Nyt forsøg viser forbedret overlevelse for patienter med avanceret kolorektal BRAF-mutant kræft

Resultaterne af et nyt klinisk forsøg offentliggjort i dag i New England Journal of Medicine viser, at brug af en kombination af tre lægemidler, der er målrettet mod en specifik BRAF -genmutation hos patienter med metastatisk kolorektal cancer (mCRC) effektivt øger den samlede overlevelse (OS), en vigtig indikator for behandlingens succes. BEACON CRC fase III -forsøget blev rapporteret af forskere ved University of Texas MD Anderson Cancer Center. De testede lægemidler var encorafenib, binimetinib og cetuximab.

ibreakstock | Shutterstock

Kolorektal kræft, som påvirker tyktarmen og endetarmen, er en stor dræber blandt kræftformer. Det er den næstmest dødelige kræft hos mænd og kvinder tilsammen, med lidt over 51, 000 dødsfald alene i 2019. Selv når det undersøges separat, det er også den tredje mest almindelige dødsårsag hos begge køn.

Målrettet terapi er specifikt målrettet mod kræftens proteiner eller gener. I dette tilfælde, trippel-genterapi er rettet mod BRAF- og MEK-mutationerne, i de 15% af CRC'er, der har en mutation kaldet BRAF V600E i BRAF -genet. Dette udgør over 90% af BRAF -mutationer hos patienter med mCRC, og er en stærk drivkraft for den ondartede proces. Dermed, dets tilstedeværelse indikerer et dårligt resultat, medianoverlevelsen er mindre end 12 måneder fra diagnosen. De fleste af disse patienter er kvinder og over 70 år, aldrig under 60. Det er forbundet med dårligt differentierede tumorer, hurtigere spredt gennem bughulen og større tumorstørrelse.

Sådan fungerer denne trillingekombination

Cellerne i menneskekroppen kommunikerer konstant om en lang række spørgsmål med hinanden. En sådan meget vigtig crosstalk-vej er signalkaskaden RAS/RAF/MEK/ERK eller MAPK (mitogen-aktiveret proteinkinase). Det regulerer multiplikationen, modning, cellens overlevelse og livets ophør i en normal organisme, og er igen reguleret af feedback fra stressveje, cellens eget DNA, ændringer i koncentrationer af forskellige proteiner, og signaler fra vækstfaktorer og fra andre celler. Når denne vej går ud af kontrol, cellen kan udvikle ondartet adfærd - ukontrolleret spredning, undladelse af at gå ind i sin programmerede ikke -toksiske celledød (apoptose) tilstand, og mangel på differentiering til en moden (og typisk ikke-formerende) form.

Enzymet kaldet RAS starter denne vej, aktivering af en række nedstrøms proteinkinaseenzymer, herunder den der hedder BRAF. RAF -familien, på tur, virker primært på MEK1 og MEK2, enzymer i MAPK/ERK -gruppen. Disse aktiverer en række transskriptionsfaktorer, enzymer, der driver download af meddelelser fra DNA i form af RNA, som igen regulerer produktionen af ​​specifikke proteiner i cellen som reaktion på cellens behov. Disse inkluderer proteiner til epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR).

Blandt alle molekylære ændringer, der fører til kræft hos mennesker, RAS- og RAF -mutationer dominerer. Placeret på kromosom 7 (q34), BRAF -genet, der koder for BRAF -enzymet, har vist sig at have over 30 mutationer hidtil, og i 90% af tilfældene det er V600E-varianten-den mest kraftfulde kræftproducerende mutation af dem alle. Denne V600E -mutation gør BRAF -genet uafhængigt af behovet for aktivering, og øger sit aktivitetsniveau ti gange.

Problemet med at bruge BRAF -hæmmere til at dæmpe dette muterede gen er, at tumoren hurtigt adopterer andre veje for at nå de samme mål, omgå det tavse gen. Dette fører til en meget dårlig reaktion på behandlingen. For at undgå dette, flere lægemidler, der blokerer forskellige veje, blev brugt i det nuværende forsøg. Encorafenib er en RAF -hæmmer, der er meget selektiv for enzymet. Det bruges sammen med bimetinib, en MEK1/ MEK2 -hæmmer, og cetuximab, som er en EGRF -hæmmer.

