Afferent signalering fra den syre utfordret rotte magen hemmes og magesyre eliminering forsterkes av lafutidine

Afferent signalering fra den syre utfordret rotte mage inhiberes og mavesyre-eliminasjon forsterkes av lafutidine
Abstract
Bakgrunn
Lafutidine er en histamin H 2-reseptor-antagonist, den magesekkbeskyttende virkning som er relatert til sin antisekretoriske aktivitet og dets evne til å aktivere en sensorisk neuron-avhengig mekanisme forsvar. Denne studien undersøkte hvorvidt intragastrisk administrering av lafutidine (10 og 30 mg /kg) modifiserer vågale afferente signalering, mucosal skade, intragastrisk surhet og gastrisk tømming etter magesaft utfordring.
Methods
Voksne rotter ble behandlet med bærer, lafutidine (10 - 30 mg /kg) eller cimetidin (10 mg /kg), og 30 minutter senere magen ble utsatt for eksogen HCl (0,25 M). I løpet av 2 timer post-HCl, intragastrisk pH, gastrisk volum, gastrisk surhet og omfang av makroskopiske gastrisk mucosal skade ble bestemt og aktiveringen av neuroner i hjernestammen ble visualisert ved hjelp av c-Fos immunocytokjemi.
Resultater
magesyre utfordring forbedret ekspresjon av c-Fos i kjernen Tractus solitarii men forårsaket bare minimal skade på mageslimhinnen. Lafutidine redusert HCl-fremkalt uttrykk for c-Fos i NTS og forhøyet intragastrisk pH følgende intragastrisk administrasjon av overflødig HCl. Videre analyser viste at den mage effekten av lafutidine mot overflødig syre ble forsinket og gikk parallelt med tilrettelegging av magetømmingen, målt indirekte via mage volumendringer, og en reduksjon av surhetsgrad i magesekken. 'H 2-reseptor-antagonist cimetidin hadde lignende, men svakere effekter.
Konklusjon
Disse observasjoner tyder på at lafutidine hemmer det vågale afferente signalisering av en magesyre fornærmelse, noe som kan gjenspeile en inhiberende virkning på syre-indusert gastrisk smerte . Evnen til å redusere lafutidine intragastrisk surhet etter eksponering for overskudd av HCl kan ikke forklares med sin antisekretorisk aktivitet, men ser ut til å reflektere fortynning og /eller tømming av syremengden i tolvfingertarmen. Denne profilen handlinger understreker den oppfatningen at H 2-reseptorantagonister kan beskytte mageslimhinnen fra syreskader uavhengig av deres evne til å undertrykke sekresjon av magesyre.
Bakgrunn
Eksponering av mageslimhinnen av bevisste rotter til overskudd HCl (0,25 M) blir signalisert, via vagale afferenter, til kjernen Tractus solitarii (NTS) i hjernestammen, hvor neuronal aktivering kan visualiseres ved c-fos mRNA in-situ hybridisering og c-Fos immunocytokjemi [1, 2]. Analyse av de atferdsmessige reaksjoner overfor mavesyre utfordring indikerer at vågale afferente nerveceller spiller en viktig rolle i mavesyre nocicepsjon [3]. Det vågale afferente signalisering av mavesyre utfordring er kjent for å bli inhibert av morfin [1], ved en kombinasjon av glutamat NMDA og tachykinin NK 1 og NK- 2-reseptorantagonister [4] og av antisekretoriske midler som cimetidin og omeprazol [2].
som cimetidin, er lafutidine en histamin H 2-reseptor-antagonist som har vist seg å beskytte mot syrerelaterte gastrisk skade hos gnagere [5-8]. I tillegg er det bevis for at den mage handlingen av lafutidine innebærer frigjøring av nevropeptider fra afferente nerveender i magen [7, 8]. I lys av denne farmakologiske profilen oppsto spørsmålet om hvorvidt lafutidine ville være i stand til å endre vagal afferent signalering av magesyre utfordring til hjernestammen. Derfor er det første målet med denne studien var å teste effekten av lafutidine på gastrisk syre-fremkalt ekspresjon av c-Fos i rotte hjernestammen. I tillegg ble gastrisk pH registrert og graden av makroskopiske gastrisk skade kvantifisert.
