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Cáncer colonrectal, que afecta el intestino grueso y el recto, es una de las principales causas de muerte entre los cánceres. Es el segundo cáncer más mortal en hombres y mujeres combinados, con poco más de 51, 000 muertes solo en 2019. Incluso cuando se examinan por separado, también es la tercera causa de muerte más común en ambos sexos.
La terapia dirigida se dirige específicamente a las proteínas o genes del cáncer. En este caso, la terapia de triple gen se dirige a las mutaciones BRAF y MEK, en el 15% de los CCR que tienen una mutación llamada BRAF V600E en el gen BRAF. Esto constituye más del 90% de las mutaciones de BRAF en pacientes con CCRm, y es un poderoso impulsor del proceso maligno. Por lo tanto, su presencia indica un mal resultado, la mediana de supervivencia es inferior a 12 meses desde el diagnóstico. La mayoría de estos pacientes son mujeres y tienen más de 70 años, nunca menores de 60 años. Se asocia a tumores poco diferenciados, diseminación más rápida por toda la cavidad abdominal y mayor tamaño del tumor.
Las células del cuerpo humano se comunican constantemente entre sí sobre una serie de cuestiones. Una de estas vías muy importantes de diafonía es la cascada de señalización de RAS / RAF / MEK / ERK o MAPK (proteína quinasa activada por mitógenos). Regula la multiplicación, maduración, supervivencia y final de la vida de la célula en un organismo normal, y, a su vez, está regulado por la retroalimentación de las vías del estrés, el propio ADN de la célula, cambios en las concentraciones de varias proteínas, y señales de factores de crecimiento y de otras células. Cuando este camino se sale de control, la célula puede desarrollar un comportamiento maligno:proliferación incontrolada, no entrar en su modo de muerte celular no tóxica programada (apoptosis), y falta de diferenciación en una forma madura (y típicamente no proliferante).
La enzima llamada RAS inicia esta vía, activando una sucesión de enzimas proteína quinasas aguas abajo, incluido el llamado BRAF. La familia RAF, Sucesivamente, actúa principalmente sobre MEK1 y MEK2, enzimas del grupo MAPK / ERK. Estos activan una serie de factores de transcripción, enzimas que impulsan la descarga de mensajes del ADN en forma de ARN, que a su vez regula la producción de proteínas específicas dentro de la célula en respuesta a las necesidades de la célula. Estos incluyen las proteínas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
Entre todos los cambios moleculares que conducen al cáncer en los seres humanos, Predominan las mutaciones RAS y RAF. Ubicado en el cromosoma 7 (q34), Se ha descubierto que el gen BRAF que codifica la enzima BRAF tiene más de 30 mutaciones hasta ahora, y en el 90% de los casos, es la variante V600E, la mutación productora de cáncer más poderosa de todas. Esta mutación V600E hace que el gen BRAF sea independiente de la necesidad de activación, y aumenta diez veces su nivel de actividad.
El problema con el uso de inhibidores de BRAF para silenciar este gen mutado es que el tumor adopta rápidamente otras vías para lograr los mismos objetivos. pasando por alto el gen silenciado. Esto conduce a una respuesta muy pobre al tratamiento. Para evitar esto, En el ensayo actual se utilizaron múltiples fármacos que bloquean diferentes vías. Encorafenib es un inhibidor de RAF que es muy selectivo para la enzima. Se usa con bimetinib, un inhibidor de MEK1 / MEK2, y cetuximab, que es un inhibidor de EGRF.
Encorafenib recibió la Designación de Terapia Avanzada en agosto de 2018 por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en pacientes con CCRm con BRAF V600E que habían progresado con uno o dos ciclos de tratamientos estándar. Esto significa que la evidencia clínica temprana podría indicar que el medicamento es mucho mejor que la terapia estándar existente. ya sea en términos de supervivencia más prolongada o reducción de síntomas y signos irreversibles de la enfermedad. Esta aprobación coloca al fármaco en la vía rápida para su desarrollo y revisión y asegura que la FDA trabaje con los investigadores para hacer avanzar su desarrollo de la manera más eficiente posible.
El ensayo BEACON CRC se realizó en más de 200 centros en todo el mundo, por lo que sus resultados pueden considerarse de aplicación general. Estos hallazgos se informaron por primera vez en el Congreso Mundial de Cáncer Gastrointestinal de la ESMO 2019. Este es el único ensayo clínico de fase III que analiza la tasa de éxito con las terapias dirigidas combinadas.
En esta prueba de etiqueta abierta, lo que significa que los pacientes sabían qué medicamentos estaban recibiendo, había 665 pacientes con CCRm BRAF V600E, todos los cuales habían recibido uno o dos ciclos de tratamiento estándar para el cáncer metastásico. Todos fueron cambiados a terapias alternativas después de que progresaron con el tratamiento convencional. Fueron asignados al azar a uno de los siguientes brazos:
La mediana de SG con la terapia triplete fue de nueve meses en comparación con los 5,4 meses para el tratamiento que actualmente se considera el estándar de atención (el régimen doblete). Es más, la tasa de respuesta objetiva (TRO) fue del 26%, o en otras palabras, más de una cuarta parte de los pacientes que tenían mCRC tuvieron una disminución en el tamaño del tumor que cumplió con un criterio preestablecido en términos de cantidad y duración de la respuesta después de ser tratados con la combinación de triple fármaco. Esto contrasta con solo el 2% con el tratamiento estándar.
No hubo eventos adversos imprevistos con la combinación de triple fármaco. La tasa de eventos adversos de grado III o superior fue del 58%, 50% y 61% con triplete, terapia doble y estándar respectivamente. Aproximadamente el 11% de los que recibieron la terapia estándar interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos, en comparación con el 8% y el 7% en los grupos doblete y triplete respectivamente.
Los resultados de este ensayo respaldarán los intentos de obtener la aprobación total para el uso de este medicamento en este grupo de pacientes. En este grupo de pacientes, la terapia de tripletes parece conferir una ventaja de supervivencia en términos de meses sobre la terapia estándar. Fármacos que inhiben la vía BRAF, llamados inhibidores de BRAF, ya son una nueva opción en las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) para el tratamiento de los cánceres de colon y recto en los EE. UU.
Este estudio se basa en una década de investigación sobre la biología tumoral del cáncer colorrectal mutado en BRAF, y refleja una combinación racional para abordar las vulnerabilidades únicas de este tumor. Nos alienta ver una mejora significativa en los resultados con este nuevo régimen para nuestros pacientes. Esta combinación de terapia dirigida debería ser un nuevo estándar de atención para este grupo de pacientes ".
Investigador Stephen Kopetz
El trabajo futuro tratará de aclarar la cuestión de si esta combinación también puede beneficiar a quienes tienen una enfermedad menos avanzada o como tratamiento de primera línea. También, Las terapias de triplete y doblete ahora deben probarse en diferentes grupos de pacientes para descubrir cuál tiene el mayor impacto en cada condición. Mientras tanto, otros científicos ya están llevando a cabo el ensayo ANCHOR-CRC para ver cómo funciona la terapia de tripletes si se administra como tratamiento de primera línea a estos pacientes, en lugar de como una combinación de medicamentos de reserva después del fracaso de terapias anteriores para el cáncer metastásico.
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