Encorafenib fik gennembrudsterapi -betegnelse i august 2018 af US Food and Drug Administration (FDA) hos mCRC -patienter med BRAF V600E, der havde udviklet sig med et eller to forløb af standardbehandlinger. Dette betyder, at tidlige kliniske beviser kan indikere, at lægemidlet er meget bedre end standard eksisterende terapi, enten hvad angår længere overlevelse eller reduktion af irreversible symptomer og tegn på sygdommen. Denne godkendelse sætter lægemidlet på hurtig vej til udvikling og gennemgang og sikrer, at FDA arbejder sammen med forskerne for at tage udviklingen fremad så effektivt som muligt.

Betydningen af ​​dette forsøg

BEACON CRC -forsøget blev udført på over 200 centre over hele verden, så dens resultater kan betragtes som generelt anvendelige. Disse fund blev først rapporteret på ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2019. Dette er det eneste fase III kliniske forsøg, der ser på succesraten med kombinerede målrettede behandlinger.

I dette åbne forsøg hvilket betyder, at patienterne vidste, hvilke lægemidler de fik, der var 665 patienter med BRAF V600E mCRC, som alle havde modtaget et eller to forløb af standardbehandling for metastatisk kræft. Alle blev skiftet til alternative behandlinger, efter at de skred frem med konventionel behandling. De blev tilfældigt tildelt en af ​​følgende arme:

• Triplet regime (encorafenib, binimetinib og cetuximab)
• Doubletterapi (encorafenib og cetuximab)
• En kombination af enten irinotecan med cetuximab, eller folinsyre, flurouracil og irinotecan (FOLFIRI -regimet), og cetuximab. Disse patienter modtog en af ​​disse regimer efter forskernes skøn.

Prøvningsresultater

Den mediane OS med tripleterapi var ni måneder sammenlignet med 5,4 måneder for den behandling, der i øjeblikket betragtes som plejestandard (dobbeltregimet). I øvrigt, den objektive svarprocent (ORR) var 26% - eller med andre ord, over en fjerdedel af patienterne, der havde mCRC, havde et fald i tumorstørrelse, der opfyldte et forudindstillet kriterium med hensyn til mængde og varighed af respons efter at have været behandlet med kombinationen af ​​tre lægemidler. Dette er i modsætning til kun 2% ved standardbehandling.

Der var ingen uforudsete bivirkninger med kombinationen af ​​tre lægemidler. Frekvensen af ​​bivirkninger af klasse III eller højere var 58%, 50% og 61% med triplet, henholdsvis dublet og standardterapi. Omkring 11% af dem, der var i standardterapi, stoppede behandlingen på grund af bivirkninger, sammenlignet med 8% og 7% i henholdsvis dublet- og tripletgrupperne.

Resultaterne af dette forsøg vil understøtte forsøg på at få fuld godkendelse til brugen af ​​dette lægemiddel i denne gruppe patienter. I denne gruppe patienter tripleterapien ser ud til at give en overlevelsesfordel i måneder i forhold til standardterapi. Lægemidler, der hæmmer BRAF -vejen, kaldet BRAF -hæmmere, er allerede en ny mulighed i retningslinjerne for National Comprehensive Cancer Network (NCCN) til behandling af både tyktarms- og rektalkræft i USA.

Denne undersøgelse bygger på et årti med forskning i tumorbiologien af ​​BRAF-muteret tyktarmskræft, og afspejler en rationel kombination for at løse de sårbarheder, der er unikke for denne tumor. Vi opfordres til at se en meningsfuld forbedring af resultaterne med dette nye regime for vores patienter. Denne målrettede terapikombination burde være en ny standard for pleje for denne patientgruppe. ”

Forsker Stephen Kopetz

Fremtidens arbejde vil forsøge at kaste lys over spørgsmålet om, hvorvidt denne kombination også kan være til gavn for dem med mindre avanceret sygdom eller som en førstelinjebehandling. Også, trilling- og dubletterapier skal nu testes på forskellige patientgrupper for at finde ud af, hvilken der har størst indvirkning på hver tilstand. I mellemtiden, andre forskere udfører allerede ANCHOR-CRC-forsøget for at se på, hvordan tripleterapi virker, hvis det gives som førstelinjebehandling til disse patienter, i stedet for som en reserve lægemiddelkombination efter tidligere tidligere behandlinger mod metastatisk kræft.

• Forskere løser mystisk tilfælde af auto bryggeris syndrom
• Baylor Scott &White åbner nyeste fuldtidshospital i Buda