I løpet av disse forsøkene ble det oppdaget at lafutidine letter fjerning av eksogen syremengden fra magen. Siden sekresjon av endogene mavesyre er undertrykt av et eksogent syre belastning, for virkningen av lafutidine heve intragastrisk pH-verdien ikke kan forklares ved dets antisekretorisk aktivitet på grunn av histamin H 2 reseptorblokade. Som en konsekvens, er egnet til å reflektere fortynning og /eller tømming av syremengden i tolvfingertarmen denne effekten av lafutidine. Dette resonnement er støttet av den observasjon at eksponering av magen for å overskytende syre inhiberer gastrisk tømming og bevirker fluidsekresjon [2, 9]. Den andre Målet med denne studien var derfor å undersøke om lafutidine modifiserer tidsforløpet av mageskader, mage volum og surhetsgrad i magesekken etter et eksogent syre belastning og om noen påvirkning av lafutidine på disse parametrene er delt av cimetidin metoder.

Dyr
studien ble utført med kvinnelige alderstilpassede Sprague-Dawley rotter (Division of Laboratory Animal Science og genetikk, Institutt for Biomedical Research, Medical University of Vienna, Himberg, Østerrike) som veide 170-250 g. Dyrene ble plassert i grupper på 3 per bur under kontrollert temperatur (21 ° C) og en 12 timers lys /mørke syklus (lys på 6:00, lys av kl 18.00). Alle forsøkene ble godkjent av en etisk utvalget ved føderale departementet for vitenskap og forskning og gjennomført i henhold til direktivet for europeiske fellesskap Rådet 24 november 1986 (86/609 /EEC). Forsøkene ble utformet på en slik måte at antallet dyr som benyttes og deres lidelser ble minimert.
Eksperimentelle protokoller
To studier ble utført. Sju dager før magesyre lasting eksperiment, ble dyrene randomisert til behandlingsgruppene ved hjelp av en randomisering programvare (Randomizer for Clinical Trials 1.8.0, Institutt for medisinsk informatikk, statistikk og dokumentasjon, Medical University Graz, Østerrike). På dagen før syren lasting forsøket ble rottene fratatt mat og fastet i 18 timer for å sikre at magen var tom, men hadde fri tilgang til vann. I den første studien ble effekten av to doser lafutidine (10 og 30 mg /kg) på magesyre-fremkalt c-Fos uttrykk i hjernestammen av bevisste rotter undersøkt sammen med mage surhet og skade. Lafutidine eller dens bærer (0,5% karboksymetyl-cellulose) ble administrert peroralt 30 minutter før magen ble utsatt for en skadelig konsentrasjon av syre (0,25 M HCl) ved gavage. Etter intragastrisk behandling dyrene var ikke lenger lov til å drikke før innspillingen av de eksperimentelle parametre. To timer etter mavesyre lasting antall c-Fos-immunoreaktive neuroner i hjernestammen, intragastrisk pH og graden av macrosopic gastrisk mucosal skade ble bestemt.
I det andre forsøket, effekten av en enkel dose av lafutidine (30 mg /kg) eller cimetidin (10 mg /kg) på tidsforløpet av magevolumet, surhet og skade etter eksponering for et eksogent syremengden ble undersøkt. Legemidlene så vel som deres kjøretøy ble administrert intragastrikalt ved gavage 30 minutter før magen ble utsatt for HCl. Etter intragastrisk behandling dyrene var ikke lenger lov til å drikke før innspillingen av de eksperimentelle parametre. Gastrisk volum, surhet og skade ble kvantifisert ved 3 tidspunkter etter administrering av den intragastriske syremengden: 0, 60 og 120 min. Alle parametere ble registrert i de samme forsøkene.
Lafutidine og cimetidin behandlinger
Lafutidine (Taiho, Tokyo, Japan) og cimetidin (Sigma, Wien, Østerrike) ble suspendert i karboksymetylcellulose (0,5%) ved en konsentrasjon på 2 og 6 mg /ml (lafutidine) og 2 mg /ml (cimetidin). Lafutidine (10 og 30 mg /kg), cimetidin (10 mg /kg) eller dets kjøretøyet ble administrert peroralt ved gavage ved et volum på 5 ml /kg 30 minutter før magen ble utsatt for HCl. Den intragastrisk administrasjon ble utført med en myk spedbarn fôring tube (ytre diameter 2,6 mm, SIMS portex, Hythe, Storbritannia).
