En un estudio publicado el 23 de enero, 2020 por Gastroenterología , Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego demostraron por primera vez que la progresión de la fibrosis hepática podría abordarse mediante la manipulación de una población especial de células hepáticas llamadas células estrelladas hepáticas (HSC).
En el hígado Las HSC se encuentran en tres formas:ingenuas en personas sanas, activado en personas con enfermedad hepática e inactivado en personas que se han recuperado de la fibrosis hepática. En tejido hepático de ratón y humano, los investigadores descubrieron que pueden controlar este interruptor celular activando o inhibiendo factores de transcripción específicos, moléculas que "activan" o "desactivan" los genes.
Estamos entusiasmados de descubrir que los HSC tienen esta flexibilidad, y que podemos cambiar su tipo manipulando las moléculas involucradas. Estos conocimientos pueden permitirnos desarrollar nuevas formas de detener la progresión de la fibrosis hepática ".
Tatiana Kisseleva, MARYLAND, Doctor, profesor asociado de cirugía en la Facultad de Medicina de UC San Diego
Kisseleva dirigió el estudio con el primer autor Xiao Liu, una investigadora en su laboratorio.
En personas sanas, las HSC ingenuas almacenan vitamina A y apoyan la función hepática normal; filtrando sangre, metabolizar fármacos y producir ácidos biliares para ayudar a la digestión. Pero en la enfermedad hepática alcohólica o la hepatitis, Las HSC se activan y comienzan a producir colágeno. un sello distintivo de la fibrosis.
Los objetivos del estudio, Kisseleva dijo:eran 1) comprender el mecanismo que cambia las HSC de su estado natural a su estado activo y 2) encontrar formas de detener el proceso e inactivar las HSC productoras de colágeno.
Kisseleva y su equipo identificaron varios factores de transcripción que distinguen las HSC activas de las HSC ingenuas, y los estudió en muestras de hígado humano y modelos de ratón. Algunos de los factores de transcripción que encontraron previenen la activación de las HSC o las desactivan. Cuando los niveles de cada uno de estos factores de transcripción asociados sin tratamiento previo se redujeron en las células madre hematopoyéticas de ratón, las células se activaron, aumentó su producción de colágeno y promovió la fibrosis. La fibrosis hepática fue más grave en ratones que carecen de estos factores de transcripción.
Los investigadores también adoptaron el enfoque opuesto, estimulando uno de estos factores de transcripción, PPARγ, con una sustancia química llamada rosiglitazona. En ratones tratados con rosiglitazona, los investigadores observaron una regresión de la fibrosis hepática y una resolución más rápida de las cicatrices fibrosas que en los ratones no tratados.
"Básicamente, descubrimos que podemos ayudar a PPARγ a detener la producción de colágeno mediante las HSC activadas, "Dijo Kisseleva.
Se necesitan urgentemente nuevas dianas terapéuticas para la fibrosis hepática, ella dijo. Según los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., La pérdida de peso es el único método conocido para reducir la fibrosis hepática asociada con NAFLD y NASH. Los fármacos terapéuticos para ralentizar la progresión de la enfermedad solo están disponibles en etapas avanzadas, donde NASH ha llevado a cirrosis hepática. La enfermedad hepática alcohólica se trata con mayor frecuencia con corticosteroides, pero no son muy eficaces. El trasplante de hígado temprano es la única cura comprobada, pero se ofrece solo en centros médicos selectos a un número limitado de pacientes.
Para promover sus esfuerzos, Kisseleva y su equipo ahora están explorando el papel de otros factores de transcripción involucrados en el mantenimiento de la ingenuidad de las HSC, y búsqueda de activadores e inhibidores. También planean examinar más de cerca los genes que regulan estos factores de transcripción. y determinar si pueden dirigirse directamente a inactivar las HSC.
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