Новое испытание показывает улучшение выживаемости пациентов с распространенным колоректальным мутантным раком BRAF

Результаты нового клинического исследования опубликованы сегодня в Медицинский журнал Новой Англии показывают, что использование комбинации трех препаратов, нацеленных на конкретную мутацию гена BRAF у пациентов с метастатическим колоректальным раком (mCRC), эффективно повышает общую выживаемость (OS), важный показатель успеха лечения. Об исследовании BEACON CRC Phase III сообщили исследователи из онкологического центра им. М. Д. Андерсона Техасского университета. Испытываемые препараты:энкорафениб, биниметиниб и цетуксимаб.

ibreakstock | Shutterstock

Колоректальный рак, поражает толстую и прямую кишку, является основным убийцей рака. Это второй по смертности вид рака у мужчин и женщин вместе взятых. с чуть более 51, 000 смертей только в 2019 году. Даже если рассматривать отдельно, это также третья по частоте причина смерти у обоих полов.

Таргетная терапия специально нацелена на белки или гены рака. В этом случае, терапия тройными генами нацелена на мутации BRAF и MEK, в 15% CRC, которые имеют мутацию под названием BRAF V600E в гене BRAF. Это составляет более 90% мутаций BRAF у пациентов с mCRC, и является мощным двигателем злокачественного процесса. Таким образом, его наличие свидетельствует о плохом исходе, средняя выживаемость составляет менее 12 месяцев с момента постановки диагноза. Большинство таких пациентов - женщины старше 70 лет, никогда не моложе 60 лет. Это связано с низкодифференцированными опухолями, более быстрое распространение по брюшной полости и больший размер опухоли.

Как работает эта тройная комбинация

Клетки человеческого тела постоянно общаются друг с другом по множеству проблем. Одним из таких очень важных путей перекрестных помех является сигнальный каскад RAS / RAF / MEK / ERK или MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа). Регулирует умножение, созревание, выживаемость и окончание жизни клетки в нормальном организме, и, в свою очередь, регулируется обратной связью со стрессовыми путями, собственная ДНК клетки, изменение концентрации различных белков, и сигналы от факторов роста и от других клеток. Когда этот путь выходит из-под контроля, в клетке может развиться злокачественное поведение - неконтролируемое разрастание, неспособность перейти в режим запрограммированной нетоксичной гибели клеток (апоптоз), и отсутствие дифференциации в зрелую (и обычно не размножающуюся) форму.

Фермент под названием RAS инициирует этот путь, активация последовательности нижестоящих ферментов протеинкиназы, включая тот, который называется BRAF. Семья РАФ, по очереди, действует в первую очередь на МЕК1 и МЕК2, ферменты группы MAPK / ERK. Они активируют ряд факторов транскрипции, ферменты, которые управляют загрузкой сообщений из ДНК в форме РНК, который, в свою очередь, регулирует производство определенных белков в клетке в ответ на потребности клетки. К ним относятся белки рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Среди всех молекулярных изменений, которые приводят к раку у людей, Преобладают мутации RAS и RAF. Находится на 7-й хромосоме (q34), ген BRAF, кодирующий фермент BRAF, имеет более 30 мутаций, и в 90% случаев это вариант V600E - самая сильная из всех мутаций, вызывающих рак. Эта мутация V600E делает ген BRAF независимым от необходимости активации, и увеличивает его активность в десять раз.

Проблема с использованием ингибиторов BRAF, чтобы заставить замолчать этот мутировавший ген, заключается в том, что опухоль быстро принимает другие пути для достижения тех же целей. в обход гена молчания. Это приводит к очень плохой реакции на лечение. Чтобы этого избежать, В текущем исследовании использовалось несколько препаратов, блокирующих разные пути. Энкорафениб - это ингибитор RAF, который очень селективен в отношении этого фермента. Используется с биметинибом, ингибитор MEK1 / MEK2, и цетуксимаб, который является ингибитором EGRF.

