Neue Studie zeigt verbessertes Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem BRAF-mutiertem Krebs

Die Ergebnisse einer neuen klinischen Studie, die heute in der New England Journal of Medicine zeigen, dass die Verwendung einer Kombination von drei Medikamenten, die auf eine spezifische BRAF-Genmutation bei Patienten mit metastasiertem Dickdarmkrebs (mCRC) abzielen, das Gesamtüberleben (OS) effektiv steigert, ein wichtiger Indikator für den Behandlungserfolg. Die BEACON CRC Phase-III-Studie wurde von Forschern des MD Anderson Cancer Center der University of Texas berichtet. Die getesteten Medikamente waren Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab.

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Darmkrebs, die den Dickdarm und das Rektum betrifft, ist ein Hauptkiller unter den Krebsarten. Es ist die zweittödlichste Krebserkrankung bei Männern und Frauen zusammen. mit knapp über 51, 000 Todesfälle allein im Jahr 2019. Auch bei gesonderter Betrachtung es ist auch die dritthäufigste Todesursache bei beiden Geschlechtern.

Eine gezielte Therapie zielt gezielt auf die Proteine ​​oder Gene des Krebses ab. In diesem Fall, die Triple-Gen-Therapie zielt auf die BRAF- und MEK-Mutationen ab, in den 15% der CRCs, die eine Mutation namens BRAF V600E im BRAF-Gen aufweisen. Dies macht über 90 % der BRAF-Mutationen bei Patienten mit mCRC aus. und ist ein starker Treiber des malignen Prozesses. Daher, sein Vorhandensein weist auf ein schlechtes Ergebnis hin, die mediane Überlebenszeit beträgt weniger als 12 Monate ab Diagnose. Die meisten dieser Patienten sind weiblich und über 70 Jahre alt, nie unter 60. Es ist mit schlecht differenzierten Tumoren verbunden, schnellere Ausbreitung in der Bauchhöhle und größere Tumorgröße.

So funktioniert diese Drillingskombination

Die Zellen im menschlichen Körper kommunizieren ständig über eine Vielzahl von Themen miteinander. Ein solcher sehr wichtiger Crosstalk-Weg ist die RAS/RAF/MEK/ERK oder MAPK (Mitogen-aktivierte Proteinkinase) Signalkaskade. Es regelt die Vermehrung, Reifung, Überleben und Lebensende der Zelle in einem normalen Organismus, und wird wiederum durch Feedback von Stresswegen reguliert, die zelleigene DNA, Veränderungen der Konzentrationen verschiedener Proteine, und Signale von Wachstumsfaktoren und von anderen Zellen. Wenn dieser Weg außer Kontrolle gerät, die Zelle kann ein bösartiges Verhalten entwickeln – unkontrollierte Vermehrung, Versäumnis, in den programmierten, nicht toxischen Zelltod-Modus (Apoptose) überzugehen, und Mangel an Differenzierung in eine reife (und typischerweise nicht proliferierende) Form.

Das Enzym namens RAS initiiert diesen Weg, Aktivierung einer Reihe von nachgeschalteten Proteinkinaseenzymen, einschließlich der namens BRAF. Die RAF-Familie, im Gegenzug, wirkt hauptsächlich auf MEK1 und MEK2, Enzyme der MAPK/ERK-Gruppe. Diese aktivieren eine Reihe von Transkriptionsfaktoren, Enzyme, die das Herunterladen von Nachrichten von der DNA in Form von RNA antreiben, die wiederum die Produktion spezifischer Proteine ​​in der Zelle als Reaktion auf den Bedarf der Zelle reguliert. Dazu gehören die Proteine ​​des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR).

Unter allen molekularen Veränderungen, die beim Menschen zu Krebs führen, RAS- und RAF-Mutationen überwiegen. Auf Chromosom 7 (q34) gelegen, das BRAF-Gen, das das BRAF-Enzym kodiert, hat bisher über 30 Mutationen, und in 90 % der Fälle es ist die V600E-Variante – die stärkste krebserzeugende Mutation von allen. Diese V600E-Mutation macht das BRAF-Gen unabhängig von der Notwendigkeit einer Aktivierung, und steigert seine Aktivität um das Zehnfache.

Das Problem bei der Verwendung von BRAF-Inhibitoren zur Stilllegung dieses mutierten Gens besteht darin, dass der Tumor schnell andere Wege einschlägt, um die gleichen Ziele zu erreichen. Umgehung des stummgeschalteten Gens. Dies führt zu einem sehr schlechten Ansprechen auf die Behandlung. Um es zu vermeiden, In der aktuellen Studie wurden mehrere Medikamente verwendet, die verschiedene Signalwege blockieren. Encorafenib ist ein RAF-Inhibitor, der für das Enzym sehr selektiv ist. Es wird mit Bimetinib verwendet, ein MEK1/MEK2-Inhibitor, und Cetuximab, das ist ein EGRF-Hemmer.

