Ny studie viser forbedret overlevelse for pasienter med avansert kolorektal BRAF-mutant kreft

Resultatene av en ny klinisk studie publisert i dag i New England Journal of Medicine viser at bruk av en kombinasjon av tre legemidler som er rettet mot en spesifikk BRAF -genmutasjon hos pasienter med metastatisk kolorektal kreft (mCRC) effektivt øker den totale overlevelsen (OS), en viktig indikator på behandlingssuksess. BEACON CRC fase III -studien ble rapportert av forskere ved University of Texas MD Anderson Cancer Center. Legemidlene som ble testet var encorafenib, binimetinib og cetuximab.

ibreakstock | Shutterstock

Tykktarmskreft, som påvirker tykktarmen og endetarmen, er en stor morder blant kreftformer. Det er den nest dødeligste kreften blant menn og kvinner til sammen, med litt over 51, 000 dødsfall alene i 2019. Selv når det undersøkes separat, det er også den tredje vanligste dødsårsaken hos begge kjønn.

Målrettet terapi er spesifikt rettet mot kreftens proteiner eller gener. I dette tilfellet, trippel-genterapi er rettet mot BRAF- og MEK-mutasjonene, i de 15% av CRC -er som har en mutasjon kalt BRAF V600E i BRAF -genet. Dette utgjør over 90% av BRAF -mutasjoner hos pasienter med mCRC, og er en kraftig driver for den ondartede prosessen. Og dermed, dets tilstedeværelse indikerer et dårlig utfall, median overlevelse er mindre enn 12 måneder fra diagnosen. De fleste slike pasienter er kvinner og over 70 år, aldri under 60. Det er assosiert med dårlig differensierte svulster, raskere spredning gjennom bukhulen og større svulststørrelse.

Hvordan denne trillingkombinasjonen fungerer

Cellene i menneskekroppen kommuniserer stadig om en rekke problemer med hverandre. En så veldig viktig vei for krysstale er signaleringskaskaden RAS/RAF/MEK/ERK eller MAPK (mitogen-aktivert proteinkinase). Det regulerer multiplikasjonen, modning, overlevelse og livets slutt på cellen i en normal organisme, og er igjen regulert av tilbakemelding fra stressveier, cellens eget DNA, endringer i konsentrasjoner av forskjellige proteiner, og signaler fra vekstfaktorer og fra andre celler. Når denne veien går ut av kontroll, cellen kan utvikle ondartet oppførsel - ukontrollert spredning, unnlatelse av å gå inn i den programmerte modusen for ikke -toksisk celledød (apoptose), og mangel på differensiering til en moden (og vanligvis ikke-spredende) form.

Enzymet RAS starter denne veien, aktivering av en rekke nedstrøms proteinkinaseenzymer, inkludert den som heter BRAF. RAF -familien, i sin tur, virker hovedsakelig på MEK1 og MEK2, enzymer fra MAPK/ERK -gruppen. Disse aktiverer en rekke transkripsjonsfaktorer, enzymer som driver nedlasting av meldinger fra DNA i form av RNA, som igjen regulerer produksjonen av spesifikke proteiner i cellen som svar på cellens behov. Disse inkluderer proteiner fra epidermal growth factor receptor (EGFR).

Blant alle molekylære endringer som fører til kreft hos mennesker, RAS- og RAF -mutasjoner dominerer. Ligger på kromosom 7 (q34), BRAF -genet som koder for BRAF -enzymet har blitt funnet å ha over 30 mutasjoner så langt, og i 90% av tilfellene, det er V600E-varianten-den kraftigste kreftproduserende mutasjonen av dem alle. Denne V600E -mutasjonen gjør BRAF -genet uavhengig av behovet for aktivering, og øker aktivitetsnivået tidoblet.

Problemet med å bruke BRAF -hemmere for å dempe dette muterte genet er at svulsten raskt vedtar andre veier for å oppnå de samme målene, omgå det tause genet. Dette fører til svært dårlig respons på behandlingen. For å unngå dette, flere legemidler som blokkerer forskjellige veier ble brukt i den nåværende studien. Encorafenib er en RAF -hemmer som er veldig selektiv for enzymet. Det brukes med bimetinib, en MEK1/ MEK2 -hemmer, og cetuximab, som er en EGRF -hemmer.