В августе 2018 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) присвоило энкорафенибу статус прорывной терапии для пациентов с мКРР с BRAF V600E, у которых прогрессирование достигалось одним или двумя курсами стандартного лечения. Это означает, что ранние клинические данные могут указывать на то, что препарат намного лучше, чем стандартная существующая терапия. либо с точки зрения более длительного выживания, либо уменьшения необратимых симптомов и признаков заболевания. Это одобрение ускоряет разработку и пересмотр препарата и гарантирует, что FDA работает с исследователями, чтобы продвигать его разработку как можно более эффективно.

Важность этого испытания

Испытание BEACON CRC проводилось более чем в 200 центрах по всему миру, так что его результаты можно считать общеприменимыми. Эти результаты были впервые представлены на Всемирном конгрессе ESMO по раку желудочно-кишечного тракта 2019 года. Это единственное клиническое испытание фазы III, в котором оценивается степень успеха комбинированной таргетной терапии.

В этом открытом испытании это означает, что пациенты знали, какие лекарства они получали, было 665 пациентов с мКРР BRAF V600E, все они прошли один или два курса стандартного лечения метастатического рака. Все были переведены на альтернативные методы лечения после того, как перешли на обычное лечение. Их случайным образом распределили в одну из следующих групп:

• Триплетный режим (энкорафениб, биниметиниб и цетуксимаб)
• Дублетная терапия (энкорафениб и цетуксимаб)
• Комбинация иринотекана с цетуксимабом, или фолиевая кислота, флуроурацил и иринотекан (режим FOLFIRI), и цетуксимаб. Эти пациенты получали любую из этих схем по усмотрению исследователей.

Результаты испытаний

Медиана выживаемости при триплетной терапии составила девять месяцев по сравнению с 5,4 месяца для лечения, которое в настоящее время считается стандартом лечения (дуплетный режим). Кроме того, уровень объективного ответа (ЧОО) составлял 26% - или, другими словами, более четверти пациентов, у которых был мКРР, имели уменьшение размера опухоли, которое соответствовало заданному критерию с точки зрения количества и продолжительности ответа после лечения комбинацией из трех препаратов. Это контрастирует только с 2% при стандартном лечении.

При применении комбинации из трех препаратов не было непредвиденных нежелательных явлений. Частота нежелательных явлений III степени и выше составила 58%. 50% и 61% с триплетом, дуплет и стандартная терапия соответственно. Около 11% тех, кто получал стандартную терапию, прекратили лечение из-за побочных эффектов, по сравнению с 8% и 7% в дублетной и тройной группах соответственно.

Результаты этого исследования поддержат попытки получить полное одобрение использования этого препарата в этой группе пациентов. В этой группе пациентов тройная терапия, по-видимому, дает преимущество в выживаемости в месяцах по сравнению со стандартной терапией. Лекарства, ингибирующие путь BRAF, называемые ингибиторами BRAF, уже являются новым вариантом в рекомендациях Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) для лечения рака прямой и толстой кишки в США.

<цитата>

Это исследование основано на десятилетних исследованиях биологии опухолей колоректального рака с мутацией BRAF. и отражает рациональную комбинацию для устранения уязвимостей, уникальных для этой опухоли. Мы рады видеть значимое улучшение результатов с помощью этого нового режима для наших пациентов. Эта комбинация таргетной терапии должна стать новым стандартом лечения этой группы пациентов ».

Исследователь Стивен Копец

В будущих исследованиях будет предпринята попытка пролить свет на вопрос о том, может ли эта комбинация также помочь людям с менее запущенными заболеваниями или в качестве лечения первой линии. Также, Теперь необходимо протестировать триплетную и дуплетную терапию на разных группах пациентов, чтобы выяснить, какая из них оказывает наибольшее влияние на каждое состояние. Тем временем, другие ученые уже проводят исследование ANCHOR-CRC, чтобы посмотреть, как работает триплетная терапия, если ее назначать этим пациентам в качестве лечения первой линии, вместо того, чтобы использоваться в качестве резервной комбинации лекарств после неудач предыдущих методов лечения метастатического рака.

• Ученые раскрыли загадочный случай синдрома автомобильной пивоварни
• Baylor Scott &White открывает новейшую больницу с полным спектром услуг в Буде