Undersøgelse viser synergistiske virkninger af lægemidler, der hæmmer celledeling ved kræft i bugspytkirtlen

Kræft i bugspytkirtlen er en af ​​de dødeligste kræftformer, med patienter, der i gennemsnit overlever mindre end et år, når sygdommen har spredt sig. Der er et presserende behov for at evaluere flere terapeutiske mål. Det kemoterapeutiske middel abemaciclib er effektivt til behandling af brystkræft, men der er begrænset præklinisk evaluering af denne målrettede terapi til behandling af kræft i bugspytkirtlen. Ny forskning fra Sidney Kimmel Cancer Center - Jefferson Health (SKCC) giver dokumentation for brug af abemaciclib til kræft i bugspytkirtlen, og foreslår nye mål, der kan forbedre lægemidlets effektivitet og bryde et almindeligt problem med lægemiddelresistens i denne sygdom. Undersøgelsen blev offentliggjort i Molekylær kræftforskning den 5. august.

"Vi ved ikke, hvordan abemaciclib ville fungere i kræft i bugspytkirtlen, og hvordan dens virkning kan forbedres ved at kombinere det med andre lægemidler, "siger seniorstudieforfatter Jonathan Brody, Ph.d., professor og direktør for forskning i kirurgisk afdeling ved Thomas Jefferson University, medleder for Gastrointestinal Cancer Program på SKCC.

For at undersøge, hvordan stoffet virker, forskerne vurderede virkningerne af abemaciclib i cellelinjer afledt af pancreatisk duktalt adenocarcinom. De fandt ud af, at stoffet forårsagede celledød og stoppede cellevækst. Disse virkninger oversatte til nedsat tumorvækst hos mus, der modtog lægemidlet sammenlignet med dem, der modtog kontrol saltvandsinjektioner. Abemaciclib retter sig mod enzymer, der regulerer celledeling. Imidlertid, disse enzymer virker kun, hvis de er parret med en anden gruppe enzymer.

"Vi foreslog, at målretning mod begge grupper af enzymer ved at parre abemaciclib med et andet lægemiddel kan give synergistiske kræftbekæmpende virkninger, "forklarer Christopher Schultz, Ph.d. -kandidat ved Thomas Jefferson University, hvem sammen med Dr. Teena Dhir, kirurgisk beboer på Einstein Medical Center, var medforfattere af undersøgelsen. Faktisk, nuværende plejestandard for bugspytkirtelpleje bruger ofte flere kemoterapeutika i kombination med hinanden. Teamet screenede for mulige terapeutiske kandidater til brug sammen med abemaciclib og fandt, at hæmmere af to proteiner kaldet HuR og YAP1, viste synergistisk hæmning af kræftvækst. De bekræftede dette ved at behandle celler med enten abemaciclib alene eller abemaciclib plus andre potentielle kræftbekæmpende midler, en HuR- eller YAP1 -hæmmer, og fandt ud af, at kombinationsbehandlingen var 2-4 gange mere effektiv til at hæmme cellelevedygtighed.

Et væsentligt problem i behandlingen af ​​kræft er medicinresistens, hvilket betyder, at kræftceller bliver mindre følsomme over for kemoterapi efter langvarig eksponering. Forskerne behandlede cellelinier med abemaciclib i 10-12 måneder, efterligner kronisk terapi, på hvilket tidspunkt cellerne var fire gange mere resistente over for abemaciclib. Når cellerne derefter blev udsat for almindelige terapeutiske midler som gemcitabin, de reagerede ikke på terapien. Imidlertid, de abemaciclib-resistente celler var stadig følsomme over for HuR- eller YAP1-hæmmere.

Disse fund giver yderligere karakterisering af abemaciclib, og informerer fremtidige kliniske forsøg for at evaluere dette lægemiddel hos patienter. I øvrigt, undersøgelsen er den første til at vise synergi mellem abemaciclib og HuR/Yap1 -hæmmere in vitro. Yderligere forskning af denne kombinationsbehandling in vivo er i gang.

"Der er HuR- og YAP1 -hæmmere, der har vist sig at fungere in vivo, men de er ikke klinisk tilgængelige endnu, "siger Dr. Brody, "Vi arbejder på at udvikle en HuR -hæmmer, der forhåbentlig vil blive brugt til kliniske forsøg på Jefferson."

Det fremragende arbejde fra Dr. Brody og team understreger Sidney Kimmel Cancer Center's engagement i at fremme videnskabelige opdagelser, der kan oversættes til de kliniske rammer, tilbyder en bedre behandlingsmulighed for patienter med kræft i bugspytkirtlen, som er tiltrængt for denne ofte dødelige sygdom. Disse fund kan hjælpe med at designe en ny kombination af målrettede behandlinger mod kræft i bugspytkirtlen, som vil hjælpe med at overvinde lægemiddelresistens i disse tumorer. "

Wm. Kevin Kelly, GØR, Direktør for Solid Tumor Oncology og Associate Director for Clinical Research hos SKCC

• Genetisk risiko for autoimmunitet kan være forbundet med forskelle i tarmmikrobiom
• Undersøgelse undersøger, om fækale transplantationer kan forbedre resultaterne hos melanompatienter