Ny studie visar förbättrad överlevnad för patienter med avancerad kolorektal BRAF-mutant cancer

Resultaten av en ny klinisk prövning publicerad idag i New England Journal of Medicine visar att en kombination av tre läkemedel som riktar sig mot en specifik BRAF -genmutation hos patienter med metastaserad kolorektal cancer (mCRC) effektivt ökar den övergripande överlevnaden (OS), en viktig indikator på behandlingens framgång. BEACON CRC fas III -studien rapporterades av forskare vid University of Texas MD Anderson Cancer Center. De testade läkemedlen var encorafenib, binimetinib och cetuximab.

ibreakstock | Shutterstock

Kolorektal cancer, som påverkar tjocktarmen och ändtarmen, är en stor mördare bland cancerformer. Det är den näst mest dödliga cancern bland män och kvinnor tillsammans, med drygt 51, 000 dödsfall enbart under 2019. Även när det undersöks separat, det är också den tredje vanligaste dödsorsaken hos båda könen.

Riktad terapi riktar sig specifikt mot cancerens proteiner eller gener. I detta fall, trippel-genterapi riktar sig mot BRAF- och MEK-mutationerna, i de 15% av CRC som har en mutation som kallas BRAF V600E i BRAF -genen. Detta utgör över 90% av BRAF -mutationer hos patienter med mCRC, och är en kraftfull drivkraft för den maligna processen. Således, dess närvaro indikerar ett dåligt resultat, medianöverlevnaden är mindre än 12 månader från diagnosen. De flesta sådana patienter är kvinnor och över 70 år, aldrig under 60. Det är associerat med dåligt differentierade tumörer, snabbare spridning i bukhålan och större tumörstorlek.

Hur denna tripletkombination fungerar

Cellerna i människokroppen kommunicerar ständigt om en mängd frågor med varandra. En sådan mycket viktig väg för överhörning är signalkaskaden RAS/RAF/MEK/ERK eller MAPK (mitogenaktiverat proteinkinas). Det reglerar multiplikationen, mognande, cellens överlevnad och livets slut i en normal organism, och regleras i sin tur av feedback från stressvägar, cellens eget DNA, förändringar i koncentrationerna av olika proteiner, och signaler från tillväxtfaktorer och från andra celler. När denna väg går ur kontroll, cellen kan utveckla malignt beteende - okontrollerad spridning, underlåtenhet att gå in i det programmerade läget för icke -toxisk celldöd (apoptos), och brist på differentiering till en mogen (och typiskt icke-spridande) form.

Enzymet RAS initierar denna väg, aktivera en följd av nedströms proteinkinasenzymer, inklusive den som heter BRAF. Familjen RAF, i tur och ordning, agerar främst på MEK1 och MEK2, enzymer från MAPK/ERK -gruppen. Dessa aktiverar ett antal transkriptionsfaktorer, enzymer som driver nedladdning av meddelanden från DNA i form av RNA, som i sin tur reglerar produktionen av specifika proteiner i cellen som svar på cellens behov. Dessa inkluderar proteinerna för epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR).

Bland alla molekylära förändringar som leder till cancer hos människor, RAS- och RAF -mutationer dominerar. Ligger på kromosom 7 (q34), BRAF -genen som kodar för BRAF -enzymet har hittats ha över 30 mutationer hittills, och i 90% av fallen, det är V600E-varianten-den mest kraftfulla cancerproducerande mutationen av dem alla. Denna V600E -mutation gör BRAF -genen oberoende av behovet av aktivering, och ökar sin aktivitetsnivå tiofaldigt.

Problemet med att använda BRAF -hämmare för att tysta denna muterade gen är att tumören snabbt antar andra vägar för att uppnå samma mål, kringgå den tysta genen. Detta leder till ett mycket dåligt svar på behandlingen. För att undvika detta, flera läkemedel som blockerar olika vägar användes i den aktuella prövningen. Encorafenib är en RAF -hämmare som är mycket selektiv för enzymet. Det används med bimetinib, en MEK1/ MEK2 -hämmare, och cetuximab, som är en EGRF -hämmare.

