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cancro colorettale, che colpisce l'intestino crasso e il retto, è uno dei principali killer tra i tumori. È il secondo cancro più mortale negli uomini e nelle donne messi insieme, con poco più di 51, 000 morti solo nel 2019. Anche se esaminati separatamente, è anche la terza causa di morte più comune in entrambi i sessi.
La terapia mirata mira specificamente alle proteine o ai geni del cancro. In questo caso, la triplice terapia genica mira alle mutazioni BRAF e MEK, nel 15% dei CRC che hanno una mutazione chiamata BRAF V600E nel gene BRAF. Ciò costituisce oltre il 90% delle mutazioni BRAF nei pazienti con mCRC, ed è un potente motore del processo maligno. Così, la sua presenza indica un esito negativo, la sopravvivenza mediana è inferiore a 12 mesi dalla diagnosi. La maggior parte di questi pazienti sono donne e hanno più di 70 anni, mai sotto i 60 anni. Si associa a tumori poco differenziati, diffusione più rapida in tutta la cavità addominale e dimensioni del tumore più grandi.
Le cellule all'interno del corpo umano comunicano costantemente tra loro su una serie di problemi. Una di queste importanti vie di diafonia è la cascata di segnalazione RAS/RAF/MEK/ERK o MAPK (proteina chinasi attivata da mitogeni). Regola la moltiplicazione, maturazione, sopravvivenza e fine vita della cellula in un organismo normale, ed è a sua volta regolato dal feedback dei percorsi dello stress, il DNA della cellula, cambiamenti nelle concentrazioni di varie proteine, e segnali da fattori di crescita e da altre cellule. Quando questo percorso va fuori controllo, la cellula può sviluppare comportamenti maligni – proliferazione incontrollata, mancato passaggio alla modalità di morte cellulare non tossica programmata (apoptosi), e la mancanza di differenziazione in una forma matura (e tipicamente non proliferante).
L'enzima chiamato RAS avvia questo percorso, attivando una successione di enzimi protein chinasi a valle, compreso quello chiamato BRAF. La famiglia RAF, a sua volta, agisce principalmente su MEK1 e MEK2, enzimi del gruppo MAPK/ERK. Questi attivano una serie di fattori di trascrizione, enzimi che guidano il download di messaggi dal DNA sotto forma di RNA, che a sua volta regola la produzione di proteine specifiche all'interno della cellula in risposta ai bisogni della cellula. Questi includono le proteine del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).
Tra tutti i cambiamenti molecolari che portano al cancro negli esseri umani, Predominano le mutazioni RAS e RAF. Situato sul cromosoma 7 (q34), è stato scoperto che il gene BRAF che codifica per l'enzima BRAF ha finora oltre 30 mutazioni, e nel 90% dei casi, è la variante V600E, la mutazione cancerogena più potente di tutte. Questa mutazione V600E rende il gene BRAF indipendente dalla necessità di attivazione, e aumenta di dieci volte il suo livello di attività.
Il problema con l'utilizzo di inibitori BRAF per silenziare questo gene mutato è che il tumore adotta rapidamente altre vie per raggiungere gli stessi obiettivi, bypassando il gene silenziato. Questo porta a una risposta molto scarsa al trattamento. Per evitare questo, nello studio in corso sono stati utilizzati più farmaci che bloccano percorsi diversi. Encorafenib è un inibitore della RAF molto selettivo per l'enzima. È usato con bimetinib, un inibitore di MEK1/MEK2, e cetuximab, che è un inibitore di EGRF.
Encorafenib ha ricevuto la designazione di terapia rivoluzionaria nell'agosto 2018 dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense in pazienti con mCRC con BRAF V600E che avevano progredito con uno o due cicli di trattamenti standard. Ciò significa che le prime prove cliniche potrebbero indicare che il farmaco è molto migliore della terapia standard esistente, sia in termini di sopravvivenza più lunga che di riduzione dei sintomi e segni irreversibili della malattia. Questa approvazione mette il farmaco sulla corsia preferenziale per lo sviluppo e la revisione e garantisce che la FDA collabori con i ricercatori per portare avanti il suo sviluppo nel modo più efficiente possibile.
Lo studio BEACON CRC è stato eseguito in oltre 200 centri in tutto il mondo, quindi i suoi risultati possono essere considerati generalmente applicabili. Questi risultati sono stati riportati per la prima volta all'ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2019. Questo è l'unico studio clinico di fase III che esamina il tasso di successo con terapie mirate combinate.
In questo studio in aperto, il che significa che i pazienti sapevano quali farmaci stavano assumendo, c'erano 665 pazienti con BRAF V600E mCRC, tutti coloro che avevano ricevuto uno o due cicli di trattamento standard per il cancro metastatico. Tutti sono passati a terapie alternative dopo aver progredito con il trattamento convenzionale. Sono stati assegnati in modo casuale a uno dei seguenti bracci:
L'OS mediana con la terapia tripla era di nove mesi rispetto ai 5,4 mesi per il trattamento che è attualmente considerato lo standard di cura (il regime di doppietta). Inoltre, il tasso di risposta obiettiva (ORR) era del 26% - o in altre parole, oltre un quarto dei pazienti con mCRC ha avuto una diminuzione delle dimensioni del tumore che ha soddisfatto un criterio prestabilito in termini di quantità e durata della risposta dopo essere stato trattato con la combinazione di tre farmaci. Questo è in contrasto con solo il 2% con il trattamento standard.
Non ci sono stati eventi avversi imprevisti con la combinazione di tre farmaci. Il tasso di eventi avversi di grado III o superiore è stato del 58%, 50% e 61% con tripletta, rispettivamente doppietta e terapia standard. Circa l'11% di quelli in terapia standard ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi, rispetto all'8% e al 7% rispettivamente nei gruppi doppietti e tripletti.
I risultati di questo studio sosterranno i tentativi di ottenere la piena approvazione per l'uso di questo farmaco in questo gruppo di pazienti. In questo gruppo di pazienti, la triplice terapia sembra conferire un vantaggio di sopravvivenza in termini di mesi rispetto alla terapia standard. Farmaci che inibiscono la via BRAF, chiamati inibitori BRAF, sono già una nuova opzione nelle linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) per il trattamento dei tumori del colon e del retto negli Stati Uniti.
Questo studio si basa su un decennio di ricerca sulla biologia del tumore del cancro del colon-retto con mutazione BRAF, e riflette una combinazione razionale per affrontare le vulnerabilità uniche di questo tumore. Siamo incoraggiati a vedere un miglioramento significativo nei risultati con questo nuovo regime per i nostri pazienti. Questa combinazione di terapie mirate dovrebbe essere un nuovo standard di cura per questo gruppo di pazienti”.
Il ricercatore Stephen Kopetz
Il lavoro futuro cercherà di far luce sulla questione se questa combinazione possa giovare anche a chi ha una malattia meno avanzata o come trattamento di prima linea. Anche, Le terapie triplette e doppiette devono ora essere testate su diversi gruppi di pazienti per scoprire quale ha il maggiore impatto su ciascuna condizione. Nel frattempo, altri scienziati stanno già conducendo lo studio ANCHOR-CRC per vedere come funziona la terapia tripla se somministrata come trattamento di prima linea a questi pazienti, invece che come combinazione di farmaci di riserva dopo il fallimento delle precedenti terapie per il cancro metastatico.
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