Studie visar synergistiska effekter av läkemedel som hämmar celldelning vid bukspottskörtelcancer

Bukspottkörtelcancer är en av de dödligaste cancerformerna, med patienter som överlever i genomsnitt mindre än ett år när sjukdomen har spridit sig. Det finns ett brådskande behov av att utvärdera fler terapeutiska mål. Det kemoterapeutiska medlet abemaciclib är effektivt vid behandling av bröstcancer, men det finns begränsad preklinisk utvärdering av denna riktade terapi vid behandling av bukspottskörtelcancer. Ny forskning från Sidney Kimmel Cancer Center - Jefferson Health (SKCC) ger bevis för användning av abemaciclib för bukspottskörtelcancer, och föreslår nya mål som kan förbättra läkemedlets effektivitet och bryta ett vanligt problem med läkemedelsresistens vid denna sjukdom. Studien publicerades i Molekylär cancerforskning den 5 augusti.

"Vi vet inte hur abemaciclib skulle fungera vid bukspottskörtelcancer och hur dess effekter kan förbättras genom att kombinera det med andra läkemedel, säger seniorstudieförfattaren Jonathan Brody, Doktorsexamen, professor och forskningsdirektör vid kirurgiska institutionen vid Thomas Jefferson University, medledare för mag-tarmcancerprogrammet vid SKCC.

För att studera hur läkemedlet fungerar, forskarna utvärderade effekterna av abemaciclib i cellinjer härledda från bukspottkörteln duktalt adenokarcinom. De fann att läkemedlet orsakade celldöd och stoppade celltillväxt. Dessa effekter översattes till minskad tumörtillväxt hos möss som fick läkemedlet jämfört med dem som fick injektioner med saltlösning. Abemaciclib riktar sig mot enzymer som reglerar celldelning. Dock, dessa enzymer fungerar bara om de är parade med en annan grupp av enzymer.

"Vi föreslog att riktning mot båda grupperna av enzymer genom att para ihop abemaciclib med ett annat läkemedel kan ge synergistiska anti-cancereffekter, "förklarar Christopher Schultz, Doktorand vid Thomas Jefferson University, som tillsammans med Dr Teena Dhir, kirurgiskt boende vid Einstein Medical Center, var medförfattare till studien. Faktiskt, nuvarande vårdstandard för bukspottkörtelvård använder ofta flera kemoterapeutika i kombination med varandra. Teamet undersökte möjliga terapeutiska kandidater att använda tillsammans med abemaciclib och fann att hämmare av två proteiner som kallas HuR och YAP1, visade synergistisk hämning av cancertillväxt. De bekräftade detta genom att behandla celler med antingen abemaciclib ensam eller abemaciclib plus andra potentiella cancerläkemedel, en HuR- eller YAP1 -hämmare, och fann att kombinationsbehandlingen var 2-4 gånger mer effektiv för att hämma cellviabiliteten.

Ett betydande problem vid behandling av cancer är läkemedelsresistens, vilket betyder att cancerceller blir mindre känsliga för kemoterapeutika efter långvarig exponering. Forskarna behandlade cellinjer med abemaciclib i 10-12 månader, efterlikna kronisk terapi, vid vilken tidpunkt cellerna var fyra gånger mer resistenta mot abemaciclib. När cellerna sedan exponerades för vanliga terapeutiska medel som gemcitabin, de svarade inte på terapin. Dock, de abemaciclib-resistenta cellerna var fortfarande känsliga för HuR- eller YAP1-hämmare.

Dessa fynd ger ytterligare karakterisering av abemaciclib, och informerar framtida kliniska prövningar för att utvärdera detta läkemedel hos patienter. Dessutom, studien är den första som visar synergi mellan abemaciclib- och HuR/Yap1 -hämmare in vitro. Ytterligare forskning om denna kombinationsbehandling in vivo pågår.

"Det finns HuR- och YAP1 -hämmare som har visat sig fungera in vivo, men de är inte kliniskt tillgängliga än, säger Dr Brody, "Vi arbetar med att utveckla en HuR -hämmare som förhoppningsvis kommer att användas för kliniska prövningar på Jefferson."

Det fantastiska arbetet från Dr Brody och teamet understryker Sidney Kimmel Cancer Center:s engagemang för att främja vetenskapliga upptäckter som kan översättas till den kliniska miljön, erbjuder ett bättre behandlingsalternativ för patienter med bukspottskörtelcancer, som är välbehövlig för denna ofta dödliga sjukdom. Dessa resultat kan hjälpa till att designa en ny kombination av riktade behandlingar för bukspottskörtelcancer, vilket hjälper till att övervinna läkemedelsresistens i dessa tumörer. "

Wm. Kevin Kelly, DO, Director of Solid Tumor Oncology and Associate Director of Clinical Research på SKCC

• Genetisk risk för autoimmunitet kan vara kopplad till skillnader i tarmmikrobiom
• Studien undersöker om fekaltransplantationer kan förbättra resultaten hos melanompatienter