Novo ensaio mostra sobrevida melhorada para pacientes com câncer colorretal avançado mutante BRAF

Os resultados de um novo ensaio clínico publicado hoje no New England Journal of Medicine mostram que o uso de uma combinação de três drogas que têm como alvo uma mutação específica do gene BRAF em pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC) aumenta efetivamente a sobrevida global (OS), um indicador importante do sucesso do tratamento. O ensaio BEACON CRC Fase III foi relatado por pesquisadores da University of Texas MD Anderson Cancer Center. Os medicamentos testados foram encorafenibe, binimetinibe e cetuximabe.

ibreakstock | Shutterstock

p Câncer colorretal, que afeta o intestino grosso e reto, é um grande assassino entre os cânceres. É o segundo tipo de câncer mais mortal em homens e mulheres juntos, com pouco mais de 51, 000 mortes apenas em 2019. Mesmo quando examinado separadamente, é também a terceira causa de morte mais comum em ambos os sexos.

p A terapia direcionada tem como alvo específico as proteínas ou genes do câncer. Nesse caso, a terapia gênica tripla tem como alvo as mutações BRAF e MEK, em 15% dos CRCs que possuem uma mutação chamada BRAF V600E no gene BRAF. Isso representa mais de 90% das mutações BRAF em pacientes com mCRC, e é um poderoso impulsionador do processo maligno. Assim, sua presença indica um resultado ruim, a sobrevida média sendo inferior a 12 meses a partir do diagnóstico. A maioria desses pacientes é do sexo feminino e tem mais de 70 anos de idade, nunca com menos de 60 anos. Está associado a tumores pouco diferenciados, propagação mais rápida por toda a cavidade abdominal e tamanho do tumor maior.

Como funciona esta combinação de trigêmeos

p As células dentro do corpo humano se comunicam constantemente sobre uma série de questões umas com as outras. Uma via muito importante de crosstalk é a cascata de sinalização RAS / RAF / MEK / ERK ou MAPK (proteína quinase ativada por mitogênio). Ele regula a multiplicação, maturação, sobrevivência e fim de vida da célula em um organismo normal, e é, por sua vez, regulado por feedback das vias de estresse, o próprio DNA da célula, mudanças nas concentrações de várias proteínas, e sinais de fatores de crescimento e de outras células. Quando esse caminho sai do controle, a célula pode desenvolver um comportamento maligno - proliferação descontrolada, falha em entrar em seu modo programado de morte celular não tóxica (apoptose), e falta de diferenciação em uma forma madura (e tipicamente não proliferante).

p A enzima chamada RAS inicia esta via, ativar uma sucessão de enzimas quinase de proteína a jusante, incluindo o chamado BRAF. A família RAF, por sua vez, atua principalmente sobre MEK1 e MEK2, enzimas do grupo MAPK / ERK. Eles ativam uma série de fatores de transcrição, enzimas que conduzem o download de mensagens do DNA na forma de RNA, que por sua vez regula a produção de proteínas específicas dentro da célula em resposta às necessidades da célula. Estas incluem as proteínas do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).

p Entre todas as mudanças moleculares que levam ao câncer em seres humanos, As mutações RAS e RAF predominam. Localizado no cromossomo 7 (q34), o gene BRAF que codifica a enzima BRAF tem mais de 30 mutações até agora, e em 90% dos casos, é a variante V600E - a mutação cancerígena mais poderosa de todas. Esta mutação V600E torna o gene BRAF independente da necessidade de ativação, e aumenta seu nível de atividade dez vezes.

p O problema de usar inibidores de BRAF para silenciar esse gene mutado é que o tumor adota rapidamente outras vias para atingir os mesmos objetivos, contornando o gene silenciado. Isso leva a uma resposta muito ruim ao tratamento. Para evitar isso, vários medicamentos bloqueando diferentes vias foram usados ​​no ensaio atual. O encorafenibe é um inibidor do RAF muito seletivo para a enzima. É usado com bimetinibe, um inibidor MEK1 / MEK2, e cetuximab, que é um inibidor de EGRF.

p O encorafenibe recebeu a designação de terapia inovadora em agosto de 2018 pela Food and Drug Administration (FDA) em pacientes com mCRC com BRAF V600E que progrediram com um ou dois cursos de tratamentos padrão. Isso significa que a evidência clínica inicial pode indicar que a droga é muito melhor do que a terapia padrão existente, seja em termos de sobrevida mais longa ou redução de sintomas e sinais irreversíveis da doença. Esta aprovação coloca o medicamento no caminho mais rápido para desenvolvimento e revisão e garante que o FDA trabalhe com os pesquisadores para levar seu desenvolvimento adiante da maneira mais eficiente possível.