Magesyre lasting
HCl (0,25 M) ble administrert intragastrisk ved et volum på 10 ml /kg gjennom den samme myke spedbarns materør som ble anvendt for administrering av lafutidine. Etter dette intragastrisk syre lasting av dyrene var ikke lenger lov til å drikke før innspillingen av de eksperimentelle parametre.
C-Fos immunocytochemistry
c-Fos-lignende immunoreaktivitets ble visualisert som beskrevet tidligere [2, 10]. To timer etter intragastrisk syre lasting, ble rottene avlivet ved intraperitoneal injeksjon av en overdose av pentobarbital (200 mg /kg). Etter eutanasi ble dyrene perfusert tran med bufret paraformaldehyd (4%, 75 ml), mens den nedadgående aorta ble festet. De brainstems ble fjernet og postfiksert over natten i bufret paraformaldehyd (4%) ved 4 ° C. Da vevene ble cryoprotected i 48 timer i 20% sukrose ved 4 ° C, frosset ved neddykking i metylbutan på tørris og lagret ved -70 ° C inntil bruk. Serielle koronale seksjoner av 40 mikrometer tykkelse ble skåret fra hjernestammen over hele lengden av området postrema (AP) med en kryostat.
Immunocytochemistry ble utført med frittflytende seksjoner som først ble vasket en gang i 0,1 M fosfat-bufret saltløsning (PBS), og deretter vasket to ganger i vaskebuffer (IM, 0,1 M PBS med 0,3% Triton X-100), og inkubert i 0,3% H 2o 2 i 30 minutter. Etter ytterligere tre vaskinger (hver i 10 min i WB), ble vevene inkubert med det primære antistoff (kanin-polyklonalt anti-c-Fos, 1: 20000, Santa Cruz Biotech, Santa Cruz, California, USA) i 40 timer ved 4 ° C. Dette antistoff ble oppløst i 0,1 M PBS inneholdende 0,3% Triton X-100, 1% bovint serumalbumin og 2,5% geiteserum. Deretter ble seksjonene vasket tre ganger i WB og inkubert i 45 min i en oppløsning inneholdende biotinylert sekundært antistoff (geite-anti-kanin-IgG, Vectastain Elite Kit, Vector Laboratories, Burlingame, California, USA). Etter tre vaskinger i andre WB ble de inkubert i 1 time i avidin-biotin kompleks (Vectastain Elite Kit). De vev ble skylt etterpå og utviklet med 3,3-diaminobenzidin (DAB) substrat (Vectastain Elite Kit) intensivert med nikkelsulfat for 200 s. Deretter ble seksjonene montert på gelatindekte lysbilder, lufttørket og fjernet i xylol (100%). Glassene ble coverslipped med Entellan (Merck, Darmstadt, Tyskland). For å kontrollere for spesifisiteten av anti-c-Fos-antistoff signal, ble en c-Fos blokkerende peptid (Santa Cruz Biotech) tilsatt til det primære antistoff-fortynning.
Den immunocytochemically bearbeidede hjerneseksjoner ble undersøkt med et lysmikroskop (Axiophot , Zeiss, Oberkochen, Tyskland) koblet til en datastyrt bildeanalyse system (MAnrID-M2, versjon 3.0, Rev 1.1, Imaging Research Inc., Brock University, St. Catharines, Ontario, Canada). Seksjonene ble kodet slik at sensor ikke visste hvilken behandling gruppe de kom fra. Fire seksjoner fra hjernestammen fra hvert dyr ble analysert, og alle c-Fos-positive celler ble tellet tilfeldig på den ene side av NTS og AP. For å unngå at de samme cellene ble telt to ganger, ble bare annenhver seksjon tatt for analyse. Alle tellinger i hver del av hvert dyr ble beregnet for å gi antallet c-Fos-positive celler i NTS og AP av det dyret. Disse gjennomsnittsverdier fra hvert dyr ble deretter anvendt for å beregne det midlere antall av c-Fos-positive celler per seksjon i ensidige NTS og AP fra hver forsøksgruppe.