Encorafenib wurde im August 2018 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) bei mCRC-Patienten mit BRAF V600E, die mit ein oder zwei Standardbehandlungszyklen Fortschritte gemacht hatten, den Breakthrough Therapy Designation Status verliehen. Dies bedeutet, dass frühe klinische Beweise darauf hindeuten könnten, dass das Medikament viel besser ist als die bestehende Standardtherapie. entweder im Hinblick auf ein längeres Überleben oder die Verringerung irreversibler Symptome und Anzeichen der Krankheit. Diese Zulassung bringt das Medikament auf die Überholspur für Entwicklung und Überprüfung und stellt sicher, dass die FDA mit den Forschern zusammenarbeitet, um seine Entwicklung so effizient wie möglich voranzutreiben.

Bedeutung dieser Studie

Die BEACON CRC-Studie wurde in über 200 Zentren auf der ganzen Welt durchgeführt. seine Ergebnisse können daher als allgemein anwendbar angesehen werden. Diese Ergebnisse wurden erstmals auf dem ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2019 veröffentlicht. Dies ist die einzige klinische Studie der Phase III, die die Erfolgsrate mit kombinierten zielgerichteten Therapien untersucht.

In dieser Open-Label-Studie Das bedeutet, dass die Patienten wussten, welche Medikamente sie erhielten, es gab 665 Patienten mit BRAF V600E mCRC, alle hatten eine oder zwei Standardbehandlungen für metastasierten Krebs erhalten. Alle wurden auf alternative Therapien umgestellt, nachdem sie bei der konventionellen Behandlung Fortschritte gemacht hatten. Sie wurden zufällig einem der folgenden Arme zugeteilt:

• Triplett-Therapie (Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab)
• Dubletttherapie (Encorafenib und Cetuximab)
• Eine Kombination von entweder Irinotecan mit Cetuximab, oder Folsäure, Flurouracil und Irinotecan (das FOLFIRI-Regime), und Cetuximab. Diese Patienten erhielten nach Ermessen der Forscher eines dieser Schemata.

Studienergebnisse

Das mediane OS mit Triplett-Therapie betrug neun Monate im Vergleich zu 5,4 Monaten für die Behandlung, die derzeit als Standardbehandlung gilt (das Dublett-Regime). Außerdem, die objektive Ansprechrate (ORR) lag bei 26 % - d. h. mehr als ein Viertel der Patienten mit mCRC wiesen nach der Behandlung mit der Dreifachkombination eine Abnahme der Tumorgröße auf, die ein voreingestelltes Kriterium in Bezug auf Ausmaß und Dauer des Ansprechens erfüllte. Dies steht im Gegensatz zu nur 2% bei der Standardbehandlung.

Bei der Dreifachkombination traten keine unvorhergesehenen Nebenwirkungen auf. Die Rate unerwünschter Ereignisse vom Grad III oder höher betrug 58 %, 50% und 61% mit Drilling, Dublett bzw. Standardtherapie. Etwa 11 % der Patienten, die eine Standardtherapie erhielten, brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. im Vergleich zu 8 % bzw. 7 % in den Dublett- und Triplettgruppen.

Die Ergebnisse dieser Studie werden Versuche unterstützen, die volle Zulassung für den Einsatz dieses Medikaments bei dieser Patientengruppe zu erhalten. In dieser Patientengruppe die Triplett-Therapie scheint einen Überlebensvorteil in Bezug auf Monate gegenüber der Standardtherapie zu bieten. Medikamente, die den BRAF-Signalweg hemmen, sogenannte BRAF-Inhibitoren, sind bereits eine neue Option in den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) für die Behandlung von Dickdarm- und Mastdarmkrebs in den USA.

Diese Studie baut auf einer jahrzehntelangen Forschung zur Tumorbiologie des BRAF-mutierten Darmkrebses auf. und spiegelt eine rationale Kombination wider, um die einzigartigen Schwachstellen dieses Tumors anzugehen. Wir sind ermutigt, mit dieser neuen Therapie für unsere Patienten eine bedeutende Verbesserung der Ergebnisse zu sehen. Diese gezielte Therapiekombination soll für diese Patientengruppe ein neuer Versorgungsstandard sein.“

Forscher Stephen Kopetz

Zukünftige Arbeiten werden versuchen, die Frage zu klären, ob diese Kombination auch Patienten mit weniger fortgeschrittener Erkrankung oder als Erstlinienbehandlung zugute kommen kann. Ebenfalls, Triplet- und Dublett-Therapien müssen nun an verschiedenen Patientengruppen getestet werden, um herauszufinden, welche den größten Einfluss auf die jeweilige Erkrankung hat. Inzwischen, andere Wissenschaftler führen bereits die ANCHOR-CRC-Studie durch, um zu untersuchen, wie die Triplett-Therapie bei diesen Patienten als Erstlinienbehandlung wirkt. anstatt als Reservewirkstoffkombination nach dem Versagen früherer Therapien bei metastasierendem Krebs.

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