Importância deste julgamento

p O ensaio BEACON CRC foi realizado em mais de 200 centros em todo o mundo, portanto, seus resultados podem ser considerados aplicáveis ​​de maneira geral. Essas descobertas foram relatadas pela primeira vez no Congresso Mundial da ESMO sobre Câncer Gastrointestinal 2019. Este é o único ensaio clínico de fase III que analisa a taxa de sucesso com terapias direcionadas combinadas.

p Neste ensaio de rótulo aberto, o que significa que os pacientes sabiam quais medicamentos estavam recebendo, havia 665 pacientes com BRAF V600E mCRC, todos os quais receberam um ou dois cursos de tratamento padrão para câncer metastático. Todos foram trocados para terapias alternativas após progredirem no tratamento convencional. Eles foram atribuídos aleatoriamente a um dos seguintes braços:

• Regime tripleto (encorafenibe, binimetinibe e cetuximabe)
• Terapia dupla (encorafenibe e cetuximabe)
• Uma combinação de irinotecano com cetuximabe, ou ácido folínico, flurouracil e irinotecano (o regime FOLFIRI), e cetuximabe. Esses pacientes receberam qualquer um desses regimes de acordo com o critério dos pesquisadores.

Resultados do teste

p A SG mediana com terapia triplete foi de nove meses em comparação com 5,4 meses para o tratamento que atualmente é considerado o padrão de tratamento (o regime de dupleto). Além disso, a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 26% - ou em outras palavras, mais de um quarto dos pacientes que tinham mCRC tiveram uma diminuição no tamanho do tumor que atendeu a um critério predefinido em termos de quantidade e duração da resposta após serem tratados com a combinação tripla de medicamentos. Isso está em contraste com apenas 2% com o tratamento padrão.

p Não houve eventos adversos imprevistos com a combinação tripla. A taxa de eventos adversos de grau III ou superior foi de 58%, 50% e 61% com tripleto, dupleto e terapia padrão, respectivamente. Cerca de 11% daqueles em terapia padrão interromperam o tratamento por causa de eventos adversos, em comparação com 8% e 7% nos grupos dupleto e tripleto, respectivamente.

p Os resultados deste ensaio irão apoiar as tentativas de obter aprovação total para o uso deste medicamento neste grupo de pacientes. Neste grupo de pacientes, a terapia tripla parece conferir uma vantagem de sobrevivência em termos de meses em relação à terapia padrão. Drogas que inibem a via BRAF, chamados de inibidores BRAF, já são uma nova opção nas diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para o tratamento de câncer de cólon e reto nos Estados Unidos.

p Este estudo se baseia em uma década de pesquisa na biologia do tumor de câncer colorretal mutado em BRAF, e reflete uma combinação racional para lidar com as vulnerabilidades exclusivas deste tumor. Somos encorajados a ver uma melhora significativa nos resultados com este novo regime para nossos pacientes. Esta combinação de terapia direcionada deve ser um novo padrão de tratamento para este grupo de pacientes. ”

Pesquisador Stephen Kopetz

p Trabalhos futuros tentarão lançar luz sobre a questão de saber se esta combinação também pode beneficiar aqueles com doença menos avançada ou como um tratamento de primeira linha. Também, As terapias triplas e duplas agora devem ser testadas em diferentes grupos de pacientes para descobrir qual delas tem o maior impacto em cada condição. Enquanto isso, outros cientistas já estão realizando o estudo ANCHOR-CRC para analisar como a terapia tripla funciona se administrada como tratamento de primeira linha para esses pacientes, em vez de uma combinação de drogas de reserva após o fracasso das terapias anteriores para o câncer metastático.

• Cientistas resolvem caso misterioso de síndrome da cervejaria automotiva
• Baylor Scott &White inaugura mais novo hospital de serviço completo em Buda