Forskare identifierar leverfibros 'avstängningsbrytare' hos möss

Kroniskt alkoholmissbruk och hepatit kan skada levern, ofta leder till en ansamling av kollagen och ärrvävnad. Förstå denna process, känd som leverfibros, kan hjälpa forskare att utveckla nya sätt att förebygga eller behandla tillstånd som alkoholisk leversjukdom, alkoholfri steatohepatit (NASH) och alkoholfri platt leversjukdom (NAFLD).

I en studie publicerad 23 januari, 2020 av Gastroenterologi , forskare vid University of California San Diego School of Medicine visade för första gången att leverfibrosprogression potentiellt kan åtgärdas genom att manipulera en särskild population av leverceller som kallas hepatiska stellatceller (HSC).

I levern, HSC finns i tre former:naiva hos friska människor, aktiveras hos personer med leversjukdom och inaktiveras hos personer som har återhämtat sig från leverfibros. I både mus och mänsklig levervävnad, forskarna upptäckte att de kan styra denna cellulära switch genom att aktivera eller hämma specifika transkriptionsfaktorer, molekyler som slår gener "på" eller "av".

Vi är glada över att upptäcka att HSC har denna flexibilitet, och att vi kan ändra deras typ genom att manipulera de involverade molekylerna. Dessa insikter kan tillåta oss att utveckla nya sätt att stoppa utvecklingen av leverfibros. "

Tatiana Kisseleva, MD, Doktorsexamen, docent i kirurgi vid UC San Diego School of Medicine

Kisseleva ledde studien med första författaren Xiao Liu, en forskare i hennes labb.

Hos friska människor, naiva HSC lagrar vitamin A och stöder normal leverfunktion -; filtrerar blod, metaboliserar läkemedel och producerar gallsyror för att underlätta matsmältningen. Men vid alkoholisk leversjukdom eller hepatit, HSC aktiveras och börjar producera kollagen, ett kännetecken för fibros.

Målen med studien, Kisseleva sa, skulle 1) förstå mekanismen som byter HSC från deras naiva till sitt aktiva tillstånd och 2) hitta sätt att stoppa processen och inaktivera kollagenproducerande HSC.

Kisseleva och hennes team identifierade flera transkriptionsfaktorer som skiljer aktiva HSC från naiva HSC, och studerade dem i humana leverprover och musmodeller. Några av transkriptionsfaktorerna som de hittade förhindrar aktivering av HSC eller inaktiverar dem. När nivåerna för var och en av dessa naivassocierade transkriptionsfaktorer minskades i mus-HSC, cellerna aktiverades, ökade deras kollagenproduktion och främjade fibros. Leverfibros var allvarligare hos möss som saknade dessa transkriptionsfaktorer.

Forskarna tog också motsatsen, stimulera en av dessa transkriptionsfaktorer, PPARγ, med en kemikalie som kallas rosiglitazon. Hos möss behandlade med rosiglitazon, forskarna observerade leverfibrosregression och snabbare upplösning av fibrösa ärr än hos obehandlade möss.

"Vi fann i huvudsak att vi kan hjälpa PPARγ att stoppa kollagenproduktionen genom aktiverade HSC, "Sa Kisseleva.

Nya terapeutiska mål behövs akut för leverfibros, Hon sa. Enligt US National Institutes of Health, viktminskning är den enda kända metoden för att minska leverfibros i samband med NAFLD och NASH. Terapeutiska läkemedel för att bromsa sjukdomsprogressionen är endast tillgängliga i avancerade stadier, där NASH har lett till levercirros. Alkoholisk leversjukdom behandlas oftast med kortikosteroider, men de är inte särskilt effektiva. Tidig levertransplantation är det enda bevisade botemedlet, men erbjuds endast på utvalda medicinska centra till ett begränsat antal patienter.

För att främja deras ansträngningar, Kisseleva och team utforskar nu rollen för andra transkriptionsfaktorer som är involverade i att upprätthålla HSC naivitet, och söker efter aktivatorer och hämmare. De planerar också att titta närmare på generna som dessa transkriptionsfaktorer reglerar, och avgöra om de kan riktas direkt för att inaktivera HSC.

• Studie avslöjar ny överhörning mellan tarmmikrober och utveckling av tymiska celler
• Lungmikrober kan hjälpa till att förutsäga utfall hos allvarligt sjuka