Naujas tyrimas rodo geresnį pacientų, sergančių pažengusiu kolorektaliniu BRAF mutantu, išgyvenamumą

Šiandien paskelbto naujo klinikinio tyrimo rezultatai Naujosios Anglijos medicinos žurnalas parodyti, kad naudojant trijų vaistų derinį, skirtą konkrečiai BRAF geno mutacijai pacientams, sergantiems metastaziniu kolorektaliniu vėžiu (mCRC), veiksmingai padidėja bendras išgyvenamumas (OS), svarbus gydymo sėkmės rodiklis. Apie BEACON CRC III fazės tyrimą pranešė Teksaso universiteto MD Andersono vėžio centro tyrėjai. Ištirti vaistai buvo enkorafenibas, binimetinibas ir cetuksimabas.

ibreakstock | „Shutterstock“

Kolorektalinis vėžys, kuris pažeidžia storąją žarną ir tiesiąją žarną, yra pagrindinis vėžio žudikas. Tai antras mirtingiausias vėžys tarp vyrų ir moterų kartu, su kiek daugiau nei 51, 000 mirčių vien 2019 m. Net ir tiriant atskirai, ji taip pat yra trečia pagal dažnumą abiejų lyčių mirties priežastis.

Tikslinė terapija yra skirta vėžio baltymams ar genams. Tokiu atveju, trijų genų terapija skirta BRAF ir MEK mutacijoms, 15% CRC, turinčių BRAF geno mutaciją, vadinamą BRAF V600E. Tai sudaro daugiau kaip 90% BRAF mutacijų pacientams, sergantiems mCRC, ir yra galingas piktybinio proceso variklis. Taigi, jo buvimas rodo blogą rezultatą, vidutinis išgyvenamumas yra mažiau nei 12 mėnesių nuo diagnozės nustatymo. Dauguma tokių pacientų yra moterys ir vyresni nei 70 metų, niekada nesiekia 60 metų. Jis susijęs su prastai diferencijuotais navikais, greičiau plinta visoje pilvo ertmėje ir didesnis naviko dydis.

Kaip veikia šis tripletų derinys

Žmogaus kūno ląstelės nuolat bendrauja įvairiomis problemomis. Vienas iš tokių labai svarbių perėjimo būdų yra RAS/RAF/MEK/ERK arba MAPK (mitogeno aktyvuota baltymų kinazė) signalinė kaskada. Jis reguliuoja dauginimąsi, brendimas, normalaus organizmo ląstelės išlikimas ir gyvavimo pabaigos pabaiga, ir tai savo ruožtu reguliuoja grįžtamasis ryšys iš streso būdų, pačios ląstelės DNR, įvairių baltymų koncentracijos pokyčiai, ir signalai iš augimo faktorių ir iš kitų ląstelių. Kai šis kelias nekontroliuojamas, ląstelė gali turėti piktybinį elgesį - nekontroliuojamą proliferaciją, nesugebėjimas pereiti į užprogramuotą netoksiškų ląstelių mirties (apoptozės) režimą, ir diferenciacijos į brandžią (ir paprastai neplatinamą) formą stoka.

Fermentas, vadinamas RAS, inicijuoja šį kelią, suaktyvina paskesnių baltymų kinazės fermentų seką, įskaitant tą, kuris vadinamas BRAF. RAF šeima, savo ruožtu, pirmiausia veikia MEK1 ir MEK2, MAPK/ERK grupės fermentų. Jie suaktyvina daugybę transkripcijos faktorių, fermentai, skatinantys atsisiųsti pranešimus iš DNR RNR pavidalu, kuris savo ruožtu reguliuoja specifinių baltymų gamybą ląstelėje, atsižvelgiant į ląstelės poreikius. Tai apima epidermio augimo faktoriaus receptorių (EGFR) baltymus.

Tarp visų molekulinių pokyčių, sukeliančių žmonių vėžį, Vyrauja RAS ir RAF mutacijos. Įsikūręs 7 chromosomoje (q34), nustatyta, kad BRAF fermentą koduojantis BRAF genas turi daugiau nei 30 mutacijų, ir 90% atvejų, tai V600E variantas-galingiausia vėžį sukelianti mutacija. Dėl šios V600E mutacijos BRAF genas nepriklauso nuo aktyvinimo poreikio, ir dešimt kartų padidina savo veiklos lygį.

Naudojant BRAF inhibitorius šio mutavusio geno nutildymui problema yra ta, kad navikas greitai naudoja kitus būdus tiems patiems tikslams pasiekti, apeinant nutildytą geną. Dėl to labai blogai reaguojama į gydymą. Norėdami to išvengti, dabartiniame tyrime buvo naudojami keli vaistai, blokuojantys skirtingus kelius. Encorafenibas yra RAF inhibitorius, labai selektyvus fermentui. Jis vartojamas kartu su bimetinibu, MEK1/ MEK2 inhibitorius, ir cetuksimabas, kuris yra EGRF inhibitorius.