Bestemmelse av gastrisk volum
Rottene ble avlivet ved intraperitoneal injeksjon av en overdose av pentobarbital (200 mg /kg) umiddelbart (0 min), 60 eller 120 minutter etter intragastrisk syre lasting. Etter eksponering i magen av en midtlinjen laparotomi, ble Cardia og pylorus festet. Magen ble skåret ut og veiet (vekt 1). Etter oppsamling av innholdet i en ampulle, magen ble på nytt veid (vekt 2). Volumet av maveinnholdet ble beregnet ved hjelp av differansen i vekt 2 - vekt 1 og uttrykt i forhold til kroppsvekt (g /kg kroppsvekt). I tillegg er det gastriske volum utvunnet 60 og 120 min etter mavesyre lasting ble også uttrykt i forhold til volumet måles umiddelbart (0 min) etter Intragastrisk pH magesyre lasting.
Etter eutanasi ble buken åpnet av en midtlinjen laparotomi. Magen ble skåret ut og åpnet, og den intragastriske pH ble bestemt med et pH-meter som var utstyrt med en mikrolinje pH-elektrode (ThermoOrion, New Hyde Park, NY, USA) og kalibrert med standard buffere med pH 4,01, 7,00 og 10,00.
Titrering av mageinnhold
den mageinnhold ble tømt i rør, kort sentrifugert ved 5600 × g (10.000 rpm) og fortynnet 1:10, 1:25 eller 1:50 i 5 ml destillert vann, fortynning rente avhengig av volumet av mageinnholdet som ble gjenvunnet. Hvis ingen mavesaft ble gjenvunnet, ble den passende mengde av kymus anvendt. Titrering ble utført med 0,1 M NaOH på en Titroline Alpha titrering Apparatus (Schott-Geräte GmbH, Hofheim, Tyskland) til endepunktet av pH = 7,0 ble nådd. Mengden av syreekvivalenter som er tilstede i magen ble beregnet som mmol, og gastrisk surhet målt 60 og 120 min etter mavesyre lastingen ble også uttrykt i forhold til den surhet måles umiddelbart (0 min) etter magesaft lasting.
Gastrisk skade
integriteten til mageslimhinnen ble undersøkt på makroskopisk nivå. For å kvantifisere makroskopisk synlig skade, ble magesekken festet flatt på en silikonelastomer-belagt plate og dekket med PBS. Magen ble fotografert, bildet overføres til en PC, og makroskopiske mage skade vurderes med datastyrte planimetri av en observatør som var uvitende om eksperimentell behandling [1]. Mucosal området dekket av synlig blødende skade ble uttrykt som en prosentandel av det totale areal av kjertelslimhinnen. Statistisk
Statistisk vurdering av resultatene ble utført på SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) med én-veis variansanalyse (ANOVA). Disse forsøk ble gjennomført til tross for det faktum at data av noen eksperimentelle grupper ikke oppfyller kriteriet om normalfordeling, fordi denne begrensning ble forklart ved det begrensede antall dyr per gruppe, og fordi det ikke var noen grunn til å anta en ikke-normal fordeling . Homogenitet avvik ble vurdert med Levene test. Hvis en signifikant interaksjon mellom testfaktorer ble funnet, ble post-hoc-analyse av gruppeforskjeller laget med Tukey-HSD (ærlig signifikant forskjell) test eller, i tilfelle av inhomogenitet av varianser, med den Games-Howell test. Alle data er presentert som gjennomsnitt ± SEM, n refererer til antall rotter i hver gruppe. I lys av den utforskende karakter av studien, sannsynlighets verdier ≤ 0,1 [11, 12] ble ansett som statistisk signifikant Search Results
Studie 1:. Effekter av lafutidine på c-Fos uttrykk i hjernestammen, intragastrisk pH og gastrisk mucosal skade etter intragastrisk syre lasting
eksponering av rottemageslimhinnen til HCl (0,25 M) forbedret ekspresjon av c-Fos i NTS og AP i vesentlig grad (figur 1A, B og 2A, B) men, i forhold til saltvann, ikke føre til noen vesentlig gastrisk mucosal skade (Danzer et al., 2004). En lignende observasjon ble gjort i denne studien, gitt at i gjennomsnitt mindre enn 0,2% av kjertelslimhinnen presenteres med makroskopiske forandringer, for det meste petekkier (Figur 2C). Mens pH i HCl-løsning administrert intragastrikalt var 0,51, hadde pH-verdien i saften 2 gastrisk timer etter utfordring HCl økt til mer enn 2,5 (figur 2D). Figur 1 Gastric syre-fremkalt ekspresjon av c-Fos i kjernen Tractus solitarii (NTS) og området postrema (AP) i en rotte behandlet med bærer (A) og en annen rotte behandlet med lafutidine (B). Lafutidine (30 mg /kg) eller dens bærer (0,5% karboksymetyl-cellulose) ble administrert peroralt 30 minutter før magen ble utsatt for et eksogent syremengden (0,25 M HCl). To timer etter HCl-c-Fos-positive celler i hjernestammen ble visualisert ved immunocytokjemi.
