren per groep en omdat er geen reden om een ​​niet-normale verdeling aannemen uitgevoerd . De homogeniteit van varianties werd gemeten met de Levene-test. Indien een significante interactie tussen de factoren proef werd gevonden, werd post-hoc analyse van groepsverschillen gemaakt met Tukey HSD (eerlijk significant verschil) toets of, bij inhomogeniteit van afwijkingen, de spel-Howell testen. Alle gegevens worden weergegeven als het gemiddelde ± SEM, n verwijst naar het aantal ratten in elke groep. Gezien de experimentele aard van het onderzoek, waarschijnlijkheidswaarden ≤ 0,1 [11, 12] werden als statistisch significant
Resultaten
Studie 1:. Effecten van lafutidine op c-Fos expressie in de hersenstam, intragastrische pH en maagslijmvlies na intragastrische zuurverlading
blootstelling van de rat maagslijmvlies HCl (0,25 M) verhoogde de expressie van c-Fos in het NTS en AP in belangrijke mate (figuren 1A, B en 2A, B) maar, opzichte van zoutoplossing geen significante schade maagslijmvlies (Danzer et al. 2004) veroorzaken. Een vergelijkbare waarneming werd gedaan in deze studie, aangezien gemiddeld minder dan 0,2% van de glandulaire mucosa gepresenteerd macroscopische afwijkingen, vooral petechiae (figuur 2C). Terwijl de pH van de HCl-oplossing intragastrisch toegediend was 0,51, de pH van het maagsap 2 uur na uitdaging HCl opgelopen tot meer dan 2,5 (Figuur 2D). Figuur 1 Maagzuur opgewekte expressie van c-Fos in de nucleus tractus solitarii (NTS) en area postrema (AP) bij een rat behandeld met vehiculum (A) en een rat behandeld met lafutidine (B). Lafutidine (30 mg /kg) of een vehikel (0,5% carboxymethylcellulose) peroraal toegediend 30 minuten vóór de maag werd blootgesteld aan een exogeen zuur belasting (0,25 M HCl). Twee uur na de HCl c-Fos positieve cellen in de hersenstam werden gevisualiseerd door middel van immunocytochemie.
Figuur 2 Effect van lafutidine (10 en 30 mg /kg) ten opzichte van het voertuig, het aantal c-Fos positieve cellen in (a) de nucleus tractus solitarii (NTS) en (B) area postrema (AP), (C) macroscopische maagslijmvlies (in procenten van het oppervlak van de glandulaire mucosa) en (D) intragastrische pH gemeten 2 uur na blootstelling van de maag HCl (0,25 M). Lafutidine of voertuig werd bestuurd door de maag sonde 30 minuten vóór de toediening van HCl. De waarden vertegenwoordigen gemiddelde ± SEM, n = 8 tenzij anders aangegeven. * P ≤ 0,1, ** p ≤ 0,05 versus voertuig.
Na intragastrische toediening van lafutidine (10 en 30 mg /kg), het gebied van de maag schade werd nominaal verminderd, maar dit effect was niet statistisch significant te bereiken (figuur 2C) . Daarentegen werd intragastrische pH verhoogd met beide doses van lafutidine (figuur 2D) in belangrijke mate zoals blijkt uit eenzijdige ANOVA (F (2,20) = 11,08, P < 0,001) en de post-hoc proef. Het zuur opgewekte expressie van c-Fos in het NTS (Figuren 1A, B en 2A) werd verlaagd met lafutidine (10 en 30 mg /kg) en eenzijdige ANOVA beschreven daartoe statistisch significant (F (2,19) = 4,30, p = 0,029). . Integendeel, het vermogen van lafutidine tot zuur opgewekte expressie van c-Fos aan de AP verzwakken niet bereikt statistische significantie (Figuren 1A, B en 2B)
Studie 2: Effecten van lafutidine op het tijdsverloop van de maag volume, zuurgraad en schade na intragastrische zuurverlading
Zoals in studie 1, uitdaging van de maag met 0,25 M HCl veroorzaakte geringe macroscopische schade die gemiddeld onder minder dan 0,2% van het oppervlak van de glandulaire mucosa (Figuur 3A). De omvang van de schade niet significant tussen de tijdstippen 0, 60 en 120 min na HCl in voertuig- en cimetidine behandelde ratten. In lafutidine-behandelde ratten, maar de omvang van de schade 120 min na zure uitdaging was significant kleiner dan onmiddellijk na maagzuur loading (Figuur 3A). Figuur 3 Effect van lafutidine (30 mg /kg) en cimetidine (10 mg /kg) ten opzichte van het voertuig op (A) macroscopische maagslijmvlies (in procenten van het oppervlak van de glandulaire mucosa), (B) intragastrische zuurgraad (zuurequivalenten in mmol) en (C) het gewicht van maaginhoud (g /kg lichaamsgewicht) gemeten onmiddellijk (0 min), 60 en 120 min na blootstelling van de maag HCl (0,25 M). Lafutidine, cimetidine of voertuig werd bestuurd door de maag sonde 30 minuten vóór de toediening van HCl. De waarden vertegenwoordigen middelen + SEM, n = 8. ** p ≤ 0,05 versus de tijd 0 min onder dezelfde behandeling, + P ≤ 0,1, ++ P ≤ 0,05 versus de tijd van 60 minuten onder dezelfde behandeling, ° P ≤ 0,1, ° ° P ≤ 0,05 versus vehikel op hetzelfde tijdstip na HCl. Ondernemingen de hoeveelheid zuur equivalent in de gastrische lumen aanzienlijk gedaald via 2 uur interval na HCl in alle behandelingsgroepen (Figuur 3B). De meeste van de daling van maagzuur trad binnen 60 min na HCI, en er was geen significant verschil in de gastrische zuurgraad 0 en 60 min na HCl tussen de drie behandelingsgroepen. In lafutidine-behandelde ratten was er een verdere significante daling van maagzuur in de periode 60-120 min na HCl, een verandering die niet werd waargenomen in voertuig- en cimetidine behandelde ratten (Figuur 3B). De afname van maagzuur 120 min na HCl in lafutidine behandelde ratten was significant meer uitgesproken dan in met hulpmiddel behandelde dieren (figuur 3B). Wanneer maagzuur gemeten 60 en 120 min na HCl opzichte van de zuurgraad onmiddellijk gemeten uitgedrukt (0 min) na maagzuur laden werd gevonden dat de daling van maagzuur 120 min na HCl bij met lafutidine behandelde ratten was het meest uitgesproken, vergeleken met die waargenomen bij voertuig- en cimetidine behandelde ratten (Figuur 4A). Figuur 4 Effect van lafutidine (30 mg /kg) en cimetidine (10 mg /kg) ten opzichte van het voertuig op (A) zuurgraad en (B) het gewicht van maaginhoud gemeten 60 en 120 min na blootstelling van de maag HCl (0,25 M) en uitgedrukt als percentage van de respectievelijke waarden gemeten onmiddellijk na laden maagzuur (0 min). Lafutidine, cimetidine of voertuig werd bestuurd door de maag sonde 30 minuten vóór de toediening van HCl. De waarden vertegenwoordigen middelen + SEM, n = 8. ** p ≤ 0,05 versus de tijd 0 min onder dezelfde behandeling, + P ≤ 0,1, ++ P ≤ 0,05 versus de tijd van 60 minuten onder dezelfde behandeling, ° P ≤ 0,1, ° ° P ≤ 0,05 versus vehikel op hetzelfde tijdstip na HCl.
het gewicht van de maaginhoud opzichte van het lichaamsgewicht (g /kg) berekend als een indirecte maat van maaglediging. Zoals getoond in figuur 3C, de maaginhoud gewicht aanzienlijk gedaald tijd in alle behandelingsgroepen en 60 en 120 min na HCl was significant kleiner dan onmiddellijk na maagzuur laden. Lafutidine- en cimetidine behandelde ratten verschilden van met drager behandelde ratten in twee aspecten. Eerst, onmiddellijk na zure uitdaging de maaginhoud gewicht was lafutidine- en cimetidine behandelde dieren significant hoger dan in controle ratten (Figuur 3C). Ten tweede, indien gemeten na 120 min HCl in lafutidine- en cimetidine behandelde dieren, deze parameter was significant lager dan die gemeten 60 min na HCl, terwijl ratten behandeld met de maaginhoud gewichten opgenomen 60 en 120 min na HCl waren niet significant verschillend van elkaar (Figuur 3C).
Sinds de eerste maagvolume in lafutidine- en cimetidine behandelde dieren was hoger dan in controle ratten (figuur 3C), het tijdsverloop van maag volumeveranderingen in de verschillende behandelingen groepen moeilijk met elkaar te vergelijken, omdat het differentieel worden beïnvloed doordat de aanvankelijke volume. Daarom de maaginhoud teruggewonnen 60 en 120 min na HCl werden uitgedrukt als een percentage van de gemeten onmiddellijk (0 min) na maagzuur loading (figuur 4). Zo werd vastgesteld dat de daling maagvolume 120 min na HCl in lafutidine-behandelde ratten was meer uitgesproken dan in met hulpmiddel behandelde ratten (Figuur 4B).
