Onderzoek toont synergetische effecten aan van medicijnen die celdeling bij alvleesklierkanker remmen

Pancreaskanker is een van de dodelijkste vormen van kanker, met patiënten die gemiddeld minder dan een jaar overleven nadat de ziekte zich heeft verspreid. Er is een dringende behoefte om meer therapeutische doelen te evalueren. Het chemotherapeuticum abemaciclib is effectief bij de behandeling van borstkanker, maar er is een beperkte preklinische evaluatie van deze gerichte therapie bij de behandeling van alvleesklierkanker. Nieuw onderzoek van het Sidney Kimmel Cancer Center - Jefferson Health (SKCC) levert bewijs dat het gebruik van abemaciclib voor alvleesklierkanker ondersteunt, en suggereert nieuwe doelen die de werkzaamheid van het medicijn zouden kunnen verbeteren en een veelvoorkomend probleem van medicijnresistentie bij deze ziekte zouden kunnen doorbreken. De studie is gepubliceerd in Moleculair kankeronderzoek op 5 augustus

"We weten niet hoe abemaciclib zou werken bij alvleesklierkanker en hoe de effecten ervan zouden kunnen worden verbeterd door het te combineren met andere geneesmiddelen, " zegt senior studie auteur Jonathan Brody, doctoraat, professor en onderzoeksdirecteur in de afdeling chirurgie aan de Thomas Jefferson University, co-leider van het gastro-intestinale kankerprogramma bij SKCC.

Om te bestuderen hoe het medicijn werkt, de onderzoekers beoordeelden de effecten van abemaciclib in cellijnen die zijn afgeleid van ductaal adenocarcinoom van de pancreas. Ze ontdekten dat het medicijn celdood veroorzaakte en de celgroei stopte. Deze effecten vertaalden zich in verminderde tumorgroei bij muizen die het medicijn kregen in vergelijking met degenen die controle-zoutinjecties kregen. Abemaciclib richt zich op enzymen die de celdeling reguleren. Echter, deze enzymen werken alleen als ze gepaard gaan met een andere groep enzymen.

"We stelden voor dat het richten op beide groepen enzymen door abemaciclib te combineren met een ander medicijn synergetische antikankereffecten zou kunnen opleveren, " legt Christopher Schultz uit, PhD-kandidaat aan de Thomas Jefferson University, die samen met Dr. Teena Dhir, een chirurg in het Einstein Medical Center, waren de co-lead auteurs van de studie. In feite, de huidige zorgstandaard voor pancreaszorg maakt vaak gebruik van meerdere chemotherapeutica in combinatie met elkaar. Het team screende op mogelijke therapeutische kandidaten om samen met abemaciclib te gebruiken en ontdekte dat remmers van twee eiwitten genaamd HuR en YAP1 toonde synergetische remming van de groei van kanker. Ze bevestigden dit door cellen te behandelen met abemaciclib alleen of met abemaciclib plus andere potentiële antikankermiddelen, een HuR- of YAP1-remmer, en vond dat de combinatiebehandeling 2-4 keer effectiever was bij het remmen van de levensvatbaarheid van de cellen.

Een belangrijk probleem bij de behandeling van kanker is resistentie tegen geneesmiddelen, wat betekent dat kankercellen na langdurige blootstelling minder gevoelig worden voor chemotherapeutica. De onderzoekers behandelden cellijnen 10-12 maanden met abemaciclib, het nabootsen van chronische therapie, op dat moment waren de cellen vier keer meer resistent tegen abemaciclib. Toen de cellen vervolgens werden blootgesteld aan gebruikelijke therapeutische middelen zoals gemcitabine, ze reageerden niet op de therapie. Echter, de abemaciclib-resistente cellen waren nog steeds gevoelig voor HuR- of YAP1-remmers.

Deze bevindingen geven een verdere karakterisering van abemaciclib, en informeert toekomstige klinische onderzoeken om dit medicijn bij patiënten te evalueren. Bovendien, de studie is de eerste die synergie aantoont tussen abemaciclib en HuR/Yap1-remmers in vitro. Verder onderzoek van deze combinatietherapie in vivo is aan de gang.

"Er zijn HuR- en YAP1-remmers waarvan is aangetoond dat ze in vivo werken, maar ze zijn nog niet klinisch beschikbaar, " zegt dr. Brody, "We werken aan de ontwikkeling van een HuR-remmer die hopelijk zal worden gebruikt voor klinische proeven bij Jefferson."

Het uitstekende werk van Dr. Brody en zijn team onderstreept de toewijding van het Sidney Kimmel Cancer Center aan het bevorderen van wetenschappelijke ontdekkingen die kunnen worden vertaald naar de klinische setting, een betere behandelingsoptie bieden voor patiënten met alvleesklierkanker, die hard nodig is voor deze vaak dodelijke ziekte. Deze bevindingen kunnen helpen bij het ontwerpen van nieuwe combinaties van gerichte therapieën voor alvleesklierkanker, wat zal helpen de resistentie tegen geneesmiddelen in deze tumor te overwinnen."

Wm. Kevin Kelly, DOEN, Directeur van Solid Tumor Oncology en Associate Director of Clinical Research bij SKCC

• Genetisch risico op auto-immuniteit kan verband houden met verschillen in darmmicrobioom
• Studie onderzoekt of fecale transplantaties de resultaten bij melanoompatiënten kunnen verbeteren