Figur 2 Effekt av lafutidine (10 og 30 mg /kg), i forhold til kjøretøyet, på antallet c-Fos-positive celler i (A) nucleus Tractus solitarii (NTS) og (B) område rema (AP), (C) makroskopisk gastrisk mucosal skade (uttrykt som en prosentandel av arealet av kjertel mucosa) og (D) intragastrisk pH ble målt 2 timer etter eksponering av magen for å HCl (0,25 M). Lafutidine eller bærer ble tilført ved gastrisk gavage 30 minutter før administrering av HCl. Verdiene representerer midler + SEM, n = 8 hvis ikke annet er oppgitt. * P ≤ 0,1, ** P ≤ 0,05 versus kjøretøy.
Etter intragastrisk administrasjon av lafutidine (10 og 30 mg /kg), området av mageskader ble nominelt redusert, men denne effekten nådde ikke statistisk signifikans (figur 2C) . I kontrast, ble intragastrisk pH økt med enten dose lafutidine (figur 2D) i betydelig grad som avslørt av enveis ANOVA (F (2,20) = 11,08, P < 0,001) og post-hoc test. Den syre-fremkalt ekspresjon av c-Fos i NTS (figurene 1A, B og 2A) ble redusert med lafutidine (10 og 30 mg /kg), og en-veis ANOVA beskrevne denne effekten å være statistisk signifikant (F (2,19) = 4,30, P = 0.029). . Tvert imot, evne til lafutidine å dempe syre fremkalt uttrykk for c-Fos i AP nådde ikke statistisk signifikans (figur 1A, B og 2B)
Studie 2: Effekter av lafutidine på tidsforløpet av mage volum, surhet og skade etter intragastrisk syre lasting
som i studie 1, utfordring av magesekken med 0,25 M HCl forårsaket mindre makroskopiske skader som i gjennomsnitt er dekket mindre enn 0,2% av arealet av kjertelslimhinnen (figur 3A). Skadeomfanget var ikke signifikant forskjellig mellom tidspunktene 0, 60 og 120 min post-HCl i kjøretøy- og cimetidin-behandlede rotter. I lafutidine-behandlede rotter, men omfanget av skaden 120 min etter syre utfordring var signifikant mindre enn umiddelbart etter mavesyre belastning (figur 3A). Figur 3 Effekt av lafutidine (30 mg /kg) og cimetidin (10 mg /kg), i forhold til kjøretøyet, på (A) makroskopisk gastrisk mucosal skade (uttrykt som en prosentandel av arealet av kjertel slimhinner), (B) intragastrisk surhet (syreekvivalenter i mmol) og (C) vekt av gastrisk innhold (g /kg kroppsvekt), målt umiddelbart (0 min), 60 og 120 min etter eksponering av magesekken til HCl (0,25 M). Lafutidine, cimetidin eller bærer ble tilført ved gastrisk gavage 30 minutter før administrering av HCl. Verdiene representerer middel ± SEM, n = 8. ** P ≤ 0,05 versus tid 0 min under samme behandling, + P ≤ 0,1, ++ P ≤ 0,05 som funksjon av tiden 60 minutter under den samme behandling, ° P ≤ 0,1, ° ° P ≤ 0,05 versus kjøretøy samtidig punkt post-HCl.