Discussie Ondernemingen De belangrijkste resultaten van deze studie kan als volgt worden samengevat. Lafutidine remt de vagale afferente signalering van een maagzuur belediging, die de mogelijkheid verhoogt dat lafutidine remt zuur-geïnduceerde maagpijn. Het vermogen van lafutidine tot zuurgraad na blootstelling aan overmaat HCl te verlagen kan niet verklaard worden door de anti-secretorische activiteit is waarschijnlijk verdunning en /of legen van de zure lading in het duodenum weerspiegelen.
Vagale afferente signalering van een maagzuur insult was gevisualiseerd door c-Fos expressie in het medullaire hersenstam, een standaardmethode functionele neuroanatomy naar stimulus opgewekte activering van neuronen [13, 14] bakenen. Op deze wijze is eerder aangetoond dat blootstelling van de maag rat overmaat HCl concentraties stimuleert neuronen in de hersenstam [1, 2]. Het uiterlijk van de c-Fos eiwit werd gemeten 2 uur na de HCl, aangezien de translatie van c-fos mRNA in c-Fos eiwit maximaal tussen 1 en 3 uur na stimulus bereikt [2]. Beperkten we onze analyse tot de hersenstam, omdat blootstelling van de rattenmaag HCl geen enkel c-fos mRNA en c-Fos induceren in de dorsale hoorn van het postérieure thoracale ruggenmerg die maag input via spinale afferente neuronen [1 ontvangt, 2]. Deze gegevens en de mogelijkheid van chronische bilaterale vagotomie subdiaphragmatic aan maagzuur opgewekte expressie van c-fos mRNA [1] blijkt dat maag uitdaging HCl wordt aan de hersenstam via vagale afferente onderdrukken. Ondernemingen De inductie van c-fos mRNA en c-Fos eiwit in het NTS, de centrale projectiegebied van vagale afferente, is gerelateerd aan de intragastrische toediening zoutzuurconcentratie [1, 2]. Een vergelijkende analyse van het medullaire c-Fos inductie en maagschade geeft aan dat de afferente zenuwactiviteit van maagzuur probleem is niet direct gerelateerd aan de vorming van openlijke mucosale schade, omdat c-Fos expressie in het NTS kan worden opgewekt door HCl-concentraties (0,15 - 0,35 M), die geen merkbare macroscopische laesies induceren en weinig histologische schade veroorzaken [1, 2]. Vanwege suprafysiologische concentraties HCl (0,15 M of hoger) moeten c-Fos in de NTS te induceren, is geconcludeerd dat alleen een enorme toename van de proton gradiënt over de zuur-tight maagslijmvlies barrière staat voldoende protonen inrijden de lamina propria waar vagale afferente zenuwvezels direct of indirect te wekken via neuroactieve factoren vrijgegeven in het weefsel [2]. Deze experimentele opstelling wordt dus gedacht aan pathofysiologische omstandigheden waarin backdiffusion van luminale zuur stimuleert vagale afferente banen te modelleren. Ondernemingen De gegevens van de huidige studie tonen aan dat intragastrisch lafutidine toegediend in doseringen (10 en 30 mg /kg) vonden eerder aan gastrobeschermende zijn [5 , 6, 15] verminderde de afferente signalering van een maagzuur belediging voor de NTS. Deze waarneming is consistent met de mogelijkheid van een histamine H 2 receptorantagonist, cimetidine en de protonpompremmer omeprazol aan maagzuur opgewekte expressie van c-Fos in de rat hersenstam verminderen [2]. Aangezien de gedragsreacties maagzuur probleem geven dat de c-Fos expressie in het NTS een correlaat van maagzuur nociceptie [2, 3] kan worden voorgesteld lafutidine heeft een remmend effect op de maag chemonociception. Het antinociceptieve effect is echter waarschijnlijk worden verklaard door de anti-secretorische activiteit van lafutidine, omdat blootstelling van het maagslijmvlies overtollig exogeen zuur zoals 0,25 M HCI vanzelf onderdrukt endogene maagzuursecretie door een negatief terugkoppelingsmechanisme [16-19 ]. Als gevolg daarvan moeten twee alternatieve verklaringen worden overwogen.