Encorafenib fick genombrottsterapibeteckning i augusti 2018 av US Food and Drug Administration (FDA) hos mCRC -patienter med BRAF V600E som hade utvecklats med en eller två kurser av standardbehandlingar. Detta innebär att tidiga kliniska bevis kan indikera att läkemedlet är mycket bättre än vanlig befintlig terapi, antingen när det gäller längre överlevnad eller minskning av irreversibla symptom och tecken på sjukdomen. Detta godkännande sätter läkemedlet på snabbspår för utveckling och granskning och säkerställer att FDA arbetar med forskarna för att ta utvecklingen framåt så effektivt som möjligt.

Betydelsen av denna prövning

BEACON CRC -prövningen utfördes på över 200 centra över hela världen, så dess resultat kan anses vara allmänt tillämpliga. Dessa fynd rapporterades först i ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2019. Detta är den enda fas III -kliniska prövningen som tittar på framgångsfrekvensen med kombinerade riktade terapier.

I denna öppna testversion, vilket innebär att patienterna visste vilka läkemedel de fick, det fanns 665 patienter med BRAF V600E mCRC, som alla hade fått en eller två standardkurser för metastatisk cancer. Alla gick över till alternativa behandlingar efter att de utvecklats med konventionell behandling. De tilldelades slumpmässigt till en av följande armar:

• Triplet -behandling (encorafenib, binimetinib och cetuximab)
• Dubbelterapi (encorafenib och cetuximab)
• En kombination av antingen irinotekan med cetuximab, eller folsyra, flurouracil och irinotecan (FOLFIRI -regimen), och cetuximab. Dessa patienter fick någon av dessa regimer enligt forskarnas gottfinnande.

Testresultat

Median OS med tripleterapi var nio månader jämfört med 5,4 månader för den behandling som för närvarande betraktas som vårdstandard (dublettregimen). Dessutom, den objektiva svarsfrekvensen (ORR) var 26% - eller med andra ord, över en fjärdedel av patienterna som hade mCRC hade en minskning av tumörstorleken som uppfyllde ett förutbestämt kriterium när det gäller mängden och varaktigheten av respons efter att ha behandlats med trippel-läkemedelskombinationen. Detta är i kontrast till endast 2% med standardbehandling.

Det fanns inga oförutsedda biverkningar med kombinationen av trippel-läkemedel. Andelen biverkningar av grad III eller högre var 58%, 50% och 61% med triplett, dubblett respektive standardterapi. Omkring 11% av dem som behandlades med standardbehandling slutade behandlingen på grund av biverkningar, jämfört med 8% och 7% i dublett- och triplettgrupperna.

Resultaten av denna studie kommer att stödja försök att få fullständigt godkännande för användning av detta läkemedel i denna patientgrupp. I denna patientgrupp, tripleterapin verkar ge en överlevnadsfördel i månader jämfört med standardterapi. Läkemedel som hämmar BRAF -vägen, kallas BRAF -hämmare, är redan ett nytt alternativ i National Comprehensive Cancer Network (NCCN) riktlinjer för behandling av både tjocktarms- och rektalcancer i USA.

Denna studie bygger på ett decennium av forskning om tumörbiologin av BRAF-muterad kolorektal cancer, och återspeglar en rationell kombination för att ta itu med sårbarheterna som är unika för denna tumör. Vi uppmuntras att se en meningsfull förbättring av resultaten med denna nya behandling för våra patienter. Denna riktade terapikombination bör vara en ny standard för vården för denna patientgrupp. ”

Forskaren Stephen Kopetz

Framtida arbete kommer att försöka belysa frågan om denna kombination också kan gynna dem med mindre avancerad sjukdom eller som en förstahandsbehandling. Också, triplett- och dubbeltterapier måste nu testas på olika patientgrupper för att ta reda på vilken som har störst effekt på varje tillstånd. Under tiden, andra forskare genomför redan ANCHOR-CRC-studien för att titta på hur tripleterapi fungerar om det ges som förstahandsbehandling till dessa patienter, i stället för som reservmedicinsk kombination efter att tidigare behandlingar för metastatisk cancer misslyckats.

• Forskare löser mystiskt fall av auto bryggeris syndrom
• Baylor Scott &White öppnar det nyaste fullservicesjukhuset i Buda