ibreakstock | Shutterstock
Colorectale kanker, die de dikke darm en het rectum aantast, is een belangrijke moordenaar onder kankers. Het is de op één na dodelijkste kanker bij mannen en vrouwen samen, met iets meer dan 51, 000 doden alleen al in 2019. Zelfs afzonderlijk onderzocht, het is ook de derde meest voorkomende doodsoorzaak bij beide geslachten.
Gerichte therapie richt zich specifiek op de eiwitten of genen van de kanker. In dit geval, de drievoudige gentherapie richt zich op de BRAF- en MEK-mutaties, in de 15% van de CRC's die een mutatie hebben die de BRAF V600E wordt genoemd in het BRAF-gen. Dit is goed voor meer dan 90% van de BRAF-mutaties bij patiënten met mCRC, en is een krachtige aanjager van het kwaadaardige proces. Dus, de aanwezigheid ervan duidt op een slecht resultaat, de mediane overleving is minder dan 12 maanden vanaf de diagnose. De meeste van deze patiënten zijn vrouwelijk en ouder dan 70 jaar, nooit onder de 60. Het wordt geassocieerd met slecht gedifferentieerde tumoren, snellere verspreiding door de buikholte en grotere tumorgrootte.
De cellen in het menselijk lichaam communiceren voortdurend met elkaar over tal van zaken. Eén zo'n zeer belangrijke route van overspraak is de RAS/RAF/MEK/ERK- of MAPK- (mitogeen-geactiveerde proteïnekinase)-signaleringscascade. Het regelt de vermenigvuldiging, rijping, overleving en levenseinde van de cel in een normaal organisme, en wordt op zijn beurt gereguleerd door feedback van stresspaden, het eigen DNA van de cel, veranderingen in de concentraties van verschillende eiwitten, en signalen van groeifactoren en van andere cellen. Wanneer dit pad uit de hand loopt, de cel kan kwaadaardig gedrag ontwikkelen - ongecontroleerde proliferatie, falen om in de geprogrammeerde niet-toxische celdood (apoptose) modus te gaan, en gebrek aan differentiatie in een volwassen (en typisch niet-prolifererende) vorm.
Het enzym genaamd RAS initieert deze route, het activeren van een opeenvolging van stroomafwaartse proteïnekinase-enzymen, inclusief degene die BRAF heet. De RAF-familie, beurtelings, werkt voornamelijk op MEK1 en MEK2, enzymen van de MAPK/ERK-groep. Deze activeren een aantal transcriptiefactoren, enzymen die het downloaden van berichten van DNA in de vorm van RNA stimuleren, die op zijn beurt de productie van specifieke eiwitten in de cel regelt als reactie op de behoeften van de cel. Deze omvatten de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) eiwitten.
Van alle moleculaire veranderingen die bij mensen tot kanker leiden, RAS- en RAF-mutaties overheersen. Gelegen op chromosoom 7 (q34), het BRAF-gen dat codeert voor het BRAF-enzym blijkt tot nu toe meer dan 30 mutaties te hebben, en in 90% van de gevallen het is de V600E-variant - de krachtigste kankerverwekkende mutatie van allemaal. Deze V600E-mutatie maakt het BRAF-gen onafhankelijk van de noodzaak voor activering, en vertienvoudigt het activiteitsniveau.
Het probleem met het gebruik van BRAF-remmers om dit gemuteerde gen tot zwijgen te brengen, is dat de tumor snel andere wegen aanneemt om dezelfde doelen te bereiken, het tot zwijgen gebrachte gen omzeilen. Dit leidt tot een zeer slechte respons op de behandeling. Om dit te voorkomen, in de huidige proef werden meerdere geneesmiddelen gebruikt die verschillende routes blokkeerden. Encorafenib is een RAF-remmer die zeer selectief is voor het enzym. Het wordt gebruikt met bimetinib, een MEK1/MEK2-remmer, en cetuximab, wat een EGRF-remmer is.
Encorafenib kreeg in augustus 2018 de Breakthrough Therapy Designation van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) bij mCRC-patiënten met BRAF V600E die vooruitgang hadden geboekt met een of twee kuren met standaardbehandelingen. Dit betekent dat vroeg klinisch bewijs erop zou kunnen wijzen dat het medicijn veel beter is dan de standaard bestaande therapie, hetzij in termen van langere overleving of vermindering van onomkeerbare symptomen en tekenen van de ziekte. Deze goedkeuring zet het medicijn op het goede spoor voor ontwikkeling en beoordeling en zorgt ervoor dat de FDA samenwerkt met de onderzoekers om de ontwikkeling zo efficiënt mogelijk te laten verlopen.
De BEACON CRC-studie werd uitgevoerd in meer dan 200 centra over de hele wereld, zodat de resultaten ervan als algemeen toepasbaar kunnen worden beschouwd. Deze bevindingen werden voor het eerst gerapporteerd in het ESMO Wereldcongres over gastro-intestinale kanker 2019. Dit is de enige klinische fase III-studie waarin wordt gekeken naar het succespercentage met gecombineerde gerichte therapieën.