Een verklaring die bij me opkomt is om die lafutidine aannemen, zoals cimetidine [2], interfereert met vagale afferente trajecten die zuur uitdaging van het maagslijmvlies naar de hersenstam te signaleren. Lafutidine kan dus (1) doen door remming van de stimulatie van de vagale afferente neuronen door zure binnendringende het maagslijmvlies, (2) door indrukken signaal geleiding in vagale afferente neuronen, (3) blokkeert de synaptische transmissie tussen de centrale uitgangen van vagale afferente en NTS neuronen en /of (4) door het verminderen van de prikkelbaarheid van de hersenstam neuronen tot expressie c-Fos in reactie op input van de maag.
Welke van deze mogelijkheden zijn om de effecten van lafutidine en cimetidine vereist identificatie van de plaats van werking wanneer H 2 receptorantagonisten verstoren vagale afferente pathways. Eerder is aangetoond dat vagale afferente neuronen die maagzuur uitdaging signaal aan de NTS zijn ongevoelig voor de neurotoxische effecten van capsaïcine [1] en dat de activering van deze route door zure onafhankelijk van prostaglandinen [20]. De vagale afferente systeem geremd door lafutidine blijkt dus fundamenteel van die van capsaïcine-gevoelige spinale afferente neuronen die vermoedelijk het vermogen van lafutidine het maagslijmvlies te beschermen tegen verwondingen [6-8, 15, 21-23] bemiddelen zijn. Terwijl vagale afferente lijken te geremd via een H 2 receptor-afhankelijk mechanisme worden capsaïcine-gevoelige spinale afferente geactiveerd of gesensibiliseerd door lafutidine, maar geen andere H 2 receptorantagonisten, hetgeen resulteert in de afgifte van de beschermende messenger calcitonine gen-gerelateerd peptide [6-8, 15, 21-23]. Prostaglandinen kunnen ook een rol spelen bij de gastrobeschermende gevolg lafutidine voor stress [23].
Andere verklaring voor het remmende effect van lafutidine het maagzuur opgeroepen c-Fos expressie in de hersenstam rekening mee houdt dat aanzienlijk verlaagde de lafutidine zuurgraad van het exogene maagzuur belasting. Door welke mechanisme lafutidine de eliminatie van het maagzuur belasting vergemakkelijkt, zal het ook vermindert de prikkel voor vagale afferente signalering naar de NTS. Welke van de twee mechanismen - directe remming van het vagale afferente systeem of verminderen van prikkelsterkte - is relevanter kan niet worden vastgesteld zonder elektrofysiologische karakterisering van het effect van H 2 receptorantagonisten op vagale afferente systeem
een direct. analyse van de gastrobeschermende effect van lafutidine in de huidige studie was buiten bereik, omdat het maagzuur belasting die hier gebruikt (0,25 M HCl) veroorzaakte slechts minimale maag schade die niet te onderscheiden van die gezien na intragastrische toediening van een zoutoplossing [2] was. Bijgevolg maagzuur geïnduceerd letsel bleef ongewijzigd door lafutidine in studie 1, hoewel er een neiging tot suppressie van maag lesievorming. Analyse van het tijdsverloop van het effect van lafutidine in onderzoek 2 bleek echter dat lafutidine tegenstelling voertuig versneld herstel van HCl-geïnduceerde gastrische schade. Ondernemingen De gastrobeschermende potentieel lafutidine verder van het beoogde effect intragastrische verbeteren pH en maagzuur te verminderen na blootstelling aan een exogeen zuur load. Aangezien zoals hierboven besproken, wordt endogene maagzuursecretie onderdrukt door een exogeen zuur last zo hoog als 0,25 M HCl, de werking van lafutidine om maagzuur te verminderen kan het resultaat van verdunning, neutralisatie of legen van de zure lading in het duodenum. Eerder werd gevonden dat blootstelling van de maag suprafysiologische concentraties zuur remt maaglediging en veroorzaakt vloeistofsecretie [2, 9], die in de huidige studie werd weerspiegeld door de relatief langzame daling van het maagvolume via 2 uur interval record . -HCl
lafutidine en cimetidine bleek maaglediging te versnellen in de periode 60-120 min post-HCl als indirect afgeleid uit een daling van de maag volume dat meer uitgesproken dan in het voertuig behandelde dieren was.

• Gastric adenomyoma in de maag lichaam: een case report
• Drie gevallen van laparoscopische totale gastrectomie met intracorporeal esophagojejunostomy voor maagkanker in overblijfsel stomach