2018 m. Rugpjūčio mėn. JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) enkorafenibui suteikė proveržio terapijos paskyrimą mCRC sergantiems pacientams, sergantiems BRAF V600E, kuriems buvo atliktas vienas ar du standartinio gydymo kursai. Tai reiškia, kad ankstyvieji klinikiniai įrodymai gali parodyti, kad vaistas yra daug geresnis už įprastą esamą gydymą, dėl ilgesnio išgyvenimo arba negrįžtamų ligos simptomų ir požymių sumažėjimo. Šis patvirtinimas skatina vaistą sparčiai vystytis ir peržiūrėti ir užtikrina, kad FDA bendradarbiaus su tyrėjais, kad kuo veiksmingiau žengtų į priekį.

Šio bandymo svarba

BEACON CRC tyrimas buvo atliktas daugiau nei 200 centrų visame pasaulyje, todėl jo rezultatai gali būti laikomi visuotinai tinkamais. Pirmą kartą apie šias išvadas pranešta ESMO Pasauliniame virškinimo trakto vėžio kongrese 2019 m. Tai vienintelis III fazės klinikinis tyrimas, kurio metu buvo vertinamas sėkmingo gydymo derinys taikant kombinuotą tikslinę terapiją.

Šiame atvirame bandyme tai reiškia, kad pacientai žinojo, kokius vaistus gauna, buvo 665 pacientai, sergantys BRAF V600E mCRC, visi buvo gavę vieną ar du standartinio metastazavusio vėžio gydymo kursus. Visi jie buvo pereiti prie alternatyvių gydymo būdų, kai jie pažengė į įprastą gydymą. Jie buvo atsitiktinai priskirti vienai iš šių ginklų:

• Tripleto režimas (enkorafenibas, binimetinibas ir cetuksimabas)
• Dvigubas gydymas (enkorafenibas ir cetuksimabas)
• Irinotekano ir cetuksimabo derinys, arba folio rūgštis, flurouracilą ir irinotekaną (FOLFIRI režimas), ir cetuksimabas. Šie pacientai gavo bet kurį iš šių režimų pagal tyrėjų nuožiūra.

Bandymo rezultatai

Vidutinė OS, vartojant trigubą gydymą, buvo devyni mėnesiai, palyginti su 5,4 mėnesio gydymo, kuris šiuo metu laikomas priežiūros standartu (dvigubas režimas). Be to, objektyvaus atsakymo rodiklis (ORR) buvo 26% - arba, kitaip tariant, daugiau nei ketvirtadaliui pacientų, kuriems buvo mCRC, sumažėjo naviko dydis, kuris atitiko iš anksto nustatytą atsako kiekio ir trukmės kriterijų po gydymo trijų vaistų deriniu. Tai skiriasi tik nuo 2% standartinio gydymo.

Trijų vaistų derinys nenumatė nepageidaujamų reiškinių. III ar aukštesnio laipsnio nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo 58%, 50% ir 61% su tripletu, atitinkamai dvigubą ir standartinę terapiją. Apie 11% pacientų, kuriems taikoma standartinė terapija, nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reiškinių, dvigubai ir trigubai, palyginti su 8% ir 7%.

Šio tyrimo rezultatai patvirtins bandymus gauti visišką pritarimą šio vaisto vartojimui šioje pacientų grupėje. Šioje pacientų grupėje ,. atrodo, kad tripletinė terapija suteikia išgyvenimo pranašumą mėnesių atžvilgiu, palyginti su standartine terapija. Vaistai, kurie slopina BRAF kelią, vadinami BRAF inhibitoriais, jau yra nauja galimybė Nacionalinio visapusiško vėžio tinklo (NCCN) gairėse, skirtose gydyti storosios žarnos ir tiesiosios žarnos vėžį JAV.

Šis tyrimas grindžiamas BRAF mutavusio kolorektalinio vėžio naviko biologijos tyrimų dešimtmečiu, ir atspindi racionalų derinį, skirtą pašalinti tik šiam navikui būdingus pažeidžiamumus. Esame raginami pastebimai pagerinti šių pacientų gydymo rezultatus. Šis tikslinis terapijos derinys turėtų būti naujas šios pacientų grupės priežiūros standartas.

Tyrėjas Stephenas Kopetzas

Ateityje bus bandoma išsiaiškinti klausimą, ar šis derinys taip pat gali būti naudingas tiems, kuriems yra mažiau pažengusi liga, ar kaip pirmosios eilės gydymas. Taip pat, trigubos ir dvigubos terapijos dabar turi būti išbandytos skirtingose ​​pacientų grupėse, siekiant išsiaiškinti, kuri jų turi didžiausią poveikį kiekvienai būklei. Tuo tarpu, kiti mokslininkai jau atlieka ANCHOR-CRC tyrimą, siekdami išsiaiškinti, kaip veikia tripletinė terapija, jei šiems pacientams skiriamas pirmosios eilės gydymas, o ne kaip atsarginis vaistų derinys po to, kai ankstesnis metastazavusio vėžio gydymas nepavyko.

• Mokslininkai išsprendžia paslaptingą auto alaus daryklos sindromo atvejį
• „Baylor Scott &White“ atidaro naujausią visų paslaugų ligoninę Budoje