mengden av syreekvivalenter til stede i mage-lumen falt betydelig over 2 timer intervallet etter HCI i alle behandlingsgrupper (figur 3B). Mesteparten av fallet i gastrisk surhet oppstod i løpet av 60 min post-HCl, og det var ingen signifikant forskjell i mage surhetsgraden 0 og 60 min post-HCl mellom de tre behandlingsgruppene. I lafutidine-behandlede rotter var det en ytterligere betydelig reduksjon av gastrisk surhet i perioden 60 - 120 min post-HCl, en forandring som ikke ble sett i kjøretøy- og cimetidin-behandlede rotter (Figur 3B). Nedgangen i mage surhet 120 min post-HCl i lafutidine-behandlede rotter ble betydelig mer markert enn i kjøretøy-behandlede dyr (Figur 3B). Når gastrisk surhet målt 60 og 120 minutter etter-HCl ble uttrykt i forhold til den surhet måles umiddelbart (0 min) etter magesyre lasting, ble det funnet at slipp av gastrisk surhet 120 min post-HCl sett i lafutidine-behandlede rotter var mest uttales, sammenlignet med det man ser i kjøretøy- og cimetidin-behandlede rotter (Figur 4A). Figur 4 Effekt av lafutidine (30 mg /kg) og cimetidin (10 mg /kg), i forhold til kjøretøyet, på (A) intragastrisk syre og (B) vekt av maveinnhold målt 60 og 120 min etter eksponering av magen til HCl (0,25 M) og uttrykt som en prosentandel av de respektive verdiene målt umiddelbart etter mavesyre lasting (0 min). Lafutidine, cimetidin eller bærer ble tilført ved gastrisk gavage 30 minutter før administrering av HCl. Verdiene representerer middel ± SEM, n = 8. ** P ≤ 0,05 versus tid 0 min under samme behandling, + P ≤ 0,1, ++ P ≤ 0,05 som funksjon av tiden 60 minutter under den samme behandling, ° P ≤ 0,1, ° ° P ≤ 0,05 versus kjøretøy samtidig punkt post-HCl.
vekten av innholdet gastrisk i forhold til kroppsvekt (g /kg) ble beregnet som et indirekte mål på gastrisk tømming. Som vist i figur 3C, innholdet mage vekt falt betydelig over tid i alle behandlingsgrupper og 60, så vel som 120 min post-HCl var signifikant mindre enn umiddelbart etter mavesyre lasting. Lafutidine- og cimetidin-behandlede rotter skilte seg fra kjøretøy-behandlede rotter i to aspekter. Først umiddelbart etter syre utfordring innholdet gastrisk vekt var signifikant høyere i lafutidine- og cimetidin-behandlede dyr enn i kontrollrotter (figur 3C). For det andre, når målt 120 minutter etter-HCI i lafutidine- og cimetidin-behandlede dyr, denne parameteren var signifikant lavere enn den som ble målt 60 min post-HCl, mens i vehikkelbehandlede rotter innholds gastriske vektene registrert 60 og 120 min post-HCl var ikke signifikant forskjellige fra hverandre (figur 3C).
Siden den første magevolumet i lafutidine- og cimetidin-behandlede dyr var høyere enn hos kontrollrotter (figur 3C), tidsforløpet av magevolumendringer i de ulike behandlings gruppene er vanskelig å sammenligne med hverandre, fordi det kan være forskjellig påvirket av det opprinnelige volum. Av denne grunn, mageinnholdet gjenvinnes 60 og 120 minutter etter-HCl ble også uttrykt som en prosentandel av volumet målt umiddelbart (0 min) etter mavesyre belastning (figur 4). På denne måte ble det funnet at reduksjonen i gastrisk volum 120 min post-HCI i lafutidine-behandlede rotter var mer uttalt enn i vehikkelbehandlede rotter (Figur 4B).
Diskusjon
Den viktigste resultatene av studien kan oppsummeres som følger. Lafutidine hemmer vagal afferent signalisering av en magesyre fornærmelse, noe som øker muligheten for at lafutidine hemmer syreinduserte magesmerter. Evnen til å redusere lafutidine intragastrisk surhet etter eksponering for overskudd av HCl kan ikke forklares med sin antisekretoriske aktivitet og er egnet til å reflektere fortynning og /eller tømming av syremengden inn i tolvfingertarmen.
