Stomach Health > želudac Zdravlje >  > Q and A > želudac pitanje

Novo ispitivanje pokazuje poboljšano preživljavanje pacijenata s uznapredovalim kolorektalnim BRAF-mutantnim karcinomom

Rezultati novog kliničkog ispitivanja objavljeni danas u časopisu New England Journal of Medicine pokazati da uporaba kombinacije tri lijeka koja ciljaju na specifičnu mutaciju gena BRAF u pacijenata s metastatskim kolorektalnim karcinomom (mCRC) učinkovito povećava ukupno preživljavanje (OS), važan pokazatelj uspješnosti liječenja. O ispitivanju faze III BEACON CRC izvijestili su istraživači sa Sveučilišta Texas Anderson Cancer Center. Testirani lijekovi bili su encorafenib, binimetinib i cetuksimab.

ibreakstock | Shutterstock

Rak debelog crijeva, što utječe na debelo crijevo i rektum, veliki je ubojica među vrstama raka. To je drugi najsmrtonosniji rak kod muškaraca i žena zajedno, sa nešto više od 51 godine, 000 smrtnih slučajeva samo u 2019. Čak i kad se ispita odvojeno, također je treći najčešći uzrok smrti kod oba spola.

Ciljana terapija posebno cilja na proteine ​​ili gene raka. U ovom slučaju, terapija trostrukim genima cilja na mutacije BRAF i MEK, u 15% CRC -a koji imaju mutaciju zvanu BRAF V600E u BRAF genu. To čini više od 90% BRAF mutacija u pacijenata s mCRC, i snažan je pokretač malignog procesa. Tako, njegova prisutnost ukazuje na loš ishod, medijan preživljavanja manji je od 12 mjeseci od postavljanja dijagnoze. Većina takvih pacijenata su žene i starije od 70 godina, nikad ispod 60. Povezana je sa slabo diferenciranim tumorima, brže širenje po trbušnoj šupljini i veća veličina tumora.

Kako ova kombinacija trojki funkcionira

Stanice unutar ljudskog tijela međusobno neprestano komuniciraju o brojnim pitanjima. Jedan takav vrlo važan put preslušavanja je signalna kaskada RAS/RAF/MEK/ERK ili MAPK (mitogen-aktivirana protein kinaza). Regulira množenje, sazrijevanje, opstanak i kraj života stanice u normalnom organizmu, a zauzvrat se regulira povratnim informacijama sa staza stresa, vlastiti DNK stanice, promjene koncentracije različitih proteina, i signali iz faktora rasta i iz drugih stanica. Kad ovaj put izmakne kontroli, stanica može razviti zloćudno ponašanje - nekontrolirano širenje, neuspjeh u prelasku u programirani način netoksične stanične smrti (apoptoze), i nedostatak diferencijacije u zreli (i tipično neproliferativni) oblik.

Enzim zvan RAS započinje ovaj put, aktiviranje niza enzima proteinske kinaze nizvodno, uključujući i onaj koji se zove BRAF. Obitelj RAF, zauzvrat, djeluje prvenstveno na MEK1 i MEK2, enzimi grupe MAPK/ERK. Oni aktiviraju brojne transkripcijske faktore, enzimi koji potiču preuzimanje poruka iz DNA u obliku RNA, koji pak regulira proizvodnju specifičnih proteina unutar stanice kao odgovor na potrebe stanice. To uključuje proteine ​​receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR).

Među svim molekularnim promjenama koje dovode do raka kod ljudi, Prevladavaju mutacije RAS i RAF. Smješten na kromosomu 7 (q34), za gen BRAF koji kodira enzim BRAF do sada je utvrđeno da ima više od 30 mutacija, i u 90% slučajeva, to je varijanta V600E-najmoćnija od svih mutacija koja izaziva rak. Ova mutacija V600E čini gen BRAF neovisnim o potrebi aktivacije, i deset puta povećava njegovu razinu aktivnosti.

Problem s korištenjem BRAF inhibitora za utišavanje ovog mutiranog gena je u tome što tumor brzo usvaja druge puteve kako bi postigao iste ciljeve, zaobilazeći utišani gen. To dovodi do vrlo lošeg odgovora na liječenje. Da biste to izbjegli, u ovom je ispitivanju korišteno više lijekova koji blokiraju različite putove. Encorafenib je RAF inhibitor koji je vrlo selektivan za enzim. Koristi se s bimetinibom, inhibitor MEK1/ MEK2, i cetuksimab, koji je inhibitor EGRF -a.

Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) dala je Encorafenibu oznaku za probojnu terapiju u kolovozu 2018. u pacijenata s mCRC -om s BRAF V600E koji su napredovali s jednim ili dva tečaja standardnih tretmana. To znači da bi rani klinički dokazi mogli ukazivati ​​na to da je lijek mnogo bolji od standardne postojeće terapije, bilo u smislu dužeg preživljavanja ili smanjenja nepovratnih simptoma i znakova bolesti. Ovo odobrenje stavlja lijek na brzi put razvoja i pregleda i osigurava da FDA surađuje sa istraživačima kako bi njegov razvoj napredovao što učinkovitije.

Važnost ovog suđenja

Ispitivanje BEACON CRC provedeno je u više od 200 centara diljem svijeta, pa se njegovi rezultati mogu smatrati općenito primjenjivima. Ovi su nalazi prvi put objavljeni na ESMO -ovom Svjetskom kongresu o želučano -crijevnom karcinomu 2019. Ovo je jedino kliničko ispitivanje faze III koje je razmatralo uspješnost kombiniranih ciljanih terapija.

U ovom otvorenom ispitivanju, što znači da su pacijenti znali koje lijekove uzimaju, bilo je 665 pacijenata s BRAF V600E mCRC, svi su prošli jedan ili dva tečaja standardnog liječenja metastatskog raka. Svi su prešli na alternativnu terapiju nakon što su napredovali na konvencionalnom liječenju. Nasumično su raspoređeni u jednu od sljedećih grupa:

  • Trojni režim (encorafenib, binimetinib i cetuksimab)
  • Dupletna terapija (enkorafenib i cetuksimab)
  • Kombinacija bilo irinotekana s cetuksimabom, ili folna kiselina, flurouracil i irinotekan (FOLFIRI režim), i cetuksimab. Ovi su pacijenti primali bilo koji od ovih režima prema nahođenju istraživača.

Ishodi ispitivanja

Medijan OS s terapijom trojkom bio je devet mjeseci u usporedbi s 5,4 mjeseca za liječenje koje se trenutno smatra standardom skrbi (režim dupleta). Štoviše, objektivna stopa odgovora (ORR) bila je 26% - ili drugim riječima, više od četvrtine pacijenata koji su imali mCRC imali su smanjenje veličine tumora koje je ispunilo unaprijed postavljeni kriterij u smislu količine i trajanja odgovora nakon liječenja kombinacijom trostrukih lijekova. To je za razliku od samo 2% kod standardnog liječenja.

Nije bilo nepredviđenih nuspojava s kombinacijom trostrukih lijekova. Stopa nuspojava III stupnja ili više bila je 58%, 50% i 61% s trojkom, duplet odnosno standardna terapija. Oko 11% onih na standardnoj terapiji prekinulo je liječenje zbog nuspojava, u usporedbi s 8% i 7% u skupinama dubleta i tripleta.

Rezultati ovog ispitivanja podržat će pokušaje dobivanja potpunog odobrenja za uporabu ovog lijeka u ovoj skupini pacijenata. U ovoj skupini pacijenata, čini se da terapija trojkama daje prednost preživljavanja u smislu mjeseci u odnosu na standardnu ​​terapiju. Lijekovi koji inhibiraju put BRAF -a, nazvani BRAF inhibitori, već su nova mogućnost u smjernicama Nacionalne sveobuhvatne mreže za rak (NCCN) za liječenje raka debelog crijeva i rektalnog karcinoma u SAD -u.

Ovo se istraživanje nadovezuje na desetljeće istraživanja biologije tumora kolorektalnog karcinoma mutiranog BRAF-om, i odražava racionalnu kombinaciju za rješavanje ranjivosti jedinstvenih za ovaj tumor. Ohrabrujemo se vidjeti značajno poboljšanje ishoda s ovim novim režimom za naše pacijente. Ova kombinacija ciljane terapije trebala bi biti novi standard skrbi za ovu skupinu pacijenata. ”

Istraživač Stephen Kopetz

Budući rad pokušat će rasvijetliti pitanje može li ova kombinacija također koristiti onima s manje uznapredovalom bolešću ili kao tretman prve linije. Također, trojne i duple terapije sada se moraju testirati na različitim skupinama pacijenata kako bi se ustanovilo koja od njih ima najveći utjecaj na svako stanje. U međuvremenu, drugi znanstvenici već provode ispitivanje ANCHOR-CRC kako bi provjerili kako djeluje terapija trojkama ako se tim pacijentima daje kao prva linija liječenja, umjesto kao rezervna kombinacija lijekova nakon neuspjeha ranijih terapija metastatskog raka.

Other Languages