Encorafenib fikk gjennombruddsbehandlingsbetegnelse i august 2018 av US Food and Drug Administration (FDA) hos mCRC -pasienter med BRAF V600E som hadde utviklet seg med ett eller to kurs med standardbehandlinger. Dette betyr at tidlige kliniske bevis kan indikere at stoffet er mye bedre enn standard eksisterende behandling, enten når det gjelder lengre overlevelse eller reduksjon av irreversible symptomer og tegn på sykdommen. Denne godkjenningen setter legemidlet på hurtigveien for utvikling og gjennomgang og sikrer at FDA samarbeider med forskerne for å ta utviklingen fremover så effektivt som mulig.

Viktigheten av denne prøven

BEACON CRC -studien ble utført på over 200 sentre over hele verden, så resultatene kan betraktes som generelt gjeldende. Disse funnene ble først rapportert i ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2019. Dette er den eneste fase III -studien som ser på suksessraten med kombinerte målrettede behandlinger.

I denne åpne prøveversjonen, som betyr at pasientene visste hvilke medisiner de fikk, det var 665 pasienter med BRAF V600E mCRC, som alle hadde mottatt ett eller to kurs med standardbehandling for metastatisk kreft. Alle ble byttet til alternative behandlinger etter at de utviklet seg med konvensjonell behandling. De ble tilfeldig tildelt en av følgende armer:

• Triplet diett (encorafenib, binimetinib og cetuximab)
• Doubletterapi (encorafenib og cetuximab)
• En kombinasjon av enten irinotecan med cetuximab, eller folinsyre, flurouracil og irinotecan (FOLFIRI -regimet), og cetuximab. Disse pasientene mottok en av disse regimene etter forskernes skjønn.

Prøveutfall

Median OS med tripleterapi var ni måneder sammenlignet med 5,4 måneder for behandlingen som for øyeblikket anses som standard for omsorg (dublettregimet). Videre, den objektive svarprosenten (ORR) var 26% - eller med andre ord, over en fjerdedel av pasientene som hadde mCRC hadde en nedgang i svulststørrelse som oppfylte et forhåndsinnstilt kriterium når det gjelder mengde og varighet av respons etter å ha blitt behandlet med trippel-legemiddelkombinasjonen. Dette er i kontrast til bare 2% ved standardbehandling.

Det var ingen uforutsette bivirkninger med trippel-legemiddelkombinasjonen. Frekvensen av bivirkninger av klasse III eller høyere var 58%, 50% og 61% med trilling, henholdsvis dublett og standardterapi. Omtrent 11% av de som gikk på standardterapi stoppet behandlingen på grunn av bivirkninger, sammenlignet med 8% og 7% i henholdsvis dublett- og trillinggruppene.

Resultatene av denne studien vil støtte forsøk på å få full godkjenning for bruk av dette legemidlet i denne pasientgruppen. I denne gruppen pasienter, tripleterapien ser ut til å gi en overlevelsesfordel når det gjelder måneder i forhold til standardterapi. Legemidler som hemmer BRAF -banen, kalt BRAF -hemmere, er allerede et nytt alternativ i retningslinjene for National Comprehensive Cancer Network (NCCN) for behandling av både tykktarms- og endetarmskreft i USA.

Denne studien bygger på et tiår med forskning på tumorbiologien til BRAF-mutert tykktarmskreft, og gjenspeiler en rasjonell kombinasjon for å løse sårbarhetene som er unike for denne svulsten. Vi oppfordres til å se en meningsfull forbedring i resultatene med denne nye behandlingen for våre pasienter. Denne målrettede terapikombinasjonen bør være en ny standard for omsorg for denne pasientgruppen. ”

Forsker Stephen Kopetz

Fremtidens arbeid vil prøve å kaste lys over spørsmålet om denne kombinasjonen også kan være til nytte for personer med mindre avansert sykdom eller som en førstelinjebehandling. Også, trilling- og dublettbehandlinger må nå testes på forskjellige pasientgrupper for å finne ut hvilken som har størst innvirkning på hver tilstand. I mellomtiden, andre forskere utfører allerede ANCHOR-CRC-studien for å se på hvordan tripleterapi fungerer hvis det gis som førstelinjebehandling til disse pasientene, i stedet for som reservekombinasjon etter svikt i tidligere behandlinger for metastatisk kreft.

• Forskere løser mystisk tilfelle av auto bryggerisyndrom
• Baylor Scott &White åpner det nyeste fullservicesykehuset i Buda