Vagal afferent signalisering av en mavesyre fornærmelse var visualisert ved c-Fos uttrykk i medullær hjernestammen, til en standardmetoden i funksjonell nevroanatomi avgrense stimulus-fremkalt aktivering av nerveceller [13, 14]. På denne måte har det tidligere blitt vist at eksponering av rottemagesekken til overskuddskonsentrasjoner av HCl stimulerer nevroner i hjernestammen [1, 2]. Utseendet av den c-Fos-proteinet ble målt 2 timer etter HCl, gitt at translasjonen av c-fos mRNA inn i c-Fos-proteinet har nådd sitt maksimum mellom 1 og 3 timer etter stimulus [2]. Vi begrenset våre analyser til hjernestammen, fordi eksponering av rotte magen til HCl ikke klarte å overtale noen c-fos mRNA og c-Fos protein i dorsal horn av bakre thorax ryggmargen som mottar gastric inngang via rygg afferente neuroner [1, 2]. Disse data og evnen av kronisk bilateral subdiaphragmatic vagotomy for å undertrykke magesyre-fremkalt ekspresjon av c-fos mRNA [1] tyder på at mage utfordring med HCl signaliseres til hjernestammen via vagale afferenter.
Induksjonen av c-fos mRNA og c-Fos-proteinet i NTS, det sentrale fremspring område av vågale afferente, er relatert til den intragastrisk administrering HCl-konsentrasjon [1, 2]. En sammenlignende analyse av benmarg c-Fos-induksjon og gastrisk skade tyder på at den afferente signalisering av mavesyre utfordring ikke er direkte knyttet til dannelsen av overt mucosal skade, ettersom c-Fos ekspresjon i NTS kan bli fremkalt av HCl-konsentrasjoner (0,15 - 0,35 M) som ikke overtale noen merk makroskopiske lesjoner og forårsake litt histologiske skade [1, 2]. Fordi suprafysiologiske konsentrasjoner av HCl (0,15 M eller høyere) er nødvendig for å indusere c-Fos i NTS, er det blitt konkludert at bare en massiv økning i proton gradient over syretett gastrisk mucosal barrieren er i stand til å drive tilstrekkelig protoner inn i lamina propria hvor de kan opphisse vagale afferente nervefibre, enten direkte eller indirekte via neuroaktive faktorer utgitt i vevet [2]. Dette eksperimentelle oppsettet er derfor antatt å modellere patofysiologiske forhold hvor backdiffusion av luminal syre stimulerer vagale afferente.
Data fra denne studien viser at lafutidine administrert intragastrisk i doser (10 og 30 mg /kg) funnet tidligere for å være gastroprotective [5 , 6, 15] reduserte afferent signalisering av en magesyre fornærmelse til NTS. Denne observasjonen er i overensstemmelse med evnen til en annen histamin H 2-reseptor-antagonist, cimetidin, og protonpumpeinhibitoren omeprazol for å redusere magesyre-fremkalt ekspresjon av c-Fos i rottehjernestammen [2]. Siden de atferdsmessige reaksjoner på mavesyre utfordring tyder på at c-Fos-ekspresjon i NTS er et korrelat av mavesyre nocicepsjon [2, 3] kan det foreslått at lafutidine har en hemmende effekt på gastrisk chemonociception. Dette antinociseptiv virkning, er imidlertid neppe forklares med antisekretorisk aktivitet av lafutidine, gitt at eksponering av gastrisk mucosa til overskudd av eksogen syre, slik som 0,25 M HCI vil av seg selv undertrykke endogen syresekresjon ved en negativ feedback-mekanisme [16-19 ]. Som en konsekvens av to alternative forklaringer må tenkes.