In dit open-label onderzoek wat betekent dat patiënten wisten welke medicijnen ze kregen, er waren 665 patiënten met BRAF V600E mCRC, die allemaal een of twee standaardbehandelingen voor uitgezaaide kanker hadden gekregen. Allen werden overgeschakeld op alternatieve therapieën nadat ze vooruitgang hadden geboekt met de conventionele behandeling. Ze werden willekeurig toegewezen aan een van de volgende armen:
De mediane OS met triplettherapie was negen maanden vergeleken met 5,4 maanden voor de behandeling die momenteel als de standaardbehandeling wordt beschouwd (het doubletregime). Bovendien, het objectieve responspercentage (ORR) was 26% - of met andere woorden, meer dan een kwart van de patiënten met mCRC had een afname van de tumorgrootte die voldeed aan een vooraf bepaald criterium in termen van hoeveelheid en duur van de respons na behandeling met de combinatie van drie geneesmiddelen. Dit in tegenstelling tot slechts 2% bij standaardbehandeling.
Er waren geen onvoorziene bijwerkingen met de combinatie van drie geneesmiddelen. Het aantal bijwerkingen van graad III of hoger was 58%, 50% en 61% met triplet, doublet en standaard therapie respectievelijk. Ongeveer 11% van degenen die standaardtherapie kregen, stopte met de behandeling vanwege bijwerkingen, vergeleken met 8% en 7% in respectievelijk de doublet- en tripletgroepen.
De resultaten van deze proef zullen pogingen ondersteunen om volledige goedkeuring te krijgen voor het gebruik van dit medicijn bij deze groep patiënten. Bij deze groep patiënten de triplettherapie lijkt een overlevingsvoordeel te geven in termen van maanden ten opzichte van de standaardtherapie. Geneesmiddelen die de BRAF-route remmen, BRAF-remmers genoemd, zijn al een nieuwe optie in de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) voor de behandeling van zowel colon- als rectumkanker in de VS.
Deze studie bouwt voort op een decennium van onderzoek naar de tumorbiologie van BRAF-gemuteerde colorectale kanker, en weerspiegelt een rationele combinatie om de kwetsbaarheden die uniek zijn voor deze tumor aan te pakken. We worden aangemoedigd om een betekenisvolle verbetering van de resultaten te zien met dit nieuwe regime voor onze patiënten. Deze combinatie van gerichte therapie zou een nieuwe standaard van zorg moeten zijn voor deze patiëntengroep.”
Onderzoeker Stephen Kopetz
Toekomstig werk zal proberen licht te werpen op de vraag of deze combinatie ook gunstig kan zijn voor mensen met een minder gevorderde ziekte of als eerstelijnsbehandeling. Ook, triplet- en doublet-therapieën moeten nu worden getest op verschillende patiëntengroepen om erachter te komen welke de grootste impact heeft op elke aandoening. In de tussentijd, andere wetenschappers voeren al de ANCHOR-CRC-studie uit om te kijken hoe triplettherapie werkt als deze patiënten als eerstelijnsbehandeling worden gegeven, in plaats van als een reservegeneesmiddelcombinatie na het falen van eerdere therapieën voor uitgezaaide kanker.
Penismicrobioom is reservoir voor bacteriële vaginose-geassocieerde bacteriën
Hoe u uw immuunsysteem kunt versterken om het coronavirus te bestrijden
Ultraviolet B-licht is goed voor het darmmicrobioom
Veranderingen in de darmbacteriën beïnvloeden de resultaten van de lupusbehandeling tijdens de zwangerschap
Wetenschappers lossen mysterieus geval van autobrouwerijsyndroom op
Suppletie met korte keten vetzuren verbetert het herstel van een beroerte,
Verlies van darmepitheelbarrière die verantwoordelijk is voor COVID-19-gerelateerde MIS-C bij kinderen,
suggereert studie Hoewel de ziekte van coronavirus 2019 (COVID-19) bij kinderen relatief zeldzaam en meestal mild is, van sommigen is bekend dat ze terugkeren met een zeldzame maar ernstige, of zelfs
Onderzoek koppelt SARS-CoV-2-prevalentie,
ziekenhuisoppervlakken en patiëntmicrobioom Onderzoekers vonden een hogere bacteriële diversiteit in SARS-CoV-2-patiëntenkamers en oppervlakken in de kamer, wat suggereert dat bacteriële diversiteit
Koffie helpt bij het ontwikkelen van gezonde darmmicroben en bevordert de stoelgang
Er is anekdotisch bewijs dat koffiedrinkers bij hun ochtendbeker zweren voor een normale stoelgang in de ochtend. Een nieuwe studie van onderzoekers in Texas heeft aangetoond dat koffie inderdaad help