En forklaring som kommer til hjernen er å anta at lafutidine, som cimetidin [2], forstyrrer vagale afferente trasé som signaliserer syre utfordringen av mageslimhinnen til hjernestammen. Lafutidine kan gjøre det (1) ved å inhibere stimuleringen av vågale afferente neuroner ved syre inntrengende gastrisk mucosa, (2) ved å presse signalledning i vågale afferente nevroner, (3) ved å blokkere synaptisk transmisjon mellom de sentrale avslutninger av vagale afferente og NTS nevroner og /eller (4) ved å redusere eksitabilitet av hjernestammen nevroner uttrykker c-Fos svar på innspill fra magen.
Hvilke av disse mulighetene gjelder virkningene av lafutidine og cimetidin krever identifisering av virkningsstedet der H 2-reseptorantagonister forstyrre afferente vagale veier. Det har tidligere blitt vist at vågale afferente nevroner som signaliserer magesyre utfordring til NTS er ufølsomme for de nevrotoksiske effekten av kapsaicin [1], og at aktiveringen av denne veien ved syre er uavhengig av prostaglandiner [20]. Det vågale afferente system hemmet av lafutidine synes dermed å være fundamentalt forskjellig fra det capsaicin-sensitive spinal afferente neuroner som er tenkt å megle evne lafutidine å beskytte gastrointestinal slimhinne fra skade [6-8, 15, 21-23]. Mens vagale afferenter ser ut til å bli inhibert ved hjelp av en H 2-reseptor-avhengig mekanisme, blir capsaicin-sensitive spinal afferenter aktivert eller sensibilisert ved lafutidine, men ikke andre H 2-reseptorantagonister, noe som resulterer i frigjøring av den beskyttende messenger kalsitonin-gen-relatert peptid [6-8, 15, 21-23]. Prostaglandiner kan også spille en rolle i den mage effekten av lafutidine mot stress [23].
En annen forklaring på den hemmende effekten av lafutidine på magesyre-fremkalt c-Fos uttrykk i hjernestammen tar hensyn til at lafutidine betydelig redusert surhet av det eksogene magesyre belastning. På hvilken som helst mekanisme lafutidine letter elimineringen av magesyre lasten, vil den også redusere den stimulans for vågale afferente signalisering til den NTS. Hvilken av de to mekanismer - direkte hemming av det vågale afferente system eller reduksjon av stimulus styrke - er mer relevant kan ikke bli bestemt uten elektro karakterisering av effekten av H 2-reseptor-antagonister på det vågale afferente systemet, En direkte. analyse av den magesekkbeskyttende virkning av lafutidine i denne studien var ute av omfang fordi mavesyremengden som brukes her (0,25 M HCl) induserte bare minimal gastrisk skade det var umulig å skille fra det som ble sett etter intragastrisk administrering av saltvann [2]. Som en konsekvens, forble mavesyre-indusert skade er uendret ved lafutidine i studie 1, selv om det var en tendens til undertrykkelse av gastrisk lesjon formasjonen. Analyse av tidsforløpet av effekten av lafutidine i studie 2, åpenbarte imidlertid at det lafutidine, i motsetning til kjøretøy, akselerert utvinningen fra HCl-indusert gastrisk skade.
Magesekk potensialet lafutidine er ytterligere tilsiktet fra sin effekt for å forbedre intragastrisk pH-verdien og for å redusere gastrisk surhet etter kontakt med en eksogen syre belastning. Siden, som beskrevet ovenfor, blir endogent mavesyre-sekresjon undertrykkes av et eksogent syre belastning så høy som 0,25 M HCl, innvirkning av lafutidine for å redusere gastrisk surhet kan være et resultat av fortynning, nøytralisering eller tømming av syren lasten inn i tolvfingertarmen. Det har tidligere blitt funnet at eksponering av magen til suprafysiologiske konsentrasjoner av syre inhiberer gastrisk tømming og bevirker fluidsekresjon [2, 9], som i denne studien ble gjenspeilet av den relativt langsomme reduksjon av magevolumet over 2 timer intervallet etter . HCI
Lafutidine og cimetidin syntes å akselerere gastrisk tømming i perioden 60 - 120 min post-HCl som indirekte utledet fra en nedgang i magevolum som var mer uttalt enn i kjøretøy-behandlede dyr.

• Gastric adenomyoma i magen kroppen: en kasuistikk
• Tre tilfeller av laparoskopisk total gastrektomi med intrakorporal esophagojejunostomy for magekreft i rest stomach